3.8.4 Οικογενής υπερχοληστερολαιμία και άλλες δυσλιπιδαιμίες

Print Friendly, PDF & Email

 

Αναστασία Κεή
Ιατρός
Επιστημονικός Συνεργάτης του Ιατρείου Μελέτης των Διαταραχών
του Μεταβολισμού των Λιπιδίων του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων

Χαράλαμπος Μηλιώνης
Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

1. Εισαγωγή

Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (Familial Hypercholesterolemia, FH) είναι η συχνότερη γενετική διαταραχή του μεταβολισμού. Χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) η οποία εναποτίθεται στους ιστούς και παρουσιάζεται με την  εμφάνιση τενόντιων ξανθωμάτων στις εκτατικές επιφάνειες των τενόντων, ξανθελασμάτων στην περιοχή των οφθαλμών και γεροντότοξου. Ωστόσο, το κύριο κλινικό χαρακτηριστικό της FH αποτελεί η εμφάνιση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου (1). Η νόσος κληρονομείται κυρίως με τον αυτoσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα, ενώ έχουν επίσης περιγραφεί και σπάνιες περιπτώσεις αυτοσωματικής υπολειπόμενης κληρονομικότητας. Ο επιπολασμός των ετεροζυγωτών με FH είναι στο γενικό πληθυσμό 1:500 (σε ορισμένους πληθυσμούς αναφέρεται συχνότητα ακόμη και 1:200), ενώ των ομοζυγωτών 1:1.000.000 άτομα (1)

2. Γονιδιακό υπόβαθρο

H ετερογένεια που παρατηρείται κλινικά στους ασθενείς με FH έχει συσχετισθεί σε διάφορες μελέτες με το είδος της υποκείμενης μετάλλαξης και τις υγιεινοδιαιτητικές συνήθειες. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι στο 17-33% των ασθενών με κλινική διάγνωση FH δεν εντοπίζεται καμία αποδεδειγμένη μετάλλαξη στα γνωστά γονίδια.

2.1. Μεταλλάξεις του γονιδίου του LDL υποδοχέα

Η κύρια διαταραχή αφορά μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της LDL χοληστερόλης (LDL receptor, LDL-R) και εδράζεται στο χρωμόσωμα 19 (19p13.1-13.3). Ο LDL-R αμέσως μετά τη σύνθεση του γλυκοζυλιώνεται και μεταφέρεται στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου μέσα σε βοθρία κλαθρίνης, όπου και συνδέεται με την απολιποπρωτεΐνη Β (apolipoprotein B, apoB) η οποία βρίσκεται στην επιφάνεια των LDL σωματιδίων. Το σύμπλεγμα «υποδοχέα/LDL» ενδοκυττώνεται και μεταναστεύει στα ενδοσώματα, όπου λόγω του όξινου περιβάλλοντος το σωματίδιο LDL απελευθερώνεται από τον LDL-R και στη συνέχεια καταβολίζεται στα λυσοσώματα. Ο LDL-R επιστρέφει στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης και ξεκινά ένας νέος κύκλος. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερες από 1700 μεταλλάξεις οι οποίες εντοπίζονται σε όλες σχεδόν τις περιοχές του γονιδίου του LDL-R (2). Οι μεταλλάξεις του γονιδίου του LDL-R έχουν 100% διεισδυτικότητα με αποτέλεσμα οι φορείς να κληροδοτούν τη μετάλλαξη περίπου στο 50% των απογόνων τους. Με βάση τη συμπεριφορά της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης διακρίνονται πέντε κατηγορίες μεταλλάξεων του LDL-R (3):

  1. Μεταλλάξεις που αφορούν τη σύνθεση του υποδοχέα (“null alleles”) στις οποίες το αγγελιαφόρο RNA (messenger RNA, mRNA) είτε δεν παράγεται, είτε δεν είναι λειτουργικό, είτε παράγεται σε μικρές συγκεντρώσεις (4). Αυτή η κατηγορία μεταλλάξεων συνήθως συσχετίζεται με σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις της νόσου.
  2. Μεταλλάξεις που αφορούν την τρισδιάστατη δομή των υποδοχέων με αποτέλεσμα να αναστέλλεται πλήρως ή εν μέρει η μεταφορά τους από το ενδοπλασματικό δίκτυο στη συσκευή Golgi (5).
  3. Μεταλλάξεις που επηρρεάζουν την ικανότητα σύνδεσης του υποδοχέα με τα LDL σωματίδια. Φαινοτυπικά οι μεταλλάξεις αυτής της κατηγορίας εκδηλώνονται με μεγάλη ετερογένεια καθώς η ικανότητα πρόσδεσης του μεταλλαγμένου υποδοχέα ποικίλει από 2% έως 30% της φυσιολογικής (6).
  4. Μεταλλάξεις που παρεμποδίζουν την ενδοκύττωση του συμπλέγματος υποδοχέα- LDL, ενώ η σύνδεση μεταξύ τους γίνεται κανονικά (7).
  5. Μεταλλάξεις που αναστέλλουν την ανακύκλιση (επαναφορά) του υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη, μετά την απελευθέρωση των LDL στο κυτταρόπλασμα των ηπατοκυττάρων (8).

Σημειώνεται ότι στη βαρύτητα των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου εκτός από την κατηγορία της μετάλλαξης παίζει ρόλο και ο αριθμός των αντιγράφων του μεταλλαγμένου γονιδίου ανά κύτταρο.

2.2. Μεταλλάξεις του γονιδίου της ApoB-100

Υπολογίζεται ότι τουλάχιστον 2-5% των ασθενών με κλινικά διαγνωσμένη FH είναι φορείς μεταλλάξεων του γονιδίου της apoB-100 (9). H apoB-100 είναι συστατικό των LDL σωματιδίων και αποτελεί το σημείο πρόσδεσης με τον LDL-R. Μεταλλάξεις που έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ικανότητα πρόσδεσης της apoB-100 στον LDL-R εκδηλώνονται κλινικά ως FH. Η μεταβίβαση γίνεται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα, με κύριο εκπρόσωπο την R3500Q, ενώ λιγότερο συχνές είναι οι R3500W, R3531C και H3543Y (10). Αξίζει να σημειωθεί ότι σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις του γονιδίου του LDL-R, οι μεταλλάξεις που αφορούν το γονίδιο της apoB παρουσιάζουν ατελή διεισδυτικότητα με αποτέλεσμα οι φορείς των μεταλλάξεων αυτών να εμφανίζουν κατά κανόνα ηπιότερη δυσλιπιδαιμία (χαμηλότερα επίπεδα LDL χοληστερόλης κατά 20-25%) σε σύγκριση με τους φορείς των μεταλλάξεων του γονιδίου του LDL-R  (11).

2.3. Μεταλλάξεις του γονιδίου της proprotein convertase subtilin/kexin type 9 PCSK9

H proprotein convertase subtilin/kexin type 9 (PCSK9) εκκρίνεται από τα ηπατοκύτταρα και προσδένεται στον LDL-R προκαλώντας τον καταβολισμό του.(12) Μεταλλάξεις που οδηγούν στην αύξηση της έκφρασης του γονιδίου της PCSK9 (χρωμόσωμα 1q34.1-p32) προκαλούν την εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας εξαιτίας του αυξημένου καταβολισμού των LDL-R. Όπως και στην περίπτωση του γονιδίου του LDL-R,  οι μεταλλάξεις του γονιδίου της PCSK9 ταξινομούνται σε 5 κατηγορίες που περιλαμβάνουν μεταλλάξεις που οδηγούν σε “null alleles”, μεταλλάξεις που επηρεάζουν την μεταφορά ή τη σταθερότητα της πρωτεΐνης και άλλες που προκαλούν υπερέκφραση του γονιδίου της (13-15). Η μετάλλαξη στο γονίδιο της PCSK9 μπορεί να συμβεί αθροιστικά με μεταλλάξεις του γονιδίου του LDL-R με αποτέλεσμα την εμφάνιση σοβαρού βαθμού δυσλιπιδαιμίας με μια κλινική εικόνα που δεν διαφέρει από εκείνη των φορέων της ομόζυγης μετάλλαξης του LDL-R γονιδίου (16).

2.4. Μεταλλάξεις του γονιδίου της πρoσαρμοστικής πρωτεΐνης του LDL-R 1 (LDL-R Adaptor Protein 1)

Μεταλλάξεις του γονιδίου της LDL-R Adaptor Protein 1 που εδράζεται στο χρωμόσωμα 1p36-35 αναστέλλουν την ενδοκύττωση του συμπλέγματος «υποδοχέα/LDL» με αποτέλεσμα όλοι οι LDL-R να συσσωρεύονται στην επιφάνεια του κυττάρου (17). Η μετάλλαξη μεταβιβάζεται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας ενώ είναι ιδιαίτερα σπάνια (18). Η κλινική εικόνα παρουσιάζει μεγάλη ποικιλία ακόμα και ανάμεσα σε μέλη της ίδιας οικογένειας (19). Η δυσλιπιδαιμία είναι συνήθως ηπιότερη και έχει καλύτερη ανταπόκριση στις θεραπευτικές παρεμβάσεις σε σύγκριση με την κλασική μορφή FH που μεταβιβάζεται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα (20). Ωστόσο, καθώς ο καταβολισμός της LDL χοληστερόλης μπορεί να μειωθεί έως και στο ένα τρίτο του φυσιολογικού, ο ασθενής μπορεί να εμφανίζει τον ίδιο φαινότυπο με έναν ομοζυγώτη της LDL-R μετάλλαξης (20, 21).

3. Κλινική εικόνα

Χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου είναι η παρουσία των τενόντιων ξανθωμάτων. Πρόκειται για λευκωπές οζώδεις διογκώσεις που εντοπίζονται τυπικά στον αχίλλειο τένοντα ή στις εκτατικές επιφάνειες του αγκώνα και στη ραχιαία επιφάνεια των άκρων χειρών. Οφείλονται στη συσσώρευση ινών κολλαγόνου και αφρωδών κυττάρων που περιέχουν άφθονα σταγονίδια λίπους στο κυτταρόπλασμά τους. Στους ομοζυγώτες τα τενόντια ξανθώματα εμφανίζονται ήδη από την παιδική ηλικία, ενώ στους ετεροζυγώτες στην ηλικία περίπου των 20 ετών. Η συχνότητά τους αυξάνει με την πάροδο του χρόνου και μπορεί να παρατηρηθούν έως και στο 75-86% των ασθενών. Τα τενόντια ξανθώματα είναι χαρακτηριστικά της νόσου αλλά όχι παθογνωμονικά. Άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα αποτελούν τα ξανθελάσματα (εναπόθεση χοληστερόλης στα βλέφαρα) και το γεροντότοξο (εναπόθεση χοληστερόλης στον κερατοειδή). Τα ξανθελάσματα και το γεροντότοξο δεν αποτελούν ειδικά γνωρίσματα της FH, αλλά μπορούν να ανευρεθούν και σε ασθενείς με άλλες δυσλιπιδαιμίες ή ακόμα και σε νορμολιπιδαιμικά άτομα (22).

Η έγκαιρη διάγνωση και ακολούθως η θεραπευτική αντιμετώπιση της FH είναι ουσιώδεις για την αποτελεσματική μείωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών που σχετίζονται με τη νόσο. Αναμφισβήτητα ο γονιδιακός έλεγχος είναι ο χρυσός κανόνας για τη διάγνωση της FH. Ωστόσο, στις περιπτώσεις που αυτό δεν είναι εφικτό, χρησιμποιούνται ευρέως κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση της νόσου, όπως περιγράφονται στη συνέχεια.

3.1. Κριτήρια κατά Simon Broome
Ολική χοληστερόλη >290mg/dL σε ενήλικες ή  >260 mg/dL σε παιδιά LDL χοληστερόλη >190 σε ενήλικες ή  >155 mg/dL σε παιδιά KAI Γονιδιακή Μετάλλαξη Βέβαιη διάγνωση
Τενόντια ξανθώματα στον ασθενή ή σε συγγενή α΄ή β΄βαθμού Πιθανή διάγνωση
Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου σε συγγενή β΄ βαθμού κάτω των 50 ετών ή σε συγγενή α΄ βαθμού κάτω των 60 ετών ή ολική χοληστερόλη >290 mg/dL σε συγγενή α΄ή β΄ βαθμού Ενδεχόμενη διάγνωση

Αξίζει να σημειωθεί ότι 17-33% των ασθενών με κλινική διάγνωση FH σύμφωνα με τα κριτήρια Simon Broome δε φέρουν καμία γνωστή μετάλλαξη.

3.2. Κριτήρια κατά  Dutch

Στα κριτήρια του Dutch βαθμολογούνται τα κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά του ασθενή και στη συνέχεια προστίθενται. Ανάλογα με το ύψος της βαθμολογίας η διάγνωση χαρακτηρίζεται σαφής (≥8 βαθμοί), πιθανή (6-7 βαθμοί) ή ενδεχόμενη (3-5 βαθμοί), όπως διακρίνονται παρακάτω:

Βαθμοί

1

 1ου βαθμού συγγενής με πρώιμη στεφανιαία νόσο LDL ή με LDL χοληστερόλη >95η εκατοστιαία θέση στην παιδική ηλικίαή΄Ατομικό ιστορικό  πρώιμης νόσου των περιφερικών ή εγκεφαλικών αγγείων
ή
Συγκέντρωση LDL χοληστερόλης 155-190mg/dl

2

 Ξανθώματα ή πρώιμο γεροντότοξο σε συγγενή α΄ βαθμούή΄1ου βαθμού  συγγενής με συγκέντρωση LDL χοληστερόλης >95η εκατοστιαία θέση στην παιδική ηλικία ή με πρώιμη στεφανιαία νόσο

3

 Συγκέντρωση LDL χοληστερόλης 190-249 mg/dL

4

 Γεροντότοξο  σε ηλικία < 45 έτη

5

 Συγκέντρωση LDL χοληστερόλης 250-329 mg/dL

6

 Παρουσία τενόντιου ξανθώματος

8

 Συγκέντρωση LDL χοληστερόλης >330 mg/dLήΜετάλλαξη του γονιδίου του LDL-R

Τα παραπάνω κριτήρια αποτελούν χρήσιμο εργαλείο για τη διαγνωστική προσέγγιση των συγγενών ατόμων με FH. Παρά το γεγονός ότι δεν είναι πολύ ακριβή όσον αφορά τη διάγνωση της νόσου στο γενικό πληθυσμό, το χαμηλό κόστος της εφαρμογής των κριτηρίων αυτών αποτελεί πλεονέκτημα σε σύγκριση με τον γονιδιακό έλεγχο.

4. Θεραπεία

4.1. Στόχοι της θεραπείας

Οι αμερικανικές και οι βρετανικές κατευθυντήριες οδηγίες (US National Lipid Association και NICE, αντίστοιχα) συστήνουν τη μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης >50% σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας (23, 24). Οι καναδικές και οι ευρωπαϊκές οδηγίες συνιστούν τη μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης με βάση το σύστημα SCORE του υπολογισμού του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου (25-27):

  • <115 mg/dL (3,0 mmol/L) σε ασθενείς με μέτριο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου,
  • <100 mg/dL (2,5 mmol/L) σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου,
  • <70 mg/dL (1,8 mmol/L) σε ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου.

Στις περιπτώσεις που οι προτεινόμενοι στόχοι δεν μπορούν να επιτευχθούν λόγω των πολύ υψηλών αρχικών επιπέδων της χοληστερόλης, συνιστάται η μέγιστη δυνατή μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης που μπορεί να επιτευχθεί χωρίς την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών (25).

4.2. Θεραπευτική αγωγή

Η υιοθέτηση υγιεινοδιαιτητικών μέτρων συνιστάται σε όλες τις περιπτώσεις. Ωστόσο, το όφελος από τα μέτρα της μεταβολής του τρόπου ζωής και διατραφής δεν μειώνει δραστικά τα επίπεδα της χοληστερόλης στους ασθενείς με FH. Η φαρμακευτική προσέγγιση της FH κατά κύριο λόγο στοχεύει στην αναστολή της ενδογενούς ηπατικής σύνθεσης της χοληστερόλης καθώς και στην αναστολή της εντερικής της απορρόφησής (28).

4.2.1. Στατίνες

Οι στατίνες aποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία της FH. Τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν το ένζυμο αναγωγάση του υδροξυ-μέθυλο-γλουτάρυλο-συνένζυμου A (HMG-CoA) που είναι απαραίτητο για τη σύνθεση της χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα. Η προκαλούμενη ένδεια χοληστερόλης στο εσωτερικό των ηπατοκυττάρων προκαλεί αντιδραστική αύξηση των LDL-R στην επιφάνεια του κυττάρου με αποτέλεσμα την αύξηση της απομάκρυνσης της LDL χοληστερόλης από το πλάσμα κατά περίπου 30-60% (28).

4.2.2. Ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων

Οι ρητίνες δρουν στο έντερο, όπου και δημιουργούν σύμπλοκα με τα χολικά άλατα, αναστέλλοντας την επαναρρόφησή τους. Η διακοπή του εντεροηπατικού κύκλου των χολικών αλάτων έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη μετατροπή χοληστερόλης σε χολικά άλατα στο ήπαρ, ώστε να αναπληρωθεί η απώλειά τους. Με αυτό το μηχανισμό μειώνονται τα επίπεδα της ενδοκυττάριας χοληστερόλης στο ήπαρ και συνεπακόλουθα αυξάνεται αντιρροπιστικά ο αριθμός και η λειτουργικότητα των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων που αυξάνουν περαιτέρω το μεταβολισμό της χοληστερόλης του πλάσματος (28).

4.2.3. Εζετιμίμπη

Η εζετιμίμπη δρα μειώνοντας την απορρόφηση της χοληστερόλης από τις εντερικές λάχνες διαμέσου της αναστολής της πρωτεΐνης Niemann-Pick C1-like που εδράζεται στην ψηκτροειδή παρυφή των κυττάρων του εντέρου με αποτέλεσμα τη μειωμένη μεταφορά χοληστερόλης στο ήπαρ. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η αύξηση της έκφρασης των LDL-R στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων και η συνακόλουθη αύξηση της κάθαρσης της LDL χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη σπάνια χορηγείται ως μονοθεραπεία, κατά την οποία αναμένεται μείωση της LDL χοληστερόλης που φτάνει το 18% των αρχικών τιμών. Ο συνήθης τρόπος χορήγησής της είναι σε συνδυασμό με στατίνες, οπότε και επιτυγχάνεται περαιτέρω μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης που μπορεί να φτάσει έως και το 60% εξαιτίας του διπλού μηχανισμού δράσης (μείωση της εντερικής απορρόφησης αλλά και της ενδοηπατικής σύνθεσης της χοληστερόλης ) (28).
4.2.4. LDL-αφαίρεση

Με τη μέθοδο αυτή απομακρύνονται τα σωματίδια της LDL από το πλάσμα διά μέσου της πρόσδεσής τους με ηπαρίνη ή θειϊκή δεξτράνη. Εφαρμόζεται κυρίως σε ομόζυγους ασθενείς, φορείς μεταλλάξεων του LDL-R, με πολύ αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης οι οποίοι δεν καθίσταται δυνατό να ρυθμιστούν επαρκώς με φαρμακευτική αγωγή ή δεν ανταποκρίνονται εξαιτίας του είδους της μετάλλαξης (28).

4.2.5. Νεότεροι παράγοντες

Στο εγγύς μέλλον, αναμένεται να εκτιμηθεί η θέση νεότερων υπολιπιδαιμικών παραγόντων, όπως οι αναστολείς της μικροσωμιακής πρωτεΐνης μεταφοράς των τριγλυκεριδίων (microsomal triglyceride transfer protein, MTP inhibitors), οι εκλεκτικοί αναστολείς της σύνθεσης της apoB100 (apo B100 antisense) και τα μονοκλωνικά αντισώσατα ειδικά για τη PCSK9.  Οι παράγοντες αυτοί χορηγούνται επιπρόσθετα στη θεραπεία με στατίνη (στη μέγιστη ανεκτή δόση) και εζετιμίμπη και οδηγούν σε σημαντικές μειώσεις των επιπέδων της LDL χοληστερόλης (29). Oι νεότερες θεραπευτικές δυνατότητες για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας δοκιμάζονται σε μελέτες κλινικών εκβάσεων και η πιθανή αδειοδότησή τους ως ενδεικνυόμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις αναμένεται να συμβάλει στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου ασθενών με ετερόζυγη ή ομόζυγη FH.

5. Σύνοψη

  • Η FH προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια του υποδοχέα της LDL  (LDL-R0, της απολιποπρωτεΐνης B-100, της PCSK9 και της πρωτεΐνης LDL-R adaptor protein 1.
  • Βαρύτερη κλινική εικόνα παρατηρείται σε ασθενείς που εμφανίζουν μεταλλάξεις του LDL-R και συγκεκριμένα μεταλλάξεις που αφορούν τη σύνθεση της πρωτεΐνης.
  • Ο γονιδιακός έλεγχος αποτελεί το χρυσό κανόνα (gold standard) της διάγνωσης. Οι 1ου βαθμού συγγενείς ατόμων με διαγνωσμένη FH πρέπει να ελέγχονται γονιδιακά.
  • Η έγκαιρη διάγνωση και η θεραπεία της νόσου συμβάλλει στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου.
  • Ιδανικά, οι ασθενείς με FH πρέπει να επιτυγχάνουν να μειώσουν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης περισσότερο από 50% σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας.
  • Οι στατίνες αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας της FH. Ωστόσο, εξαιτίας των πολύ υψηλών επιπέδων της LDL χοληστερόλης, συχνά απαιτείται ο συνδυασμός στατίνης με άλλους παράγοντες όπως η εζετιμίμπη και οι ρητίνες δέσμευσης χολικών οξέων.
  • Η τεχνική της LDL-αφαίρεσης παραμένει θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα χοληστερόλης (συνηθέστερα ομοζυγώτες) οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στη φαρμακευτική αγωγή.
  • Η εισαγωγή νεότερων υπολιπιδαιμικών παραγόντων αναμένεται να συμβάλει στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με FH.

Βιβλιογραφία

  1. Khachadurian AK. Clinical features, diagnosis and frequency of familial hypercholesterolemia. Beitr Infusionsther. 1988;23:26-32.
  2. Leigh SE, Foster AH, Whittall RA, Hubbart CS, Humphries SE. Update and analysis of the University College London low density lipoprotein receptor familial hypercholesterolemia database. Ann Hum Genet. 2008;72(Pt 4):485-98.
  3. Tolleshaug H, Goldstein JL, Schneider WJ, Brown MS. Posttranslational processing of the LDL receptor and its genetic disruption in familial hypercholesterolemia. Cell. 1982;30(3):715-24.
  4. Hobbs HH, Leitersdorf E, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW. Multiple crm- mutations in familial hypercholesterolemia. Evidence for 13 alleles, including four deletions. J Clin Invest. 1988;81(3):909-17.
  5. Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, et al. The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA. Cell. 1984;39(1):27-38.
  6. Lehrman MA, Schneider WJ, Sudhof TC, Brown MS, Goldstein JL, Russell DW. Mutation in LDL receptor: Alu-Alu recombination deletes exons encoding transmembrane and cytoplasmic domains. Science. 1985;227(4683):140-6.
  7. Davis CG, Elhammer A, Russell DW, Schneider WJ, Kornfeld S, Brown MS, et al. Deletion of clustered O-linked carbohydrates does not impair function of low density lipoprotein receptor in transfected fibroblasts. J Biol Chem. 1986;261(6):2828-38.
  8. Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum Mutat. 1992;1(6):445-66.
  9. Myant NB. Familial defective apolipoprotein B-100: a review, including some comparisons with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 1993;104(1-2):1-18.
  10. Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS, Mahley RW, Krauss RM, Vega GL, et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(19):6919-23.
  11. Fouchier SW, Kastelein JJ, Defesche JC. Update of the molecular basis of familial hypercholesterolemia in The Netherlands. Hum Mutat. 2005;26(6):550-6.
  12. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, Chu S, Lin A, Wang H, et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res. 2007;48(7):1488-98.
  13. Cameron J, Holla OL, Ranheim T, Kulseth MA, Berge KE, Leren TP. Effect of mutations in the PCSK9 gene on the cell surface LDL receptors. Hum Mol Genet. 2006;15(9):1551-8.
  14. Cunningham D, Danley DE, Geoghegan KF, Griffor MC, Hawkins JL, Subashi TA, et al. Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia. Nat Struct Mol Biol. 2007;14(5):413-9.
  15. Pandit S, Wisniewski D, Santoro JC, Ha S, Ramakrishnan V, Cubbon RM, et al. Functional analysis of sites within PCSK9 responsible for hypercholesterolemia. J Lipid Res. 2008;49(6):1333-43.
  16. Abifadel M, Rabes JP, Jambart S, Halaby G, Gannage-Yared MH, Sarkis A, et al. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in Lebanon: spectrum of LDLR mutations and role of PCSK9 as a modifier gene. Hum Mutat. 2009;30(7):E682-91.
  17. Soutar AK, Naoumova RP, Traub LM. Genetics, clinical phenotype, and molecular cell biology of autosomal recessive hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(11):1963-70.
  18. Garcia CK, Wilund K, Arca M, Zuliani G, Fellin R, Maioli M, et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein. Science. 2001;292(5520):1394-8.
  19. Pisciotta L, Priore Oliva C, Pes GM, Di Scala L, Bellocchio A, Fresa R, et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) and homozygous familial hypercholesterolemia (FH): a phenotypic comparison. Atherosclerosis. 2006;188(2):398-405.
  20. Naoumova RP, Neuwirth C, Lee P, Miller JP, Taylor KG, Soutar AK. Autosomal recessive hypercholesterolaemia: long-term follow up and response to treatment. Atherosclerosis. 2004;174(1):165-72.
  21. Tietge UJ, Genschel J, Schmidt HH. A Q136Stop mutation in the ARH gene causing autosomal recessive hypercholesterolaemia with severely delayed LDL catabolism. J Intern Med. 2003;253(5):582-3.
  22. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJ, O’Connor AM. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J.
  23. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ, Robinson JG, et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of clinical lipidology. 2011;5(3):133-40.
  24. Last IamofhNcgCNIfHaCEAahwnouc.
  25. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European heart journal. 2011;32(14):1769-818.
  26. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Jr., Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2004;44(3):720-32.
  27. Genest J, McPherson R, Frohlich J, Anderson T, Campbell N, Carpentier A, et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations. The Canadian journal of cardiology. 2009;25(10):567-79.
  28. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection E, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-3421.
  29. Alonso R, Mata P, Zambon D, Mata N, Fuentes-Jimenez F. Early diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia: improving patient outcomes. Expert review of cardiovascular therapy. 2013;11(3):327-42. Epub 2013/03/09.

Created: February 25, 2015
Last update: February 25, 2015