12.6 Δευτεροπαθείς οστεοπορώσεις

Print Friendly, PDF & Email

Δημήτρης Ι. Χατζηδάκης
Καθηγητής Παθολογίας – Ενδοκρινολογίας ΕΚΠΑ

Η οστική μάζα ενός ατόμου σε δεδομένη στιγμή είναι η συνισταμένη της κορυφαίας τιμής της (νεαρά ηλικία) και του μετέπειτα ρυθμού της οστικής απώλειας. Η τελευταία μπορεί να επιταχυνθεί από διαταραχές του οστικού μεταβολισμού σε οποιαδήποτε φάση της ζωής. Τέτοιες διαταραχές προκύπτουν όταν επισυμβούν νοσήματα που αφορούν όλες σχεδόν τις ενότητες της Εσωτερικής Παθολογίας. Δεδομένου του πολυπαραγοντικού χαρακτήρα της οστεοπόρωσης, ο βαθμός της συμμετοχής καθενός από τους παράγοντες κινδύνου (βλ. Πίνακα 1) διαφέρει και θα πρέπει να διαχωρίζονται τα αίτια της δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης από τους παράγοντες κινδύνου.

Αν και η δευτεροπαθής οστεοπόρωση ευθύνεται για λιγότερο ποσοστά παθολογικών καταγμάτων στις γυναίκες (περίπου 30%), στους άνδρες η συμμετοχή της είναι μεγαλύτερη (57 έως 78%) (Reid and Harvie 1997). Σε ποσοστό 20% των γυναικών και 40% των ανδρών της τρίτης ηλικίας, υπάρχει αίτιο δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης (Hajjar and Kamel 2004). Η εφαρμογή νεότερων τεχνικών, κυρίως στο χώρο της Μοριακής Βιολογίας έχει συντελέσει στον καθορισμό και στην αποκάλυψη περισσότερων περιπτώσεων της δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης. Xαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί ο ρόλος της διαταραχής των αλληλίων του υποδοχέα της βιταμίνης D στην πρόκληση οστεοπενίας (Morrison et al 1994).


Πίνακας 1. Παράγοντες κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγμα.

Κληρονομικό
Κάπνισμα
Λεπτή σωματική κατασκευή
Έλλειψη οιστρογόνων
Εμμηνόπαυση πριν την ηλικία των 45 ετών
Αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή
Αμηνόρροια διάρκειας άνω του έτους
Χαμηλή πρόσληψη ασβεστίου
Κατάχρηση οινοπνευματωδών
Διαταραχές όρασης
 Ανεπαρκής φυσική άσκηση

 1. Ορισμός, Ταξινόμηση

Ως δευτεροπαθής ορίζεται ο τύπος της οστεοπόρωσης με παρουσία νόσου ή κατάστασης με αρνητική δράση στον οστικό μεταβολισμό. H οστεοπόρωση, τόσο η πρωτοπαθής όσο και η δευτεροπαθής, μπορεί να είναι περιοχική ή γενικευμένη. Παραδείγματα περιοχικής αποτελούν η οστεοπόρωση που απαντά στην αντανακλαστική συμπαθητική αλγοδυστροφία (σύνδρομο Sudeck), όπως και εκείνη που αναπτύσσεται παρααρθρικά σε περιπτώσεις αρθρίτιδων.

Στον Πίνακα 2 αναφέρονται τα κυριότερα αίτια της δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης. Ο κατάλογος είναι μόνον ενδεικτικός δεδομένου ότι όπως αναφέρθηκε τα περισσότερα (αν όχι όλα) τα νοσήματα της Εσωτερικής Παθολογίας μπορούν να προκαλέσουν, κατά περίπτωση, ποικίλου βαθμού οστική απώλεια και με την ευρεία έννοια να αποτελέσουν αιτία δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης. Επομένως με βάση τα ανωτέρω η δευτεροπαθής οστεοπόρωση προκύπτει από νοσήματα ή καταστάσεις που είτε επιδρούν αρνητικά στην απόκτηση της κορυφαίας οστικής μάζας ή/και επιταχύνουν την οστική απώλεια στην διαδρομή του χρόνου.


Πίνακας 2. Αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης (ενδεικτικά τα κυριότερα).

Ενδοκρινικές διαταραχές
Νοσήματα πεπτικού
Νεφρικές νόσοι
Νοσήματα συνδετικού ιστού
Αιματολογικές νεοπλασίες
Συμπαγείς όγκοι
Αποφρακτική πνευμονοπάθεια
Νευρολογικά νοσήματα
Ακινησία

Φάρμακα

Το ποσοστό των αιτίων δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης διαφέρει μεταξύ των δύο φύλων. Σε προοπτική μελέτη που αφορούσε 254 άρρενες με οστεοπόρωση, 30% δεν είχαν αίτιο για πρόκληση δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης, ενώ το υπόλοιπο 70% περιελάμβανε παράγοντες κινδύνου και νοσήματα, δηλ. αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης. Από αυτά σπουδαιότερα αποδείχθηκαν η αγωγή με κορτικοειδή, η κατάχρηση οινοπνεύματος, το κάπνισμα, η χαμηλή πρόσληψη ασβεστίου ο υπογοναδισμός, η υπερασβεστιουρία, οι ηπατοπάθειες, η νόσος του Crohn, η μειωμένη σωματική δραστηριότητα, ο υπερθυρεοειδισμός, οι εγχειρήσεις στομάχου και το πλασμοκύττωμα (Ringe and Dorst 1994). Παρόμοιους παράγοντες κινδύνου και αίτια για δευτεροπαθή οστεοπόρωση σε άνδρες αναδεικνύει και μεταγενέστερη μελέτη (Αllolio et al 2000).

Σε άλλη εργασία που διερεύνησε τον επιπολασμό παραγόντων για πρόκληση οστεοπόρωσης σε 626 άτομα με κλινικό κάταγμα που προσήλθαν για εξέταση οστικής πυκνομετρίας (Bours SPG 2011), παράγοντες από τους κλασικούς που συνεισέφεραν στην πρόκληση οστεοπόρωσης βρέθηκαν στο 23% των ασθενών. Ειδικότερα στην τελευταία κατηγορία βρέθηκαν να ανήκουν η μονοκλωνική παραπρωτεϊναιμία, η νεφρική ανεπάρκεια (8,6%), ο πρωτοπαθής (2,7%) και ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (10%), ο υπερθυρεοειδισμός (6,2%) και ο υπογοναδισμός στους άνδρες (8,3%). Παράλληλα καταγράφηκε ανεπάρκεια της βιταμίνης D (επίπεδα κάτω των 20 ng/ml) (ποσοστό 64%) και χαμηλή πρόσληψη διαιτητικού ασβεστίου (κάτω των 1200 mg) σε ποσοστό 90%. Άξιο προσοχής είναι ότι οι ανωτέρω παράγοντες κινδύνου αφορούσαν αμφότερα τα φύλα και όλες τις ηλικίες ενώ ήταν ανεξάρτητοι από το ποσό της οστικής μάζας. Η ανίχνευση τέτοιων παραγόντων είναι πρώτιστης σημασίας αν αξιολογήσομε το γεγονός ότι σε περιπτώσεις ύπαρξης παθολογικού κατάγματος ενώ 26,5% των ασθενών είχαν αιτίες δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης άνω των 90% των ασθενών εμφάνιζαν ανεπάρκεια βιταμίνης D και ασβεστίου (Bours SPG 2011). Η σημασία των ανωτέρω είναι πασιφανής αφού η απομάκρυνση τόσο παραγόντων κινδύνου όσο και η αντιμετώπιση τυχόν συνυπάρχουσας νόσου αποτελεί θεραπευτική επιλογή (π.χ. υπογοναδισμός: χορήγηση ορμονικής υποκατάστασης).΄Αξιο προσοχής είναι ότι η ένδεια της βιταμίνης D και η ανεπαρκής πρόσληψη ασβεστίου περιλαμβάνονται πλέον στους «επίσημους» παράγοντες-αιτίες δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης. Άτομα με οστεοπόρωση εμφάνισαν χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε ποσοστό 8.6% και από αυτά 28% είχαν δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Ως γενική προσέγγιση  αντιμετώπισης της δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης προτείνεται η λήψη λεπτομερούς διαιτολογικού ερωτηματολογίου προκειμένου να εκτιμηθεί η επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D σε συνδυασμό με σειρά εξετάσεων επιπρόσθετα των γενικών (κλασικών αιματολογικών και βιοχημικών) όπως το ασβέστιο, η λευκωματίνη, η TSH, η κρεατινίνη και η 25(OH)D3 στο αίμα. Επιπλέον απαραίτητη είναι η ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών αίματος και ούρων σε όλους τους ασθενείς με παθολογικό κάταγμα ηλικίας άνω των 60 ενώ προκειμένου για άνδρες και ο προσδιορισμός της τεστοστερόνης.

Η ανωτέρω διαδικασία θα αποκαλύψει τυχόν παράγοντες που ευθύνονται για την πρόκληση δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης και οι οποίοι πρέπει να απομακρυνθούν πριν από η έστω ταυτόχρονα με την χορήγηση οποιασδήποτε φαρμακευτικής αντιοστεοπορωτικής αγωγής.


Πίνακας 3. Αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης.

ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ ΖΩΗΣ ΚΑΙ ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ ΕΚΤΡΟΠΕΣ
Συνήθειες ζωής
Κάπνισμα
Κατάχρηση οινοπνεύματος
Παρατεταμένη ακινησία
Μειωμένη φυσική άσκηση
ΣΗΜ. Οι ανωτέρω «Συνήθειες ζωής» αναφέρονται ως παράγοντες κινδύνου (Πίνακα 1)
Διαιτητικά
Υπερβολική λήψη πρωτεϊνών
Νευρογενής Ανορεξία
Αυξημένη βιταμίνη Α
Ανεπαρκής λήψη βιταμίνης D
ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ
Κύηση
ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Ενδοκρινικά
Νόσος Cushing
Σακχαρώδης Διαβήτης
Υπερθυρεοειδισμός
Υπερπαραθυρεοειδισμός
Υπογοναδισμός
Ανεπάρκεια προσθίου λοβού υπόφυσης
Νεφρών
Χρόνια Μεταβολική Οξέωση
Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια
Πεπτικού
Γαστρεκτομή
Φλεγμονώδεις νόσοι εντέρου
Χολική κίρρωση
Κοιλιοκάκη
Σύνδρομο δυσαπορρόφησης
Κίρρωση
Συνδετικού ιστού
Ρευματοειδής αρθρίτις
Αγκυλωτική σπονδυλαρθρίτις
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Αιματολογικά
Λευχαιμίες
Λεμφώματα
Πολλαπλούν Μυέλωμα
Νεοπλάσματα
Συμπαγείς όγκοι
Διάφορα
Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια
Μαστοκύττωση
Χρόνιες Φλεγμονές
Μεταμοσχεύσεις οργάνων
Φάρμακα
Κορτικοειδή
Αντιεπιληπτικά
Θυροξίνη
Ηπαρίνη

Σε αντίθεση προς την πρωτοπαθή  οστεοπόρωση η οποία σχετίζεται με το φύλο, την ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό, η δευτεροπαθής εμφανίζει επιπολασμό όμοιο σε αμφότερα τα φύλα (άνδρες 21%, γυναίκες 17,5%). Όμως 27% των προσερχομένων με πρόσφατο σπονδυλικό ή μη σπονδυλικό κάταγμα έχουν παράγοντες που συμμετέχουν σε πρόκληση δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης. Ως τέτοιοι δεν είχαν αναγνωριστεί ενώ αφενός επιδέχονται αγωγή, αφετέρου χρήζουν διαχρονικής παρακολούθησης (Romagnoli et al 2011). Επομένως είναι επιτακτική η σχολαστική λήψη του ιστορικού και η φυσική εξέταση σε κάθε ασθενή που προσέρχεται με πρόσφατο κάταγμα προκειμένου να εξακριβωθεί αν υπάρχει αναστρέψιμη αιτία της οστικής απώλειας.

2. Νοσήματα ενδοκρινών αδένων

2.1. Υπερπαραθυρεοειδισμός

Η παραθορμόνη ασκεί τόσο αναβολική όσο και καταβολική δράση στον σκελετό. Το είδος της δράσης εξαρτάται από την κινητική και τα επίπεδα της ορμόνης καθώς και από τον τύπο του οστού. Τα καταβολικά αποτελέσματα αντανακλώνται σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό στους οποίους τα επίπεδα της παραθορμόνης είναι χρονίως αυξημένα. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν μείωση της οστικής μάζας ιδιαίτερα του φλοιώδους οστού. Ασθενείς με «νορμοασβεστιαιμικό» πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό δεν είναι βέβαιο ότι έχουν παρόμοια αποτελέσματα στον σκελετό όπως ο υπερασβεστιαιμικός (Lewiecki and Miller 2013). Στην σημερινή εποχή ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός αναγνωρίζεται πριν από την εμφάνιση σκελετικών βλαβών, αφού η μέτρηση του ασβεστίου και της παραθορμόνης στον ορό είναι ευχερέστερη και συχνότερη.

Τα ευρήματα της οστικής πυκνότητας των ασθενών συμβαδίζουν με εκείνα της ιστομορφομετρίας και της μικροαρχιτεκτονικής του οστού.  Η Ο.Π. κατά κανόνα είναι μειωμένη στο 1/3 από το περιφερικό άκρο της κερκίδας (κατά 90% φλοιώδες οστούν). Αντίθετα δεν υστερεί στους σπονδύλους (σπογγώδες) ενώ στο άνω άκρο του μηριαίου εμφανίζει ενδιάμεσου βαθμού απώλεια (Σχήμα 1). Εκτός της καθαυτής επινέμησης του φλοιώδους οστού στην κερκίδα ως επιπρόσθετος λόγος της μείωσης της οστικής μάζας προτείνεται η αύξηση της οστικής διαμέτρου που προκαλείται από την παραθορμόνη και της προκύπτουσας αύξησης της οστικής επιφάνειας η οποία δεν παρακολουθείται από ανάλογη αύξηση του οστικού περιεχομένου των ανοργάνων αλάτων (Miller and Bilezikian 2002). Σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση και πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμό υπερτερεί η οστική απώλεια στους σπονδύλους, ενώ στο αντιβράχιο είναι ελαχίστη. Δεδομένου ότι ο πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμός είναι σχετικά συνήθης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες το αποτέλεσμα στον σκελετό είναι μεικτό (της νόσου και της εμμηνόπαυσης). Με βάση τα ανωτέρω σκόπιμο είναι η μέτρηση της Ο.Π. να διενεργείται στις 3 κλασικές ανατομικές περιοχές και πάντα στο εγγύς αντιβράχιο (1/3 απόσταση από το περιφερικό άκρο της κερκίδας). Σε προοπτική μελέτη παρατήρησης η διαχρονική οστική απώλεια ήταν εντονότερη στο αντιβράχιο (35%) (Rubin et al 2008). ΄Αξιο προσοχής είναι ότι ακόμη και σε περιπτώσεις ήπιου υπερπαραθυρεοειδισμού παρατηρήθηκε οστική απώλεια ιδίως σε περιοχές με φλοιώδες οστούν.


12.6-img1

Σχήμα 1. Εκτίμηση του ποσοστού απώλειας της οστικής πυκνότητας, σε ασθενείς με πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμό (Silverberg SJ et al 1989).


Ο κίνδυνος κατάγματος σε μακρόχρονο πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμό είναι αυξημένος ενώ δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα στις περιπτώσεις ήπιας και ασυμπτωματικής νόσου. Η λέπτυνση του φλοιού και η δημιουργία πορώδους οστού οδηγεί σε μείωση της μηχανικής αντοχής. Το μειονέκτημα αυτό μπορεί να αντιρροπηθεί με την διατήρηση της σπογγώδους μοίρας και την παράλληλη αύξηση της διαμέτρου του οστού λόγω ενδοοστικής απορρόφησης και περιοστικής εναπόθεσης (Bilezikian JP 2003). Τα ιστομορφομετρικά ευρήματα σε συνδυασμό με τα πυκνομετρικά συνηγορούν στο ότι η αντοχή του οστού σε ασθενείς με ήπιο πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμό βλάπτεται σε ανατομικές περιοχές στις οποίες υπερτερεί το φλοιώδες οστούν. Αυτό σημαίνει αύξηση του κινδύνου παθολογικών μη σπονδυλικών καταγμάτων σε αντίθεση προς περιοχές με περισσότερο σπογγώδες  οστούν (π.χ. σπόνδυλοι) του οποίου φείδεται η νόσος και επομένως ο κίνδυνος κατάγματος δεν αυξάνει. Σε πληθυσμό 150 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμό η φωτονική μορφομετρία ανέδειξε εξαπλάσιο επιπολασμό σπονδυλικών καταγμάτων σε σύγκριση με αντίστοιχες υγιείς (Vignali E et al 2009). Επιπλέον η συχνότητα των καταγμάτων ήταν μεγαλύτερη στις ασθενείς με συμπτωματικό παρά με ασυμπτωματικό υπερπαραθυρεοειδισμό. Σε άλλες μελέτες είχε διαπιστωθεί αύξηση του κινδύνου κατάγματος (Wilson RJ et al. 1988).

Η χειρουργική αντιμετώπιση του πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμού έχει επιφέρει μείωση του κινδύνου κατάγματος του ισχίου και του βραχιονίου κατά το ήμισυ περίπου σε τμήμα πληθυσμού της Δανίας (3213 ασθενείς) (Vestergaard P and Mosekilde L 2004). Αντίθετα σε προοπτική μελέτη 1373 γυναικών (Σουηδία) η παραθυρεοειδεκτομή δεν μετέβαλε τον κίνδυνο κατάγματος του ισχίου ο οποίος εξαρχής δεν διέφερε σε σύγκριση με φυσιολογικές (Larsson K et al  1993). Η ανωτέρω ετερογένεια ευρημάτων ως προς τον κίνδυνο κατάγματος πιθανόν πηγάζει από διαφορές στο σχεδιασμό των μελετών, στη βαρύτητα της νόσου και στην επιλογή των ασθενών. Θα πρέπει να τονιστεί ότι η χαμηλή οστική μάζα και τα κατάγματα αποτελούν ενδείξεις παραθυρεοειδεκτομής για τον πρωτοπ. υπερπαραθυρεοειδισμό  (Bilezikian JP et al 2009).

Ο πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμός χαρακτηρίζεται από αυξημένο ρυθμό οστικής εναλλαγής που αντανακλάται σε αυξημένα επίπεδα οστικών δεικτών (Christiansen P et al 1997). Ο βαθμός ανόδου των τιμών εξαρτάται από την ενεργότητα της νόσου. Σε περιπτώσεις ασυμπτωματικού πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμού η άνοδος των δεικτών μπορεί να περιορίζεται μόνο στα ανώτερα φυσιολογικά όρια  (Silverberg SJ et al 1995). Οι οστικοί δείκτες μετά παραθυρεοειδεκτομή επανέρχονται κατά κανόνα στα φυσιολογικά όρια με το μεγαλύτερο μέρος της μείωσης να επισυμβαίνει στον πρώτο χρόνο. Η πτώση είναι ταχύτερη στους δείκτες οστικής απορρόφησης και ακολουθεί η αντίστοιχη των δεικτών της οστικής σύνθεσης. Με τον τρόπο αυτό δημιουργείται «χρονική» υπερτέρηση στη διάρκεια της οστικής σύνθεσης με ό,τι αυτό συνεπάγεται ως προς το θετικό ισοζύγιο του οστού. Επιπλέον η ταχύτητα πτώσης των οστικών δεικτών μετά την χειρουργική επέμβαση σε συνεκτίμηση με τις αρχικές τιμές των (αρχικός ρυθμός οστικής εναλλαγής) παρέχει την δυνατότητα πρόβλεψης ως προς την βελτίωση/ αποκατάσταση της οστικής μάζας (Boudou P et al. 2009).

Συμπερασματικά στην περίπτωση του πρωτ. υπερπαραθυρεοειδισμού οι δείκτες της οστικής εναλλαγής αποτελούν έμμεσο βοήθημα πληροφόρησης της δυναμικής του σκελετού. Εμφανίζουν αύξηση των επιπέδων στα ανώτερα φυσιολογικά, ενώ υψηλές τιμές υποδηλώνουν ενεργότερη επινέμηση του σκελετού.

2.2. Υπερκορτιζολισμός
2.2.1. Νόσος Cushing

Ο Harvey Cushing περιέγραψε παραστατικά με το παρακάτω απόσπασμα την εικόνα του οστού μετά μακρόχρονη επίδραση των αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης στο αίμα (Cushing 1932).

“A marked osteoporosis of the skeleton was found, it being easily possible to cut the vertebral bodies with a knife, the spongy part of the bone having largely disappeared.”.

Η παθολογική φυσιολογία της οστικής απώλειας που προκαλείται από υπερκορτιζολισμό αναπτύσσεται στο κεφ. 2.2.2.  «οστεοπόρωση από κορτικοειδή».

Οστεοπόρωση εμφανίζεται στο 50% των ατόμων με το ανωτέρω σύνδρομο. ΄Εχει ευρεθεί ότι ο σχετικός κίνδυνος παθολογικού κατάγματος αύξανε ανά τεταρτημόριο τιμών ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (Greendale et al 1999). Η οστική απώλεια εμφανίζεται μεγαλύτερη στο σύνδρομο επινεφριδιακής απ’ ό,τι στο υποφυσιακής αρχής. Πιθανώς στην περίπτωση του πρώτου ευθύνεται η μείωση της DHEA-S (απότοκη της υπερέκκρισης γλυκοκορτικοειδών και αναστολής της ACTH) η οποία δρα αναβολικά στον οστούν (Minetto M et al 2004). Άξιο προσοχής είναι το γεγονός ότι περιπτώσεις «τυχαιωμάτων» – incidentalomas – των επινεφριδίων που χαρακτηρίζονται από απουσία καταστολής ακόμη και μικρού βαθμού υπερέκκρισης της κορτιζόλης μετά ταχεία αναστολή με δεξαμεθαζόνη ενέχονται για πρόκληση οστεοπενίας (Hadjidakis et al 2003).

Σε ασθενείς με ν. Cushing υπάρχουν διαφορές μεταξύ των δύο φύλων ως προς τις επιπλοκές από τα οστά. Για παράδειγμα οι άνδρες βλάπτονται περισσότερο από τις γυναίκες στους οσφυϊκούς σπονδύλους ενώ δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στο μηριαίο (Zilio M et al 2014). Στο σπογγώδες οστούν (σπόνδυλοι) παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση της Ο.Π.  με τα επίπεδα της κορτιζόλης ορού (δείγμα ώρας 23.00). Κλινικά κατάγματα συνέβαιναν σε μεγαλύτερη συχνότητα στους άνδρες όπως και στις μεγαλύτερες ηλικίες αμφοτέρων των φύλων. Ο υπογοναδισμός επηρέαζε αρνητικά τις τιμές της Ο.Π. τόσο στους σπονδύλους όσο και στο ισχίο. Αυτό υποδηλώνει ότι εκτός της καταβολικής δράσης της ίδιας της κορτιζόλης η ένδεια ορμονών του φύλου ως συνέπεια του υπερκορτιζολισμού συμβάλλει σημαντικό στο αρνητικό οστικό ισοζύγιο στη νόσο του Cushing.

2.2.2. Οστεοπόρωση από κορτικοειδή

Η οστεοπόρωση από κορτικοειδή αποτελεί τη συχνότερη αιτία δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης στην κλινική πράξη. Ήδη πριν από 60 χρόνια είχε διαπιστωθεί βλαπτική επίδραση της μακρόχρονης λήψης κορτικοειδών στον σκελετό σε περιπτώσεις ρευματοειδούς αρθρίτιδας (Freyberg RH et al 1951). Εκτός από την ελάττωση της οστικής μάζας τα αποτελέσματα της δράσης των κορτικοειδών αφορούν και στην αύξηση του αριθμού των παθολογικών καταγμάτων. Σε ασθενείς με μακροχρόνια λήψη κορτικοειδών η συχνότητα των παθολογικών καταγμάτων ανέρχεται στο 30 έως 50% και της μη τραυματικής οστεονέκρωσης του μηριαίου στο 9-40% (Weinstein RS 2011).

Ο ρυθμός της οστικής απώλειας είναι αρχικά ταχύς (12% / έτος) για να επιβραδυνθεί αργότερα (2-5%). Στην πρόκληση οστικής απώλειας από κορτικοειδή υπεισέρχεται και η υποκείμενη νόσος. Η τελευταία συνεπάγεται διαφορές στη δοσολογία και στη συνολική διάρκεια λήψης των κορτικοειδών. Επιπλέον φάρμακα, άλλα εκτός των κορτικοειδών, που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου (π.χ. κυτταροστατικά) μπορούν να ευθύνονται για την πρόκληση οστικής απώλειας. Καταστάσεις (εμμηνόπαυση, ακινητοποίηση) που πιθανόν να συνυπάρχουν επιτείνουν την αρνητική δράση των κορτικοειδών στον οστικό μεταβολισμό. Ακόμη και τα εισπνεόμενα σκευάσματα κορτικοειδών ενοχοποιούνται στην πρόκληση οστικής απώλειας (Hauache et al 1999). Η επίδραση των κορτικοειδών στο σκελετό σχετίζεται τόσο με τη δοσολογία τους, όσο και με τη διάρκεια της χορήγησης (Canalis et al 2007). Σε μεταανάλυση 42.500 ατόμων (7 προοπτικές μελέτες και παρακολούθηση 176.000 ανθρωποετών), οι πρώην και οι τωρινοί χρήστες κορτικοειδών εμφάνισαν αυξημένο κίνδυνο παθολογικού κατάγματος ιδιαίτερα του ισχίου (Kanis et al 2004).

Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί είναι πολλαπλοί και αφορούν σε αμφότερα τα σκέλη της οστικής ανακατασκευής (Σχήμα 2). Ειδικότερα έχει παρατηρηθεί μείωση της οστεοβλαστικής και αύξηση της οστεοκλαστικής δραστηριότητας. Η τελευταία προάγεται από την υπερέκκριση της παραθορμόνης (δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός) που προκαλείται από τη μείωση της εντερικής απορρόφησης και την αύξηση της νεφρικής αποβολής του ασβεστίου. Τα κορτικοειδή ενισχύουν την  δράση της παραθορμόνης στους οστεοκλάστες ακόμη και όταν αυτή ευρίσκεται σε φυσιολογικές ποσότητες. Αυτό φαίνεται να υποδηλώνει είτε αυξημένη ευαισθησία του οστίτη ιστού στα φυσιολογικά επίπεδα της παραθορμόνης είτε μεταβολή στην ανατροφοδοτική  σχέση επιπέδων ασβεστίου αίματος και παραθορμόνης, ή και σε αμφότερα.

Υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών εκφράζονται σε πληθώρα κυττάρων εντός και εκτός σκελετού. Η πρόκληση οστικής απώλειας από κορτικοειδή πιστεύεται ότι προκύπτει από άμεσες δράσεις των κορτικοειδών στα οστικά κύτταρα και έμμεσες από τροποποίηση της οικονομίας του ασβεστίου τόσο στους νεφρούς όσο και στο έντερο, μείωση της παραγωγής των ορμονών φύλου καθώς και από βλαπτική δράση στο νευρομυικό σύστημα. Η τελευταία αυξάνει την επιρρέπεια σε πτώσεις.  Αν και τα κορτικοειδή σε φυσιολογικές ποσότητες είναι αναντικατάστατα για την διαφοροποίηση κυττάρων του μεσεγχύματος σε οστεοβλάστες in vitro, τα αξωγενώς χορηγούμενα αναστέλλουν την δραστηριότητα των οστεοβλαστών σε διάφορα επίπεδα (Hofbauer and Rauner 2009). Επιπλέον η χορήγηση κορτικοειδών επιφέρει εκτροπή του πολυδύναμου κυττάρου του στρώματος προς την οδό της δημιουργίας λιποκυττάρου σε βάρος της δημιουργίας οστεοβλάστη. Επιπρόσθετοι μηχανισμοί του ανασταλτικού αποτελέσματος στους οστεοβλάστες και της προαγωγής της απόπτωσής των είναι η μειωμένη παραγωγή του IGF-1 και του TGFβ , η διαταραχή της σηματοδότησης στο σύστημα Wnt με ενίσχυση της δράσης του Dickkopf-1 και της σκληροστίνης  καθώς και μεταβολές της σύστασης της θεμέλιας ουσίας (Ohnaka K et al 2004). Εκτός της αύξησης της έκκρισης της παραθορμόνης. Τα κορτικοειδή σε οξεία χορήγηση καταστέλλουν την δραστηριότητα των οστεοβλαστών όπως αυτό αντανακλάται στη μείωση της αλκαλικής φωσφατάσης και της οστεοκαλσίνης στο αίμα. Λόγω της ανασταλτικής δράσης των κορτικοειδών στις ορμόνες του φύλου σε επίπεδο τόσο της υπόφυσης όσο και των γονάδων, επιτείνεται η οστική απορρόφηση ενώ λόγω της μείωσης της έκκρισης των ανδρογόνων από τα επινεφρίδια (απότοκης της υφιστάμενης αναστολής της ACTH) ελαττώνεται η οστική σύνθεση με αποτέλεσμα αρνητικό ισοζύγιο του οστού. Επιπλέον προς την μείωση της δραστηριότητας των οστεοβλαστών έχει παρατηρηθεί και αύξηση του ρυθμού της απόπτωσής των (μέχρι και στο τριπλάσιο του φυσιολογικού) με συνέπεια την ελάττωση κατά 90% του αριθμού των ώριμων μορφών (Weinstein et al 2000). Ταυτόχρονα παρατηρείται αύξηση της επιβίωσης των οστεοκλαστών. Η μακρόχρονη χορήγηση κορτικοειδών επιτείνει την οστική απώλεια επιπλέον λόγω μείωσης της μυϊκής μάζας και επακόλουθης ελάττωσης του μηχανικού φορτίου στο σκελετό.


12,6-img2

Σχήμα 2.  Τα αποτελέσματα της δράσης των κορτικοειδών σε περίσσεια στα οστικά κύτταρα.


Weinstein RS.  Endocrinol Metab Clin North Am. 2012; 41(3): 595–611.

Η ιστομορφομετρία του οστού σε ασθενείς με οστεοπόρωση από κορτικοειδή παρέχει ένδειξη για μείωση του αριθμού των οστεοβλαστών και αυξημένο ρυθμό απόπτωσης των οστεοκυττάρων. Η τελευταία συνδέεται με ελάττωση του VEGF, της σκελετικής αγγειογένεσης και της αντοχής του οστού. Οι διεργασίες αυτές πιθανόν εξηγούν το ότι η μηχανική αντοχή του οστού βλάπτεται πριν από την μείωση της οστικής μάζας με επακόλουθο να εμφανίζεται κλινικά η δυσαρμονία (αύξηση της πιθανότητας παθολογικού κατάγματος με κανονική τιμή οστικής μάζας).

Τα κορτικοειδή αυξάνουν το σχετικό κίνδυνο κατάγματος ανεξάρτητα από τα επίπεδα της οστικής μάζας όπως έχει διαπιστωθεί σε επιδημιολογικές μελέτες (van Staa et al 2000). Η ηλικία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για κάταγμα σε άτομα που λαμβάνουν κορτικοειδή (Πίνακας 4). Έχει δειχθεί ότι η αύξηση του κινδύνου κατάγματος είναι δοσοεξαρτώμενη τόσο στα από του στόματος χορηγούμενα όσο και στα εκνεφελώματα (sprays) (Van Staa et al 2001). Όταν τα κορτικοειδή χορηγούνται στο πλαίσιο υποκατάστασης λόγω φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας δεν φαίνεται να επηρεάζουν ούτε την οστική μάζα ούτε τους βιοχημικούς οστικούς δείκτες (Jodar et al 2003).

Συχνά η πρώτη εκδήλωση είναι το παθολογικό κάταγμα το οποίο μπορεί να συμβεί στο 30-50% των ασθενών που λαμβάνουν μακροχρόνια κορτικοειδή. Η οστεοπόρωση από κορτικοειδή αφορά συνήθως περιοχές του σκελετού στις οποίες υπερτερεί το σπογγώδες οστούν (σπόνδυλοι). ΄Αξιο προσοχής είναι ότι ο κίνδυνος κατάγματος αυξάνει κατά 75% ήδη από τους πρώτους 3 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής και πριν επισυμβεί αξιόλογη μείωση της οστικής πυκνότητας. Αυτό δηλώνει ότι τα  αρνητικά αποτελέσματα των κορτικοειδών στον οστίτη ιστό μπορεί να μη αποκαλύπτονται με την οστική πυκνομετρία (Steinbuch M et al 2004). Η αύξηση του κινδύνου κατάγματος σπονδυλικού ή ισχίου επισυμβαίνει σε μικρό διάστημα από την έναρξη της χορήγησης κορτικοειδών στους πρώτους 3-6 μήνες της αγωγής και έχει αναφερθεί ακόμη και σε μικρές δοσολογίες (2,5 έως 7,5 mg πρεδνιζόνης /ημ.). Ο κίνδυνος κατάγματος αυξάνει ενώ μειώνεται μετά την σταδιακή διακοπή των. Δόση πρεδνιζόνης 10 mg ημερησίως άνω του τριμήνου σε ασθενείς 18 έως 64 ετών σχετίστηκε με αύξηση του κατάγματος ισχίου στο 7πλάσιο και των σπονδυλικών στο 17πλάσιο. Αυξημένος κίνδυνος κατάγματος έχει καταγραφεί ακόμη και μετά χορήγηση κορτικοειδών ανά δεύτερη ημέρα από του στόματος (Weinstein RS 2008). Στον πίνακα 4 αναφέρονται παράγοντες κινδύνου οστικής απώλειας από κορτικοειδή.


Πίνακας  4. Παράγοντες κινδύνου οστεοπόρωσης από κορτικοειδή.

Ηλικία
ΔΜΣ < 24
Υποκείμενη νόσος
Κλασικοί παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση
Πολυμορφισμοί υποδοχέα κορτικοειδών

Σε ασθενείς που έχουν λάβει κορτικοειδή και εμφανίζουν επίμονο άλγος στο ισχίο, στο γόνατο ή στον ώμο που επιτείνεται στην κίνηση πρέπει να διενεργείται μαγνητική τομογραφία για τον αποκλεισμό οστεονέκρωσης. Ως μηχανισμοί πρόκλησης της τελευταίας αναφέρονται η λιπώδης εμβολή, η αγγειακή θρόμβωση και η απόπτωση των οστεοκυττάρων.

Διαγνωστική προσέγγιση. Ο εργαστηριακός έλεγχος πρέπει απαραίτητα να περιλαμβάνει μέτρηση της 25(ΟΗ)D3 και του ασβεστίου στο αίμα επιπλέον των συνήθων αιματολογικών και βιοχημικών παραμέτρων καθώς και προσδιορισμό του ασβεστίου και κρεατινίνης σε δείγμα ούρων 24ώρου. Δεδομένου του χαμηλού ρυθμού οστικής εναλλαγής που ακολουθεί την μακρά λήψη κορτικοειδών η συνεισφορά των οστικών βιοχημικών δεικτών δεν κρίνεται ικανοποιητική (Weinstein R 2011). Η μέτρηση της οστικής πυκνότητας είναι απαραίτητη για την διαχρονική παρακολούθηση αλλά η απόφαση της χορήγησης θεραπευτικής αγωγής είναι ανεξάρτητη του αποτελέσματος των τιμών. Και αυτό διότι όπως αναφέρθηκε στην οστική απώλεια από κορτικοειδή υπάρχει διάσταση μεταξύ ποιότητας και ποσότητας του οστού. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι λόγω ακριβώς αυτής της δυσαρμονίας η χρήση του αλγορίθμου FRAX του Π.Ο.Υ. δεν συνιστάται στην διαγνωστική προσέγγιση ασθενών υπό κορτικοειδή αφού δεν λαμβάνει υπόψη ούτε την συνολική δόση των κορτικοειδών ούτε και την διάρκεια χορήγησης. Επιπλέον το FRAX περιλαμβάνει ως περιοχή μέτρησης της Ο.Π. μόνο το άνω άκρο του μηριαίου.

Θεραπεία. Η προσθήκη ασβεστίου και βιταμίνης D γίνεται στο πλαίσιο πρόληψης της οστικής απώλειας αλλά και ως συνιστώσα της θεραπείας. Η σπουδαιότητα των δύο ουσιών είναι προφανής δεδομένης της μείωσης της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου που προκαλείται από τα κορτικοειδή και της επίσης μειωμένης διαιτητικής πρόσληψης ασβεστίου και βιταμίνης D από τους περισσότερους πληθυσμούς. Χορηγούνται 1000 mg στοιχειακού ασβεστίου ημερησίως ενώ ως προς τη βιταμίνη D, απαιτείται η χορήγηση είτε 800-1000 Δ.Μ. καλσιφερόλης ή του μεταβολίτη αλφακαλσιδόλης 0,25-0,5 μg ημερησίως.

Τα διφωσφονικά έχουν δείξει ευνοϊκή δράση στην οστεοπόρωση από κορτικοειδή (διατήρηση της οστικής μάζας, μείωση του αριθμού των καταγμάτων) (Ringe et al 2003). Η χορήγησή τους διαρκεί για όσο διάστημα ο ασθενής βρίσκεται σε αγωγή με κορτικοειδή των οποίων η ημερήσια δόση ίση ή ανώτερη των 5 mg πρεδνιζόνης και αν απαιτηθεί και πέραν αυτού του διαστήματος. Ευνόητο είναι ότι πριν από την έναρξη αγωγής με κορτικοειδή υφίστατο οστεοπενία ή οστεοπόρωση, ή αν η οστική απώλεια εξακολουθεί, ευνόητο είναι ότι η χρήση αντιοστεοκλαστικού παράγοντα (διφωσφονικών) πρέπει να συνεχίζεται.

Επειδή η οστική απώλεια αλλά και η συχνότητα των παθολογικών καταγμάτων αυξάνει τάχιστα μετά την έναρξη χορήγησης των κορτικοειδών, κρίνεται σκόπιμο η θεραπευτική παρέμβαση να γίνεται όσο το δυνατό έγκαιρα. Αυτή απαιτείται όταν τα κορτικοειδή χορηγηθούν για διάστημα τουλάχιστον 3 μηνών ανεξάρτητα από την τιμή της οστικής μάζας.

Μη φαρμακευτικά μέτρα, όπως η φυσική άσκηση και η διακοπή του καπνού και των οινοπνευματωδών, έχουν εύλογη χρησιμότητα και συνιστώνται. Η πρώτη εκτός της προστατευτικής δράσης στο σκελετό αποτρέπει ή μειώνει τη μυϊκή ατροφία που η μακροχρόνια χρήση των κορτικοειδών συνεπάγεται (Devogeler et al 2005).

2.3.  Σακχαρώδης διαβήτης

Σε άτομα προχωρημένης ηλικίας τόσο ο διαβήτης όσο και η οστεοπόρωση αναμένεται να συνυπάρχουν λόγω του αυξημένου επιπολασμού εκάστου νοσήματος. Ο διαβήτης χαρακτηρίζεται από αυξημένο κίνδυνο κατάγματος (Janghorbani et al 2007, Vestergaard 2007). Όμως σε μελέτες διατμητικού (συγχρονικού) (cross-sectional) τύπου έχει παρατηρηθεί ότι ο διαβήτης τύπου 2 συνδέεται με φυσιολογικές ή και αυξημένες τιμές οστικής μάζας. (Bauer et al 1993, Orwoll et al 1996; Vestergaard 2007). Με την έννοια αυτή σε δεδομένη τιμή του T  score ο κίνδυνος κατάγματος σε διαβητικά άτομα φαίνεται να είναι μεγαλύτερος σε σύγκριση με μη διαβητικά (Schwartz et al., 2011).

Έχει ευρεθεί ότι ο ταχύς ρυθμός οστικής απώλειας στα διαβητικά άτομα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος ανεξάρτητα από την αρχική τιμή της οστικής μάζας (Cawthon et al 2012). Επομένως με βάση αυτό το δεδομένο αν και διαβητικά άτομα αρχικά είναι δυνατό να εμφανίζουν αυξημένες τιμές της οστικής μάζας μετέπειτα λόγω πιθανής επιταχυνόμενης οστικής απώλειας μπορούν να αποδειχθούν επιρρεπή σε παθολογικά κατάγματα (βλ. κατωτέρω). Ως προς τον ρυθμό πάντως της οστικής απώλειας τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι ανομοιογενή. Ειδικότερα αν και σε διαβητικές γυναίκες η οστική απώλεια στο μηριαίο είναι επιταχυνόμενη, στους σπονδύλους και στο αντιβράχιο είναι βραδύτερη (Cauley et al 2009; Khalil et al 2011).

Ο διαβήτης μπορεί να επηρεάζει τον οστίτη ιστό μέσω δράσης στην δομή, στο οστικό ισοζύγιο (οστική μάζα) καθώς και στην διεργασία της οστικής ανακατασκευής (ρυθμός οστικής ανακύκλησης, bone turnover). Η σχέση του οστικού μεταβολισμού και της ομοιοστασίας των υδατανθράκων χαρακτηρίζεται από ετερογένεια ευρημάτων. Για παράδειγμα, αν και στις περισσότερες μελέτες έχει περιγραφεί μειωμένη οστική μάζα στον τύπο 1 διαβήτη, τα ευρήματα στο διαβήτη τύπου 2 ποικίλουν. Ανάλογη ετερογένεια χαρακτηρίζει και τον κίνδυνο των παθολογικών καταγμάτων (Hofbauer et al 2007).

Από αρκετές μελέτες έχει διαπιστωθεί χαμηλή οστική πυκνότητα σε τύπου 1 διαβητικά άτομα, ενώ προκειμένου για τα τύπου 2 αυτή μπορεί να είναι είτε μειωμένη, είτε να μη διαφέρει είτε ακόμη και να είναι αυξημένη σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα αντίστοιχης ηλικίας και φύλου. (Vestergaard 2007). Άξιο προσοχής είναι ότι ακόμη και στα άτομα με αυξημένη οστική μάζα, έχουν καταγραφεί περισσότερα παθολογικά κατάγματα σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα. Ειδικότερα διαβητικοί παρά την έλλειψη απώτερων επιπλοκών της νόσου εμφάνισαν σχετικό κίνδυνο για παθολογικό κάταγμα 1,21 (οι τύπου 1) και 1,13 οι τύπου 2 (Vestergaard et al 2009).  Επομένως αυτό μπορεί να υποδηλώνει μηχανική ανεπάρκεια του οστού πέραν ή επιπλέον της τυχόν οστεοπενίας.

2.3.1. Η ομοιοστασία του ασβεστίου στο διαβήτη

Σε διαβητικά άτομα έχει παρατηρηθεί μείωση του μαγνησίου, της παραθορμόνης και της 1,25(OH)2D3 μετά χορήγηση διατροφής χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (Saggese et al 1989). Η ανεπαρκής απάντηση της παραθορμόνης πιθανόν οφείλεται στη μείωση των συγκεντρώσεων του μαγνησίου στην κυκλοφορία, απότοκης της ένδειας του που απαντά στο διαβήτη. Το σχετιζόμενο με την παραθορμόνη πεπτίδιο (PTH-rp) φαίνεται να ασκεί ρόλο στον οστικό μεταβολισμό των διαβητικών τύπου 2 παρόμοιο της παραθορμόνης ενώ επίσης φαίνεται να επιδρά στην ομοιοστασία των υδατανθράκων αφού εκκρίνεται παράλληλα με την ινσουλίνη σε απάντηση προς το ερέθισμα της γλυκόζης (Shor et al 2006).

Τα άτομα με διαβήτη τύπου 2 εμφανίζουν μεγαλύτερες βασικές τιμές του PTH-rp σε σχέση με τα φυσιολογικά. Από τους δείκτες της οστικής απορρόφησης τα επίπεδα του CTx, NTx και της δεοξυπυριδινολίνης των ούρων έχουν ευρεθεί αυξημένα σε τύπου 2 διαβητικούς σε σύγκριση με υγιείς, δηλωτικά του αυξημένου ρυθμού της οστικής απορρόφησης (Suzuki et al 2005). Οι τιμές των βιοχημικών οστικών  δεικτών βελτιώνονται με τη ρύθμιση της ομοιοστασίας των υδατανθράκων. Ακόμη και 3 εβδομάδων διόρθωση της γλυκαιμίας έχει επιφέρει μείωση του ασβεστίου, του φώσφορου καθώς και της δεοξυπυριδινολίνης των ούρων, της 1,25(ΟΗ)2D3 και του καρβοξυτελικού άκρου του κολλαγόνου (CTx) του ορού. Μεταξύ επιπέδων της οστεοκαλσίνης ορού και βαθμού ρύθμισης του σακχάρου (τιμές της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης) έχει καταγραφεί αντίστροφη συσχέτιση (Dobnig et al 2006). Το εύρημα υποδηλώνει ότι η υπεργλυκαιμία μειώνει την οστική σύνθεση στον διαβήτη τύπου 2 αφού η οστεοκαλσίνη είναι δείκτης οστικής παραγωγής.

Σε αμφότερους τύπους του διαβήτη οι δείκτες του οστικού σχηματισμού (οστεοκαλσίνη, P1NP) εμφανίζονται μειωμένοι ενώ εκείνοι της οστικής απορρόφησης (DPD, u-NTx, CTx, TRAP) είτε αυξημένοι είτε μειωμένοι. Το εύρημα υποδηλώνει διάσταση μεταξύ των δύο ειδών δεικτών στους διαβητικούς. Η παρουσία επιπλοκών της νόσου επηρεάζει τις τιμές των δεικτών όπως για παράδειγμα έχει αναφερθεί σε τύπου 2 διαβητικούς με πολυνευροπάθεια η/και νεφροπάθεια σε αιμοκάθαρση όπου το P1NP του ορού εμφανίζει υψηλότερες τιμές σε σύγκριση με διαβητικούς άνευ επιπλοκών (Rasul et al 2012). Σε άλλη μελέτη η οστεοκαλσίνη και η παραθορμόνη ορού βρέθηκαν μειωμένες ομοίως σε αιμοκαθαιρόμενους (Okuno et al 2013). Λίαν ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι στα τελευταία χρόνια πληθαίνουν οι μελέτες που παρέχουν ένδειξη για σχέση της ομοιοστασίας των υδατανθράκων με την αντίστοιχη του οστικού μεταβολισμού. Για παράδειγμα η οστεοκαλσίνη εκτός από δείκτης οστικής παραγωγής σχετίζεται με την λειτουργία του β κυττάρου και την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη  (Confavreux CB et al 2009, Ferron et al 2008, Lee et al 2007).

Παλαιότερα είχε αναφερθεί  συσχέτιση του βαθμού ρύθμισης του σακχάρου και της οστικής μάζας σε διαβητικούς τύπου 1 με βάση την απαιτούμενη ποσότητα της ινσουλίνης (McNair 1988). Όταν χρησιμοποιήθηκε η παράμετρος της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης  (HbA1c) είτε δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση είτε υπήρξε αρνητική μεταξύ των τιμών της HbA1c και τόσο της οστεοκαλσίνης καθώς και του καρβοξυτελικού άκρου του κολλαγόνου (δείκτη οστικής απορρόφησης) (Dobnig et al 2006). Επομένως η παρουσία υπεργλυκαιμίας φαίνεται να μειώνει το ρυθμό της οστικής ανακατασκευής. Πάντως στις περισσότερες μελέτες δεν έχει αποδειχθεί συσχέτιση των τιμών της οστικής μάζας με την ποιότητα ρύθμισης του σακχάρου. Η εξήγηση εν μέρει πηγάζει από το ότι η οστική μάζα απαιτεί μακρό χρόνο για τις μεταβολές της, σε αντίθεση με την βιοχημική εικόνα του οστικού μεταβολισμού.

2.3.2. Η ποιότητα του οστού στο σακχαρώδη διαβήτη

Όπως προαναφέρθηκε ο διαβήτης συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Ειδικότερα στον ΣΔ τύπου 1 ο κίνδυνος αυξάνει πέραν του αναμενόμενου από τον βαθμό μείωσης της οστικής μάζας, ενώ στον τύπο 2 υπάρχει επίσης αύξηση του κινδύνου αν και η οστική μάζα βρίσκεται σε φυσιολογικά όρια. Το τελευταίο υποδηλώνει μείωση της οστικής αντοχής η οποία μπορεί να μη αντανακλάται στις τιμές της οστικής μάζας. Η οστική αντοχή αποτελεί την συνισταμένη δομικών ιδιοτήτων του οστού και αμφότερες η οστική μάζα και η ποιότητα του οστού είναι καθοριστικοί παράγοντες.  Ο διαβήτης φαίνεται να μειώνει την οστική ποιότητα περισσότερο παρά την ποσότητα (τιμές οστικής μάζας).

Η διαπλοκή των ινών του κολλαγόνου ασκεί σημαντικό ρόλο στην αντοχή του οστού. Η διασταύρωση (cross-linking) των δεσμών του κολλαγόνου περιλαμβάνει δισθενείς δεσμούς λυσυλυδροξυλάσης και μέσω λυσίνης μεσολαβούμενους, τρισθενείς δεσμούς καθώς και διασταυρωμένους δεσμούς από οξειδωτικά προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation End-products: AGEs). Η δημιουργία των ανωτέρω τύπων δεσμών είναι αποτέλεσμα εκτός της υπεργλυκαιμίας του οξειδωτικού stress το οποίο προκαλεί μείωση των ωφέλιμων δεσμών με παράλληλη άθροιση μειονεκτικών AGEs στον οστίτη ιστό (Saito and Marumo 2013). Αν προστεθεί και ο παράγων της υπερομοκυστειναιμίας βλάπτονται οι ιδιότητες του οστού αφού μεταβάλλεται η μετα-μεταφραστική διαδικασία του κολλαγόνου όπως η ενζυμική παραγωγή αώρων και ωρίμων διασταυρουμένων δεσμών και η μη ενζυμική παραγωγή AGEs.

Τα δυσμενή αποτελέσματα των AGEs στα οστικά κύτταρα μέσω διάδρασης με τον RAGE επιταχύνουν την ευθραυστότητα του οστού στον ΣΔ. Ο σχηματισμός διασταυρούμενων δεσμών του κολλαγόνου επηρεάζει αρνητικά την επιμετάλλωση του οστού και την άθροιση μικροβλαβών σε αυτό. Δεδομένου ότι με βάση πρόσφατα βιβλιογραφικά στοιχεία τα AGEs φαίνεται να εξηγούν τον μοριακό σύνδεσμο μεταξύ οστεοπόρωσης και του διαβήτη, μελλοντικά ουσίες που αναστέλλουν τον σχηματισμό τους όπως η ραλοξιφένη, η τεριπαρατίδη και η βιταμίνη Β6 μπορεί να προσφέρουν μείωση του κινδύνου παθολογικού κατάγματος (Saito et al 2011)

2.3.3. Μηχανισμοί οστικής απώλειας στο σακχαρώδη διαβήτη. Παθολογική Φυσιολογία

Στα διαβητικά άτομα η υπεργλυκαιμία συνδέεται με αυξημένη απώλεια ασβεστίου στα ούρα (McNair et al 1979) (Πίνακας 5, Σχήμα 3). Οι μηχανισμοί για την επιταχυνόμενη οστική απώλεια στους διαβητικούς περιλαμβάνουν τα χαμηλά επίπεδα του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα-1, μεταβολές στην ομοιοστασία του ασβεστίου, αύξηση των προχωρημένων προϊόντων γλυκοζυλίωσης και μείωση της αιματικής ροής στα κάτω άκρα (Vogt et al 1997; Schwartz et al 2009). Επιπλέον τα αυξημένα επίπεδα των κυτταροκινών και η παρουσία οξειδωτικού stress στα διαβητικά άτομα επιτείνουν την οστική απώλεια  (Manolagas and Almeida, 2007). Η αδιπονεκτίνη επηρεάζει το σύστημα RANKL/OPG (διέγερση του RANKL και αναστολή της παραγωγής OPG στους οστεοβλάστες) με αποτέλεσμα να αυξάνει η παραγωγή οστεοκλαστών  και επομένως η οστική απορρόφηση (Luo et al 2006). Η λεπτίνη καταστέλλει την οστική απορρόφηση μέσω αναστολής του RANKL και έμμεσα οδηγεί σε αύξηση της οστικής μάζας (Holloway et al 2002). Παράλληλα αυξάνει την παραγωγή και την διαφοροποίηση των οστεοβλαστών. Η χρήση θειαζολιδινεδιονών έχει συνδεθεί με οστική απώλεια (Grey 2008).


Πίνακας 5. Προτεινόμενοι μηχανισμοί οστικής απώλειας στο διαβήτη.

Αύξηση της αποβολής ασβεστίου στα ούρα
Μείωση της εντερικής απορρόφησης του ασβεστίου
Ελάττωση των επιπέδων μαγνησίου
Ελαττωμένη  δραστηριότητα της 1α-υδροξυλάσης
Λειτουργικός υποπαραθυρεοειδισμός
Μειωμένος ρυθμός οστικής αναδόμησης
Ελάττωση των επιπέδων της  καλσιτονίνης
Μείωση της σύνθεσης του κολλαγόνου
Διαταραχές της δομής του κολλαγόνου λόγω γλυκοζυλίωσης
Παρουσία  αναστολέων των αυξητικών παραγόντων
Διεργασίες  απότοκες  φλεγμονής
Αγγειοπάθεια
Πολυμορφισμός  του υποδοχέα της  βιταμίνης  D

Ο σακχαρώδης διαβήτης συνδέεται με αυξημένα επίπεδα σκληροστίνης ασχέτως φύλου γεγονός που δηλώνει συμμετοχή των οστεοκυττάρων από τα οποία παράγεται (García-Martín A et al 2012). Η σκληροστίνη επιδρά αρνητικά στην β-κατενίνη που αποτελεί καθοριστική συνιστώσα του σηματοδοτικού συστήματος Wnt/β-catenin και η οποία είναι ελαττωμένη στον διαβήτη τύπου 2. Με την έννοια αυτή το ανωτέρω σύστημα εμφανίζεται διαταραγμένο στον τύπου 2 διαβήτη με προεκτάσεις στον οστικό μεταβολισμό ατόμων με την νόσο (Gaudio A et al 2012). Επιπλέον η καταστολή της μεταγραφής για παραγωγή της σκληροστίνης από την δράση της παραθορμόνης φαίνεται διαταραγμένη σε διαβητικούς αμφοτέρων των τύπων (Gennari L et al 2012).


12,6-img3

 

Σχήμα 3. Βιοχημικοί οστικοί δείκτες που μεταβάλλονται σε διαβητικά άτομα συγκρινόμενα με υγιή. ^ υποδηλώνει αύξηση.


 2.3.4. Διαβήτης και οστική μάζα

Διαβήτης τύπου 1. Με την εφαρμογή της απορροφησιομετρίας των φωτονίων σε άτομα με διαβήτη τύπου 1, διαπιστώθηκε μείωση της οστικής μάζας αμφοτέρων των τύπων του οστού (Auwerx et al 1988). Σε μελέτες μας με τη χρήση της μεθόδου DEXA στην οποία συγκρίθηκαν τύπου 1 διαβητικά άτομα με υγιή όμοιων ανθρωπομετρικών χαρακτηριστικών, διαπιστώθηκαν χαμηλότερες τιμές οστικής πυκνότητας του σπογγώδους και του μεικτού οστού στους άνδρες, ενώ στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μόνο στο μεικτό οστούν (Hadjidakis et al 2006). O διαβήτης τύπου 1 χαρακτηρίζεται από ανοσολογικές διαταραχές οι οποίες μπορούν να ευθύνονται για την μη απόκτηση ικανοποιητικής κορυφαίας οστικής μάζας στην νεαρά ηλικία όσο και στην αύξηση του ρυθμού οστικής απώλειας. Επιπλέον σε εφήβους με διαβήτη τύπου 1 υπάρχουν οι εξής ιδιαιτερότητες:

1) εντονότερη απορρύθμιση του άξονα αυξητικής ορμόνης/IGF-1/δεσμευτικής πρωτεΐνης του IGF ο οποίος μετέχει στον οστικό μεταβολισμό, 2) μη συμμόρφωση στις συστάσεις με αποτέλεσμα πτωχή ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης, 3) ανεπαρκή πρόσληψη και αυξημένη νεφρική αποβολή του ασβεστίου. Ο αντίκτυπος του διαβήτη τύπου 1 στο οστικό ισοζύγιο κατά τη φάση της εφηβείας μπορεί να είναι έντονος αφού η περίοδος αυτή της ζωής περιλαμβάνει τη σωματική ανάπτυξη που χαρακτηρίζεται από ορμονικές διεργασίες και διατροφικές παρεκτροπές.

Ως προς τη σύγκριση των δύο τύπων του διαβήτη, η οστική μάζα διαβητικών τύπου 1 έχει βρεθεί χαμηλότερη από την αντίστοιχη των τύπου 2 και στα δύο φύλα (Tuominen et al 1999). Οι τύπου 1 διαβητικές γυναίκες εμφανίζουν μειωμένη οστική μάζα του μηριαίου ήδη από την ηλικία των 20 ετών και η διαφορά γίνεται εντονότερη στις μετέπειτα ηλικίες (Liu et al 2003).

Η χαμηλή οστική μάζα σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με τύπου 1 διαβήτη μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κινδύνου οστεοπόρωσης μετά την εμμηνόπαυση.

Διαβήτης τύπου 2. Η επίδραση του διαβήτη τύπου 2 στην οστική μάζα χαρακτηρίζεται από ετερογένεια αποτελεσμάτων. Ακόμη και αν ο παράγων της παχυσαρκίας απομονωθεί με την εφαρμογή πολυπαραγοντικής ανάλυσης η θετική σχέση του διαβήτη τύπου 2 και της οστικής μάζας παραμένει.

Η αύξηση της οστικής μάζας είναι σημαντικά μεγαλύτερη στις γυναίκες τόσο με διαβήτη τύπου 2 όσο και σε εκείνες με διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης σε σύγκριση με υγιείς ενώ στους άνδρες δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των διαβητικών και εκείνων με διαταραγμένη ανοχή της γλυκόζης (Dennison et al 2004).  Άσχετα προς το φύλο, τα χαμηλά επίπεδα οιστραδιόλης προδιαθέτουν σε σχετιζόμενη προς το διαβήτη οστεοπόρωση (Rakic et al 2006).

Πριν από 20 χρόνια με τη χρήση πρώτης γενεάς διπλής δέσμης απορροφησιομετρίας φωτονίων (DPA) διαπιστώθηκε μείωση της οστικής μάζας σε τύπου 2 διαβητικά άτομα σε σύγκριση με φυσιολογικά όμοιων ανθρωπομετρικών χαρακτηριστικών. Οι βιοχημικές παράμετροι της ομοιοστασίας του ασβεστίου δεν διέφεραν από των φυσιολογικών (Auwerx et al 1988). Αργότερα άλλες μελέτες έδειξαν μη σημαντική απόκλιση των τιμών της οστικής μάζας από τις αντίστοιχες φυσιολογικών ατόμων (Weinstock et al 1989), ενώ μερικές έδειξαν αυξημένη οστική μάζα με τύπου 2 διαβητικά άτομα (van Daele et al 1995). Επιπλέον δεν είχε διαπιστωθεί συσχέτιση μεταξύ διάρκειας νόσου, βαθμού ρύθμισης του σακχάρου και των τιμών της οστικής πυκνότητας. Διαχρονική παρακολούθηση της oστικής πυκνότητας τύπου 2 διαβητικών έδειξε ταχύτερους ρυθμούς οστικής απώλειας στους άνδρες ενώ στις γυναίκες δεν καταγράφηκε σημαντική διαφορά όταν συγκρίθηκαν με φυσιολογικά όμοιων ανθρωπο-μετρικών χαρακτηριστικών (Hadjidakis et al 1997).

Η θετική επίδραση του διαβήτη στο οστικό ισοζύγιο επεκτείνεται σε γυναίκες με πρόωρη φυσική εμμηνόπαυση και διαβήτη τύπου 2 δεν υπολείπονταν ως προς την οστική μάζα από διαβητικές γυναίκες με κανονική εμμηνόπαυση (Hadjidakis et al 2005).

2.3.5. Κατάγματα  και σακχαρώδης διαβήτης

Σε παλαιότερες μελέτες η συχνότητα των παθολογικών καταγμάτων ήταν μικρότερη σε διαβητικά άτομα (Heath et al 1980, van Daele et al 1995), ή δεν διέφερε μεταξύ διαβητικών και φυσιολογικών ατόμων (Melchior et al 1994). Μεταγενέστερα η συχνότητα των καταγμάτων του ισχίου σε γυναίκες με διαβήτη τύπου 2 βρέθηκε ελαφρώς αυξημένη (Forsen et al 1999). Στο πλαίσιο της μελέτης των οστεοπορωτικών καταγμάτων – Study  Of  Osteoporotic Fractures των ΗΠΑ 9654 γυναίκες > 65 ετών από τις οποίες 657 με διαβήτη τύπου 2 και μέση διάρκεια παρακολούθησης 9,4 χρόνια (Schwartz A  et al 2001) είχαν αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Αν και τα διαβητικά άτομα εμφάνιζαν υψηλότερες τιμές οστικής μάζας, ο κίνδυνος κατάγματος ήταν και αυτός αυξημένος. Συγκρινόμενες με υγιείς, οι διαβητικές γυναίκες που δεν ελάμβαναν αγωγή με ινσουλίνη εμφάνισαν αυξημένο κίνδυνο κατάγματος του ισχίου (1,82) και του άνω βραχιονίου (1,94) σε πολυπαραγοντική ανάλυση που στην επεξεργασία ελεγχόταν η ηλικία, ο ΔΜΣ, η ΟΠ. Οι γυναίκες που ελάμβαναν ινσουλίνη είχαν υπερδιπλάσιο (2,66) κίνδυνο κατάγματος άκρου ποδός σε σύγκριση με μη διαβητικές.

Παραδόξως οι διαβητικές γυναίκες εμφάνιζαν μεγαλύτερες τιμές οστικής πυκνότητας. Η δυσαρμονία αυτή μεταξύ της οστικής πυκνότητας και του κινδύνου κατάγματος, πιθανόν απορρέει από το ότι άλλοι παράγοντες εκτός της οστικής μάζας μετέχουν στην πρόκληση του, όπως η οστική αρχιτεκτονική. Στα διαβητικά άτομα παράγοντες όπως διαταραχές της κυκλοφορίας, προβλήματα όρασης (διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια), καθώς και διαβητική νευροπάθεια συμβάλλουν στην πρόκληση παθολογικού κατάγματος (Schwartz et al 2003,Vestergaard 2007).  Προοπτική μελέτη 32,089 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών έδειξε ότι αυτές με διαβήτη τύπου 1 είχαν 12 φορές ενώ εκείνες με τύπου 2 διαβήτη 1,7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν κατάγματα του ισχίου σε σύγκριση με τις μη διαβητικές (Nicodemus and Folsom 2001). Στη μηχανική ανεπάρκεια του οστού στο διαβητικό άτομο συμβάλλουν επίσης η νεφρική ανεπάρκεια, όταν αυτή υφίσταται, και η διαβητική αγγειοπάθεια αφού διαταραχές της κυκλοφορίας ενέχονται στην πρόκληση οστεοπενίας λόγω προαγωγής της οστικής απορρόφησης (Vogt et al 1997). Η έλλειψη φόρτισης όπως συμβαίνει στη διαβητική νευροαρθροπάθεια και η ανακατανομή του βάρους στο νευροπαθητικό άκρο λόγω μειωμένης αίσθησης του πόνου και πλημμελούς αντίληψης της θέσης, προκαλεί αυξημένη πίεση στις κεφαλές των μεταταρσίων με αποτέλεσμα την επιρρέπεια σε παθολογικό κάταγμα. Στα ανωτέρω προστίθεται η καθυστέρηση στην αναγνώριση κατάγματος σε περίπτωση κάκωσης του άκρου πόδα λόγω απουσίας πόνου ως συνέπειας περιφερικής νευροπάθειας.

Ο χρόνος πώρωσης των καταγμάτων σε διαβητικά άτομα έχει βρεθεί επιμηκυσμένος κατά 2,5 φορές (Loder 1988). Τα κατάγματα στο διαβητικό άτομο χαρακτηρίζονται από ήπια συμπτωματολογία και επιμήκυνση του χρόνου πώρωσης. Η πιθανότητα τροφικών διαταραχών του υπερκείμενου δέρματος και μόνιμης παραμόρφωσης εμφανίζεται αυξημένη.

Μελέτες διατμητικού (συγχρονικού) τύπου αναδεικνύουν μεγαλύτερη απώλεια μάζας στο σπογγώδες οστούν σε σύγκριση προς το φλοιώδες. Στο τελευταίο παρατηρήθηκε αυξημένη παρουσία πόρων η οποία ενέχεται στην επιρρέπεια σε παθολογικά κατάγματα σε πληθυσμό μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών (Patsch JM et al 2013). ΄Ανδρες διαβητικοί προχωρημένης ηλικίας εμφάνισαν χαμηλότερη μηχανική αντοχή του οστού παρά την απουσία διαφοράς ως προς την οστική πυκνότητα. Επιπλέον έχει διαπιστωθεί αρνητικό αποτέλεσμα του διαβήτη στην γεωμετρία του οστού με επακόλουθο μείωση στη σχέση αντοχής προς φορτίο (Petit et al 2010 ). Σε πληθυσμιακή μελέτη 32.471 ενηλίκων με νεοδιαγνωσμένο διαβήτη και 64.942 χωρίς την νόσο η αναλογία πιθανοτήτων (odds ratio) ανήλθε σε 1,66 (Liao CC et al 2014). Στην ανωτέρω αυξημένη πιθανότητα παθολογικού κατάγματος θα πρέπει να προστεθεί ο επίσης αυξημένος κίνδυνος επιπλοκών από το κάταγμα στο έδαφος διαβήτου, όπως 1,34 για την επιμόλυνση του εν τω βάθει μόλυνση τραύματος, 1,23 για σηψαιμία και 1,27 για την θνητότητα. Η τελευταία επιτείνονταν στον τύπο 1 διαβήτη, στον αρρύθμιστο διαβήτη αμφοτέρων των τύπων και όταν υπήρχαν οι σχετιζόμενες με την νόσο επιπλοκές.

2.4. Παθήσεις θυρεοειδούς και οστικός μεταβολισμός
2.4.1. Η δράση των θυρεοειδικών ορμονών στον οστικό μεταβολισμό και στην ομοιοστασία του ασβεστίου

Η σχέση θυρεοειδικής λειτουργίας και οστίτη ιστού είναι γνωστή. Υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών έχουν εντοπισθεί στούς οστεοβλάστες όσο και στους οστεοκλάστες (Abu et al 1997) όπως και στα χονδροκύτταρα (Gogakos et al 2010, Ma et al 2011). Η επιτάχυνση του ρυθμού της οστικής ανακατασκευής σε καταστάσεις περίσσειας των θυρεοειδικών ορμονών καταλήγει σε αύξηση  της οστικής απορρόφησης.

Σε ποσοστό 8% των ασθενών με υπερθυρεοειδισμό υπάρχει αύξηση του ιοντισμένου ασβεστίου (Mosekilde et al 1990). Αυτό έχει ως συνέπεια την αναστολή της έκκρισης της παραθορμόνης με αποτέλεσμα την απώλεια ασβεστίου από τα ούρα και το έντερο. Επιπλέον τα επίπεδα των βιοχημικών οστικών δεικτών είναι επίσης αυξημένα. Οι τιμές της αλκαλικής φωσφατάσης, οστεοκαλσίνης, οστεοπρωτογερίνης και του FGF-23 εμφανίζουν ευθεία συσχέτιση προς την βαρύτητα του υπερθυρεοειδισμού ως προς την βιοχημική του εικόνα (Park SE et al 2007). Ακόμη και μετά την επίτευξη ευθυρεοειδισμού  η δραστηριότητα των οστεοβλαστών μπορεί να παραμένει αυξημένη για χρονικό διάστημα.

2.4.2. H οστική μάζα στην υπερθυρεοειδισμό

Ο υπερθυρεοειδισμός αποτελεί υπερμεταβολικό σύνδρομο. Στο πλαίσιο των επιταχυνόμενων διεργασιών του μεταβολισμού γενικότερα παρατηρείται αυξημένος ρυθμός της οστικής ανακατασκευής. Η δράση των  θυρεοειδικών ορμονών στο σκελετό απορρέει είτε από την ύπαρξη υπερθυρεοειδισμού είτε από την χορήγηση θυροξίνης για οποιοδήποτε λόγο. Ο εξωγενής υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός είναι συχνότερος από ό,τι ο ενδογενής λόγω της ευρείας χρήσης της θυροξίνης. Ποσοστό περίπου 3% των γυναικών άνω των 60 λαμβάνουν σκεύασμα θυροξίνης είτε στο πλαίσιο υποκατάστασης (υποθυρεοειδισμός) είτε καταστολής της TSH (καρκίνος θυρεοειδούς)  (Heemstra et al 2006). Το αρνητικό αποτέλεσμα της υπερλειτουργίας του θυρεοειδούς είναι διαφορετικό στο σπογγώδες και στο φλοιώδες οστούν (Greenspan SL and Greenspan FS 1999).  Η συσχέτιση μεταξύ χαμηλών επιπέδων της TSH και μειωμένης οστικής πυκνότητας υπήρξε εντονότερη στο εγγύς αντιβράχιο (φλοιώδες οστούν) σε σύγκριση με το άπω αντιβράχιο (σπογγώδες οστούν) (Svare et al 2009). Η επίτευξη ευθυρεοειδισμού μπορεί να αναστρέψει μερικά την οστική απώλεια.

Η συχνότητα του υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού είναι αξιόλογη. Ενδεικτικά αναφέρεται 24% σε άτομα άνω των 60 που λαμβάνουν υποκατάσταση με θυροξίνη. Ο υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός συνεισφέρει σε μία επιπλέον οστική απώλεια 1% το έτος. Η μείωση της πυκνότητας στους σπονδύλους, στο ολικό ισχίο και στον αυχένα του μηριαίου δεν φαίνεται να συνδέεται με την διάρκεια του έκδηλου υπερθυρεοειδισμού (Boonya-Ussadorn et al 2010). Βαρύνουσα σημασία στο οστικό ισοζύγιο έχει  περισσότερο ο βαθμός καταστολής της TSH παρά οι τιμές των ελεύθερων κλασμάτων της Τ4 και της Τ3. Στην μελέτη NHANES (2007) αναφέρεται σχετικός κίνδυνος οστεοπόρωσης 3,4 για τιμές TSH < 1,8 mU/L σε σύγκριση με κίνδυνο 2,2 για επίπεδα ≥ 1,8 TSH < 4,5 mU/L (Morris MS 2007). Στον υπερθυρεοειδισμό η οστική ανακύκληση επιταχύνεται στο διπλάσιο με συνέπεια την πρόκληση οστικής απώλειας. Η βαρύτητα του υπερθυρεοειδισμού σχετίζεται με τον βαθμό της μείωσης της Ο.Π. και της αύξησης του κινδύνου παθολογικού κατάγματος (Gorka J et al 2013). Ο υπερθυρεοειδισμός επηρεάζει το φλοιώδες οστούν περισσότερο από ό,τι το σπογγώδες. Γυναίκες άνω των 65 με τιμή TSH κάτω των 0.1 mU εμφανίζουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο κατάγματος.

Η έναρξη αντιθυρεοειδικής αγωγής και η επίτευξη ευθυρεοειδισμού μπορεί να αναστρέψει την οστική απώλεια που προκαλείται από τον έκδηλο υπερθυρεοειδισμό (Karga H et al 2004). Η αναστροφή αυτή, έστω και μερική προκύπτει από τα πρώτα χρόνια έναρξης της αντιθυρεοειδικής αγωγής ενώ έχει πλήρως επιτευχθεί μετά 3 έως 6 χρόνια περιόδου ευθυρεοειδισμού (Diamond et al 1994). Η αγωγή με αντιθυρεοειδικά σε συνδυασμό με βιταμίνη D και διφωσφονικά δρα θετικά στην οστική μάζα. Σε μελέτη που αφορούσε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με νόσο Graves και στις οποίες η οστική μάζα βρέθηκε σημαντικά μειωμένη, αυτή έδειξε ανοδική πορεία μετά χορήγηση αντιθυρεοειδικών. Εκτός της οστικής μάζας η ανάταξη αφορούσε και στα επίπεδα του ασβεστίου (αυξημένα προ της αγωγής) και της παραθορμόνης (μειωμένης) λόγω του αυξημένου ρυθμού οστικής ανακατασκευής στο πλαίσιο του υπερθυρεοειδισμού (Belsing TZ et al 2010).

2.4.3. Παθολογική φυσιολογία

Το αρνητικό ισοζύγιο του οστού στον υπερθυρεοειδισμό προκύπτει από την αυξημένη αποβολή ασβεστίου και την επακόλουθη καταστολή της έκκρισης της παραθορμόνης λόγω ενδεχόμενης υπερασβεστιαιμίας. Η τελευταία απαντά ακόμη και σε ποσοστό 50% των περιπτώσεων) (Begic-Karup S et al 2001). Η καταστολή της παραθορμόνης συνεπάγεται αντίστοιχη καταστολή της δραστηριότητας της 1α υδροξυλάσης με συνέπεια τη μειωμένη σύνθεση της 1,25(ΟΗ)2D3. Ως επακόλουθο η μείωση της απορρόφησης του ασβεστίου που προκύπτει, επιδεινώνει το ήδη αρνητικό ισοζύγιο. Η αύξηση της οστικής εναλλαγής συνοδεύεται, λόγω του φαινομένου της σύζευξης οστικής σύνθεσης-οστικής απορρόφησης, από αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα η οποία αντανακλάται στην άνοδο των επιπέδων της αλκαλικής φωσφατάσης και της οστεοκαλσίνης, ενώ η αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα στην επίσης αυξημένη απέκκριση προϊόντων αποδόμησης του κολλαγόνου στα ούρα.

Στον υπερθυρεοειδισμό (οφειλόμενο είτε σε ν. Graves είτε σε τοξική βρογχοκήλη) υπερισχύει η οστική απορρόφηση της οστικής σύνθεσης με αποτέλεσμα αρνητικό ισοζύγιο οστού και πρόκληση οστεοπενίας. Λόγω της αύξησης του ρυθμού της οστικής εναλλαγής παρατηρείται βράχυνση της διάρκειας του κύκλου της οστικής ανακατασκευής. Η μειωμένη χρονικά οστική σύνθεση οδηγεί σε απώλεια οστού. Επιπλέον στον υπερθυρεοειδισμό μπορεί να παρατηρείται ασβεστιουρία λόγω της αυξημένης οστικής απορρόφησης. Τα αρνητικά αποτελέσματα του υπερθυρεοειδισμού έχουν αποδοθεί στα αυξημένα επίπεδα της θυροξίνης και της τριιωδοθυρονίνης. Πρόσφατα όμως δεδομένα συνδέουν ακόμη και χαμηλές τιμές της TSH με την πρόκληση οστικής απώλειας (Abe E et al 2003, Grimmes et al 2008). Σε πειραματόζωα έχει διαπιστωθεί συμμετοχή εκτός των θυρεοειδικών ορμονών, ακόμη και της θυρεοειδοτρόπου στην διεργασία της οστικής ανακατασκευής αν και δεν είναι απόλυτα σαφές (Gorka et al 2013). Άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι η δράση της TSH μπορεί να είναι έμμεση λόγω αύξησης της δραστηριότητας της αποιωδινάσης 2 στους οστεοβλάστες που συνεπάγεται αυξημένη μετατροπή της Τ4 προς Τ3 τοπικά (Morimura T et al 2005). O αυξημένος ρυθμός οστικής απορρόφησης μετά από χορήγηση τριιωδοθυρονίνης έχει αποδοθεί στην αύξηση της παραγωγής της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) που όπως είναι γνωστό ασκεί οδωτική δράση στους οστεοκλάστες. Αυξημένα επίπεδα της IL-6 έχουν παρατηρηθεί ήδη σε άτομα με υπερθυρεοειδισμό. Στις περιπτώσεις χορήγησης θυροξίνης σε δοσολογίες άνω των 200 μg ημερησίως (καρκίνος θυρεοειδούς) παρατηρείται μείωση της οστικής μάζας με παθοφυσιολογία της οστικής απώλειας αντίστοιχη του υπερθυρεοειδισμού. Αντίθετα, δοσολογίες στο πλαίσιο υποκατάστασης της θυρεοειδικής λειτουργίας (π.χ. 75-150 μg /ημέρα) δεν φαίνεται να έχουν αρνητική επίδραση στον οστικό μεταβολισμό.

2.4.4. Η επίδραση της υπολειτουργίας του θυρεοειδούς

Σε πληθυσμιακή μελέτη δεν διαπιστώθηκε σχέση μεταξύ της παρουσίας υποθυρεοειδισμού, οστικής μάζας και της συχνότητας σπονδυλικών ή μη σπονδυλικών καταγμάτων. Σε άλλη μελέτη που αφορούσε 628 άτομα με υποθυρεοειδισμό που ελάμβαναν αγωγή υποκατάστασης με θυροξίνη, παρατηρήθηκε αύξηση του κινδύνου κατάγματος (σχετικός κίνδυνος 1,6). Η αύξηση αυτή χαρακτηρίστηκε ως παροδική, αφορούσε το αντιβράχιο στην περίοδο 2 ετών μετά την διάγνωση του υποθυρεοειδισμού και ηλικίες άνω των 50 ετών (Vestergaard et al 2000). Αντίθετα σε άλλη μελέτη άτομα με υποθυρεοειδισμό εμφάνισαν αυξημένη οστική μάζα σε σύγκριση με αυτή φυσιολογικών ατόμων (Lakatos 2003). Παραδόξως η συχνότητα των καταγμάτων βρέθηκε αυξημένη ιδίως σε άτομα άνω των 50 ετών (Vestergaard and Moselkide 2002). Το τελευταίο μπορεί να αποδίδεται σε μεταβολή της αρχιτεκτονικής του οστού και αυξημένη επιρρέπεια σε πτώσεις.

2.4.5. Τα παθολογικά κατάγματα στον υπερθυρεοειδισμό

Η ύπαρξη υπερθυρεοειδισμού αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου κατάγματος ισχίου. Σε προοπτική μελέτη στην οποία 686 γυναίκες άνω των 65 που παρακολουθήθηκαν σε διάστημα 4 ετών και των οποίων η τιμή της TSH ήταν κάτω του 0,1 mU/L εμφάνισαν 4,5 φορές αυξημένο κίνδυνο κατάγματος των σπονδύλων και 3,6 φορές κατάγματος του ισχίου. Ο ανωτέρω κίνδυνος ήταν λιγότερο έντονος σε τιμές TSH  0,1–0,5 mU/L. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι και μόνο το ιστορικό υπερθυρεοειδισμού ασχέτως της διάρκειας του παραμένει ανεξάρτητος παράγων κινδύνου κατάγματος ισχίου ακόμη και μετά προσαρμογή των τιμών της οστικής πυκνότητας και της TSH. Τα ανωτέρω επιβεβαιώθηκαν από πρόσφατη πολυπληθή μελέτη διατμητικού τύπου (cross-sectional) στην  οποία διαπιστώθηκε 31% αύξηση των παθολογικών καταγμάτων σε ασθενείς με τιμές TSH  <0.10 mU/L σε σύγκριση με τιμές 1,0–1,49 mU/L (Svare A et al 2013).

Αν και στοιχεία για τον αριθμό των καταγμάτων δεν υπάρχουν, όταν στον υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό παρατηρείται προοδευτική μείωση της οστικής μάζας θα πρέπει να ακολουθηθεί «επιθετική» αντιμετώπιση της οστικής απώλειας. Σε προοπτική εργασία διερευνήθηκε η σχέση της TSH και του κινδύνου παθολογικού κατάγματος  σε 16610 γυναίκες και 8595 άνδρες άνω των 40 ετών που είχαν αρνητικό ιστορικό θυρεοειδοπάθειας και χωρίς προηγούμενο παθολογικό κάταγμα  (Svare et al 2013). Σε διάρκεια 12,5 ετών, 11,2% των γυναικών και 4% των ανδρών εμφάνισαν κάταγμα ισχίου ή αντιβραχίου. Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ επιπέδων της TSH και του κινδύνου κατάγματος. Όμως υπήρξε ελαφρά αρνητική συσχέτιση σε επίπεδα TSH < 0,5 και > 3,5 mU/L. Ο ασφαλέστερος τρόπος αποτροπής της οστικής απώλειας είναι η κατά το δυνατόν έγκαιρη εφαρμογή της αγωγής του υπερθυρεοειδισμού. Στην περίπτωση υποκατάστασης του υποθυρεοειδισμού, θα πρέπει να χορηγείται η μικρότερη δυνατή δοσολογία θυροξίνης, ιδίως όταν πρόκειται για μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ευνόητη είναι η ανάγκη επαρκούς πρόσληψης ασβεστίου και η χορήγηση αντιοστεοκλαστικού παράγοντα κατά περίπτωση.

2.5. Μεγαλακρία

Στην ενήλικη ζωή η αυξητική ορμόνη έχει καθοριστικό ρόλο στη διατήρηση της οστικής μάζας της οποίας τα επίπεδα της μειώνονται με την πάροδο της ηλικίας. Η αυξητική ορμόνη και ο IGF-I είναι οστεοαναβολικοί παράγοντες με καθοριστικό ρόλο στην διεργασία της οστικής ανακατασκευής. Oι περισσότερες δράσεις της αυξητικής ορμόνης ασκούνται από τον ινσουλινόμορφο αυξητικό παράγοντα 1 (IGF-1) ο οποίος συντίθεται στους περιφερικούς ιστούς. Η αυξητική ορμόνη ασκεί αναβολική δράση στον οστίτη ιστό, αφού διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίησή των οστεοβλαστών (Ohlsson et al 1998). Όμως η οδωτική δράση της επεκτείνεται και στους οστεοκλάστες (Manelli et al 2002) με αποτέλεσμα την αύξηση του ρυθμού της οστικής ανακατασκευής όπως αυτό αντανακλάται στους βιοχημικούς δείκτες και στην ιστομορφομετρία (Bolanowski et al 2006). Η αύξηση των δεικτών της οστικής απορρόφησης είναι ενίοτε δυσανάλογα μεγαλύτερη από την αντίστοιχη των δεικτών της οστικής σύνθεσης. Αυτό εξηγεί την οστική απώλεια όταν υπάρχει ως τελικό αποτέλεσμα παρά την οστεοαναβολική δράση της αυξητικής ορμόνης. Στην μεγαλακρία η οστική πυκνότητα έχει ευρεθεί αυξημένη στο αντιβράχιο και στο άνω άκρο του μηριαίου, ενώ στους σπονδύλους μειωμένη, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις που συνυπάρχει υπογοναδισμός (Scillitani et al 2003, Battista et al 2009).

Επειδή στην μεγαλακρία απαντούν οστικές αλλοιώσεις στους σπονδύλους αλλά και εξωσπονδυλικές (π.χ. σκλήρυνση πρόσθιου επιμήκη συνδέσμου) η αξιολόγηση του αποτελέσματος της οστικής πυκνότητας με τη μέθοδο DEXA στην συγκεκριμένη περιοχή είναι προβληματική έως αναξιόπιστη. Στις περιπτώσεις αυτές η χρήση αξονικής τομογραφίας παρέχει τη δυνατότητα διαχωρισμού αφενός τέτοιων αλλοιώσεων αφετέρου των διαφορετικής σύστασης τύπων του οστού σε αντίθεση με ό,τι συμβαίνει στην φωτονική πυκνομετρία (DEXA). Επιπλέον, στην περίπτωση της υπολογιστικής τομογραφίας το αποτέλεσμα της πυκνομετρίας δεν εξαρτάται από το μέγεθος του οστού. Η Ο.Π. δεν έχει αναφερθεί μειωμένη στην μεγαλακρία σε  όλες τις μελέτες. Η περίσσεια αυξητικής έχει διαφορετικό αποτέλεσμα στον αξονικό (70% σπογγώδες) – μείωση ή μη μεταβολή της Ο.Π, των σπονδύλων από ότι στον περιφερικό σκελετό (90% φλοιώδες) – αύξηση της Ο.Π. του εγγύς αντιβραχίου.

Η μεγαλακρία μπορεί να επηρεάσει τον οστίτη ιστό με ποικίλους τρόπους. Τα αυξημένα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης, του IGF-1 και της δεσμευτικής του πρωτεΐνης 3 αλλά ακόμη και του ενεργού μεταβολίτη 1,25(ΟΗ)2D3 μπορούν να επιδρούν στα οστικά κύτταρα και στην εν γένει ομοιοστασία του ασβεστίου (Ohlsson et al 1998). Δείκτες της οστικής εναλλαγής όπως το αμινικό άκρο του μορίου του κολλαγόνου NTx και η οστεοκαλσίνη έχουν ευρεθεί αυξημένα σε ασθενείς  με μεγαλακρία. Έχει διαπιστωθεί επιπλέον αύξηση των επιπέδων της παραθορμόνης, της 1,25(ΟΗ)2D3, του ασβεστίου και του φώσφορου στην ενεργό μεγαλακρία. Στην αύξηση της παραθορμόνης αποδίδεται η επιτάχυνση του ρυθμού της οστικής εναλλαγής που παρατηρείται στην ενεργό νόσο (White et al 2006). ΄Οσον αφορά στα παθολογικά κατάγματα, αυτά είναι περισσότερα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενεργό μεγαλακρία μακράς διάρκειας. Στην περίπτωση της ενεργού νόσου τα σπονδυλικά κατάγματα συμβαίνουν ακόμη και με φυσιολογικές τιμές οστικής πυκνότητας (Bonadonna et al 2005). Σε άνδρες με ενεργό μεγαλακρία η συχνότητα των παθολογικών καταγμάτων με την έννοια των σπονδυλικών παραμορφώσεων (όπως προσδιορίστηκε με την τεχνική της απορροφησιομετρικής μορφομετρίας – MXA) ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με φυσιολογικούς άνδρες όμοιων ανθρωπομετρικών χαρακτηριστικών, παρόλο που η οστική πυκνότητα δεν διέφερε σημαντικά (Mazziotti et al 2008). Η αυξημένη συχνότητα σπονδυλικών καταγμάτων παρά την φυσιολογικές τιμές της Ο.Π. πιθανόν εξηγείται από το πλασματικά αυξημένο οστικό περιεχόμενο δεδομένων των αλλοιώσεων των σπονδύλων οι οποίες συνήθως είναι μόνιμες εκφυλιστικού τύπου. Αυτές προέρχονται από την μακρόχρονη έκθεση στην δράση της αυξητικής ορμόνης τουλάχιστον στα στάδια της ενεργού νόσου (Wassenaar MJ 2011). Λόγω της νοσηρότητας που προκύπτει από τα σπονδυλικά κατάγματα, συνιστάται η διενέργεια ακτινολογικού ελέγχου της ΘΜΣΣ και ΟΜΣΣ σε πλάγια λήψη στους ασθενείς με μεγαλακρία τόσο κατά την διάγνωση όσο και στη διάρκεια της παρακολούθησης.

Οι ασθενείς με κατάγματα είχαν μεγαλύτερα διαστήματα αφενός ενεργότητας της νόσου. Ως προς την παρακολούθηση ασθενών με ενεργό ή μη μεγαλακρία αλλά εγκατεστημένη οστεοπόρωση συνιστάται η μέτρηση της οστικής πυκνότητας ανά διετία, ιδιαίτερα αν υφίσταται υπογοναδισμός. Η οστεοπόρωση σε συνδυασμό με μεταβολές στην ανατομική των αρθρώσεων και με τις οστικές παραμορφώσεις που χαρακτηρίζουν την μεγαλακρία αποκτά κλινική σημασία δεδομένης της αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας (Padova G et al 2011).

2.6. Ανδρογόνα, υπογοναδισμός και οστά

Τα ανδρογόνα ασκούν σημαντικό ρόλο στον οστικό μεταβολισμό και καταστάσεις ή νοσήματα με έλλειψη ή μείωσή των σχετίζονται με χαμηλή οστική μάζα. Η τεστοστερόνη ρυθμίζει τον οστικό μεταβολισμό του άρρενος έμμεσα μέσω αρωματοποίησης προς οιστρογόνα και άμεσα μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων στους οστεοβλάστες. Η τεστοστερόνη είναι κρίσιμης σημασίας στην δόμηση του οστού, στην επίτευξη ικανοποιητικής κορυφαίας οστικής μάζας στο τέλος της εφηβείας και στην διατήρηση της στην ενήλικη ζωή. Το τελικό αποτέλεσμα της δράσης της τεστοστερόνης είναι η προαγωγή της περιοστικής εναπόθεσης νέου οστού στην εφηβεία (Jackson et al 1987) και η μείωση της οστικής απορρόφησης στην ενήλικη ζωή (Dupree and Dobs 2004). Επιπλέον oι τιμές της τεστοστερόνης και της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) σχετίζονται σημαντικά τόσο με μειωμένη οστική μάζα όσο και με παθολογικά κατάγματα  (Yeh et al 2002). Ενδιαφέρουσα είναι η θετική επίδραση της LH στον οστικό μεταβολισμό των ανδρών η οποία εξηγείται από την παρουσία υποδοχέων της στους οστεοβλάστες. Πειραματική απάλειψη τέτοιου υποδοχέα επέφερε οστική απώλεια (Yarram et al 2003). Επιπλέον είναι γνωστή σχέση μεταξύ της τεστοστερόνης και του μεταβολισμού της βιταμίνης D αφού η τεστοστερόνη δρα έμμεσα στον άξονα παραθορμόνης-βιταμίνης D. Η ένδεια της τεστοστερόνης σχετίζεται με μείωση της δραστικότητας της 1α υδροξυλάσης  με επακόλουθη μειωμένη σύνθεση της 1,25 (ΟΗ)D3 (Francis et al 1986). Όπως συμβαίνει με την τεστοστερόνη στην πάροδο της ηλικίας μειώνονται και τα οιστρογόνα στον άνδρα (Khosla et al 2001) ενώ έχουν περιγραφεί περιπτώσεις μεμονωμένης μείωσης των οιστρογόνων η διαταραχές των οιστρογονικών υποδοχέων στον άνδρα που συνδέονται  με οστική απώλεια (Smith et al 1994). Η δράση των ανδρογόνων στο σκελετό αποσκοπεί στη διατήρηση της μάζας του σπογγώδους οστού και την αύξηση του οστού τόσο κατά μήκος όσο και περιμετρικά. Αυτό εξηγεί το μεγαλύτερο μέγεθος και την επίσης μεγαλύτερη αντοχή του οστού στον άνδρα. Ο υπογοναδισμός αποτελεί ένα από τα συνηθέστερα και σημαντικότερα αίτια οστεοπόρωσης. Aπαντά σε περίπου 15% των ανδρών με οστεοπόρωση. Η συνηθέστερη αιτία των μειωμένων επιπέδων της τεστοστερόνης είναι ο όψιμης έναρξης υπογοναδισμός (Wang et al 2008).

Δεδομένης της σημασίας του υποδοχέα των ανδρογόνων στον σκελετό και ειδικότερα στο σπογγώδες οστούν, άτομα με μεταλλάξεις του υποδοχέα εμφανίζουν μειωμένη οστική μάζα (Danilovic et al 2007). Ως προς το φλοιώδες οστούν, αυτό επηρεάζεται αρνητικά όταν υπάρχει διαταραχή αμφοτέρων των ειδών υποδοχέων (ανδρογονικών και οιστρογονικών) (Callewaert et al 2008). Σε ενίσχυση των ανωτέρω έρχεται το γεγονός ότι ένα έτος μετά την διενέργεια ευνουχισμού στον άνδρα η Ο.Π. των σπονδύλων μειώνονταν κατά 5–10% (Vanderschueren et al 2008). Επομένως η ένδεια της τεστοστερόνης αποτελεί παράγοντα κινδύνου πρόωρης οστεοπόρωσης στον άνδρα. Κλινικά έχει διαπιστωθεί οστεοπόρωση σε άνδρες με ιδιοπαθή υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό, καθυστέρηση ήβης, σ. Klinefelter και υπερπρολακτιναιμία (Arisaka et al 1995). Στον φυσιολογικό άρρενα παρατηρείται βαθμιαία πτώση της τεστοστερόνης στο αίμα της τάξεως του 0.4 έως 2,6% κατ’ έτος μετά την ηλικία των 40 (Bhasin et al 2006), ενώ ο επιπολασμός του υπογοναδισμού κυμαίνεται μεταξύ 10 και 25% στους ηλικιωμένους άνδρες (Araujo et al 2007). Στους τελευταίους παρατηρείται επίσης αύξηση των επιπέδων της SHBG με συνέπεια την μείωση της ελεύθερης τεστοστερόνης και της οιστραδιόλης. Παραδείγματα αιτίων υπογοναδισμού αποτελούν το σ. Klinefelter (βλ. παρακάτω), η ορχεκτομή, παθήσεις του όρχεως καθώς και η θεραπεία με αγωνιστές των γοναδοτροπινών που όπως είναι γνωστό έχουν αντιανδρογονική /αντιοιστρογονική δράση.

2.6.1. Σύνδρομο Κlinefelter

Η πρόωρη ένδεια τεστοστερόνης στο σύνδρομο Klinefelter οδηγεί σε πρόωρη οστική απώλεια και σε πρόκληση οστεοπενίας/οστεοπόρωσης (Ferlin et al 2010). Η μείωση της οστικής μάζας απαντά σε περίπου 40% των ατόμων με σ. Klinefelter και οφείλεται σε μειωμένη οστική σύνθεση καθώς και σε αυξημένη οστική απορρόφηση Παρόλα αυτά μειωμένη οστική μάζα μπορεί να παρατηρείται και σε άτομα με το ανωτέρω σύνδρομο που έχουν φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης, χορήγηση της οποίας παραμένει άνευ αποτελέσματος.. Τα άτομα με το σύνδρομο εμφανίζουν φυσιολογική Ο.Π. στην παιδική των ηλικία και στην έναρξη της εφηβείας, ενώ η μείωσή της εκδηλώνεται  στην προχωρημένη εφηβεία λόγω έκπτωσης της λειτουργίας των όρχεων και της επακόλουθης πρόκλησης πρωτοπαθούς υπογοναδισμού (Aksglaede et al 2008). Η σημασία της έλλειψης τεστοστερόνης στην παθογένεια της οστεοπενίας/οστεοπόρωσης επιβεβαιώνεται από την θετική συσχέτιση των επιπέδων της τεστοστερόνης προς τις τιμές της οστικής μάζας όπως προαναφέρθηκε (βλ. ανωτέρω). Η ιστομορφομετρία παρέχει ένδειξη απώλειας του σπογγώδους οστού λόγω μείωσης της οστικής σύνθεσης (μειωμένη εύρος οστεοειδούς, επιβράδυνση του ρυθμού εναπόθεσης νέου οστού) (Delmas and Meunier 1981). Αντίθετα σε άτομα με το ανωτέρω σύνδρομο που έχουν φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης δεν ισχύουν τα ανωτέρω ιστομορφομετρικά ευρήματα ενώ η ποσότητα του φλοιώδους είναι φυσιολογική. Τα αποτελέσματα της υποκατάστασης της τεστοστερόνης σε άτομα με σ. Klinefelter, που εμφανίζουν μειωμένα τα επίπεδα της είναι διιστάμενα. Ειδικότερα όταν η υποκατάσταση γίνεται σε μακρό διάστημα μετά  την εφηβεία το αποτέλεσμα υπολείπεται σε σχέση με την χορήγηση ανδρογόνων σε νεότερη ηλικία (κάτω των 20). Σημειωτέον ότι σε υψηλό ποσοστό (40-50%) ατόμων με σ. Klinefelter τα επίπεδα της τεστοστερόνης εμφανίζονται φυσιολογικά ενώ οι τιμές της 25(ΟΗ)D3 και της 1,25(ΟΗ)D3 βρίσκονται στα κατώτερα φυσιολογικά (Lanfranco et al 2004). Άλλος μηχανισμός που εμπλέκεται στην οστική απώλεια στο σύνδρομο Klinefelter μπορεί να ανάγεται στη διαταραχή της σχέσης λίπους/μυός λόγω αύξησης της λιπώδους μάζας και μείωσης της μυϊκής.  Κατά πόσο τα ανωτέρω είναι αποτέλεσμα μόνο των χαμηλών επιπέδων της τεστοστερόνης η και άλλης γονιδιακής διαταραχής  δεν είναι βέβαιο (Ishikawa et al 2008). Πρόσφατα δεδομένα παρέχουν ενδείξεις για άλλους παθογενετικούς μηχανισμούς στην οστική απώλεια του συνδρόμου Klinefelter που αφορούν κυρίως στην λειτουργία του υποδοχέα των ανδρογόνων και του ινσουλινόμορφου παράγοντα 3 (INSL3). Θεωρείται ότι ο ανδρογονικός υποδοχέας, το χρωμόσωμα Χ και τα επίπεδα του INSL3 που δρουν σε συνέργεια τροποποιούν το αποτέλεσμα  της δράσης της τεστοστερόνης στο οστούν (Ferlin et al 2011).

Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει γενικά μέτρα όπως επαρκή φυσική άσκηση και κατάλληλη δίαιτα (πλούσια σε ασβέστιο). Σε άνδρες με υπογοναδισμό στο πλαίσιο του συνδρόμου πρέπει να χορηγηθεί υποκατάσταση με τεστοστερόνη αν και ελεγχόμενες μελέτες λείπουν. Πάντως σε άνδρες με φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης συνιστάται η χορήγηση διφωσφονικών ως πρώτης γραμμής αντιοστεοπορωτική αγωγή ενώ όταν τα επίπεδα τεστοστερόνης είναι χαμηλά η υποκατάσταση της ορμόνης θα πρέπει να συνδυασθεί με από του στόματος σκεύασμα διφωσφονικού που θα συντελεί στην διατήρηση της οστικής μάζας.

2.6.2. Νευρογενής ανορεξία

Αποτελεί ενδοκρινική διαταραχή στην οποία το χαμηλό σωματικό βάρος συνδέεται με μειωμένη οστική μάζα, διαταραγμένη δομή του οστού και ανεπαρκή μηχανική αντοχή. Όπως είναι αναμενόμενο τα ανωτέρω συνιστούν αυξημένο κίνδυνο παθολογικού κατάγματος (Misra M and Klibanski 2014). Σε εφήβους με νευρογενή ανορεξία παρατηρείται μειωμένος ρυθμός απόκτησης (accrual) οστού σε σύγκριση με άτομα κανονικού βάρους. Όπως είναι αναμενόμενο η διαφορά αυτή συνεπάγεται υστέρηση στην ποσότητα της κορυφαίας οστικής μάζας και επίσης υστέρηση του οστικού ισοζυγίου στην μετέπειτα ζωή. Γυναίκες ενήλικες αλλά και έφηβες με νευρογενή ανορεξία εμφανίζουν μείωση του πάχους του φλοιώδους οστού σε εξέταση περιφερικής υπολογιστικής τομογραφίας και ταυτόχρονα αύξηση της επιφάνειας του σπογγώδους οστού (Faje et al. 2013).

Η παθοφυσιολογία της διαταραχής του οστικού μεταβολισμού πηγάζει από μεταβολές στην άλιπη μάζα και στο περιοχικό λίπος καθώς και σε ορμονικές αλλαγές που ακολουθούν διαιτητικούς παράγοντες. Τα επίπεδα της κορτιζόλης στο αίμα και στα ούρα ατόμων με νευρογενή ανορεξία είναι υψηλότερα σε σύγκριση φυσιολογικού βάρους άτομα με ό,τι αυτό συνεπάγεται για τον οστικό μεταβολισμό (μείωση των δεικτών οστικής της σύνθεσης, μείωση της οστικής μάζας). Η αύξηση της κορτιζόλης πιθανόν να συνιστά προσαρμοστικό μηχανισμό του οργανισμού στο συγκεκριμένο σύμβαμα λόγω της δράσης στην νεογλυκογένεση (Lawson et al. 2009).


12,6-img3a

Σχήμα 3. Η παθοφυσιολογία του οστικού ισοζυγίου στην νευρογενή ανορεξία (τροποποιημένο από Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2011;18(6):376–382.


Η επανάκτηση του σωματικού βάρους με την επερχόμενη αποκατάσταση του εμμηνορρυσιακού κύκλου αποτελεί την αποτελεσματικότερη θεραπευτική ενέργεια. Η χορήγηση ορμονικής υποκατάστασης με διαδερμικά σκευάσματα οιστραδιόλης και κυκλική προσθήκη προγεστερόνης αυξάνει τον ρυθμό οστικής εναπόθεσης περίπου σε εκείνο των εφήβων φυσιολογικού βάρους και οδηγεί στην διατήρηση φυσιολογικών τιμών οστικής μάζας. Η χρήση διφωσφονικών δεν συνιστάται σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας δεδομένου του μακρού χρόνου ημιζωής των ουσιών αυτών  και του πιθανού κινδύνου τερατογένεσης.

3. Νοσήματα πεπτικού και οστικός μεταβολισμός

Οι παθήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα και του ήπατος προκαλούν διαταραχές του οστικού μεταβολισμού με συνέπεια την οστική απώλεια. Η απώλεια της οστικής μάζας  συνήθως είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας.

3.1. Γαστρεκτομή

Η γαστρεκτομή προκαλεί μείωση των ανοργάνων αλάτων του σκελετού και αποτελεί αίτιο οστεομαλακίας  λόγω ελλειμμάτων σε βιταμίνη D και ασβέστιο (Heiskanen JT 2001). Μετά την γαστρεκτομή η ημερήσια πρόσληψη ασβεστίου, φωσφόρου, μαγνησίου, σιδήρου, ψευδαργύρου, βιταμινών D, B12 και φυλλικού είναι χαμηλότερη από την απαραίτητη. Η συνέπεια από τις παραπάνω ένδειες είναι η πρόκληση δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, οστεομαλακίας ή συνδυασμού οστεομαλακίας-οστεοπόρωσης στο 50-70% (Davies M et al 1997). Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γαστρεκτομή λόγω καρκινώματος στομάχου, εμφάνισαν διαταραχή του οστικού μεταβολισμού σε ποσοστό 43% (Rino et al 2007). Αν και σε όλους οι τιμές της 1,25(OH)2D3 ήταν στα φυσιολογικά όρια οι αντίστοιχες της 25(OH)2D3 βρέθηκαν μειωμένες στο 1/3 από αυτούς.

Έχει παρατηρηθεί ότι ένδεια της βιταμίνης D συμβαίνει μετά από μερική γαστρεκτομή ακόμη και όταν η έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία είναι κανονική (Davies et al 1997). Αν και σε παλαιότερες μελέτες η ομοιοστασία του ασβεστίου και η οστική μάζα δεν φαίνονται να επηρεάζονται από προηγηθείσα ολική γαστρεκτομή τουλάχιστον για τα πρώτα 5 χρόνια μετά την επέμβαση (Liedman et al 1997), μεταγενέστερη εργασία έδειξε μείωση της οστικής μάζας των σπονδύλων και του άνω άκρου του μηριαίου μετά από ολική γαστρεκτομή σε διάστημα 6ετίας από την επέμβαση (Heiskanen et al 2001). Ο κίνδυνος καταγμάτων τόσο σπονδυλικών όσο και ισχίου είναι αυξημένος σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γαστρεκτομή (Glatzle J et al 2005, Lim JS et al 2007).

3.2. Φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου

Η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτις σχετίζονται συχνά με απώλεια οστού. Ο επιπολασμός κυμαίνεται ευρέως (0-65%) αφού εξαρτάται από τον υπό μελέτη πληθυσμό και την μέθοδο προσδιορισμού της οστικής μάζας (Bernstein and Leslie 2000). Η οστική μάζα μπορεί να είναι ήδη μειωμένη από το χρονικό σημείο της διάγνωσης  (Dubner SE et al 2009). Στους ενήλικες η διερεύνηση της σχέσης φλεγμονώδους  εντεροπάθειας και παθολογικών καταγμάτων έδειξε ετερογενή αποτελέσματα.  Eιδικότερα σε μελέτη διάρκειας 7 ετών που περιελάμβανε πληθυσμό 6.000 ασθενών με νόσο Crohn και ελκώδη κολίτιδα ποσοστό 6,7% εμφάνισε παθολογικό κάταγμα. Η πιθανότητα κατάγματος ήταν 1,4 φορές μεγαλύτερη στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς (Bernstein et al 2000). Αναδρομικές πληθυσμιακές μελέτες σε ενήλικες έδειξαν μέτρια αύξηση του κινδύνου τέτοιων καταγμάτων (Vestergaard P and  Mosekilde L 2002,  van Staa TP  et al 2003) ή και αμετάβλητο κίνδυνο (Loftus EV et al 2002, Loftus EV et al 2003). Οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου χαρακτηρίζονται από μείωση του ρυθμού οστικής σύνθεσης (Croucher PI et al 1993). Η νόσος του Crohn σχετίζεται με μεταβολή του ρυθμού της οστικής ανακατασκευής, ο οποίος επηρεάζεται από την κατάσταση της θρέψης, τη συστηματική απάντηση στη φλεγμονή, την παραγωγή κυτταροκινών και την πρόσληψη αντιοξειδωτικών με τη διατροφή. Οι βιοχημικοί οστικοί δείκτες υποδεικνύουν ότι η νόσος Crohn σχετίζεται με μείωση της οστικής παραγωγής (Dresner-Pollak R et al  2000) ενώ η οστική απορρόφηση είναι αυξημένη μόνο στους ενήλικες (Sylvester FA et al 2007). Πρόσφατα ιστομορφομετρική εξέταση οστού ασθενών με ν. Crohn επιβεβαιώνει μείωση τόσο της οστικής σύνθεσης όσο και της οστικής απορρόφησης (Ward LM et al 2010).

Η οστεοπενία των φλεγμονωδών εντεροπαθειών είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας (χρήση κορτικοειδών, ένδεια ορμονών φύλου, διαταραχές θρέψης, ένδεια ασβεστίου και βιταμίνης D). Σε πολυπαραγοντική ανάλυση ασθενών με ν. Crοhn και ελκώδη κολπίτιδα διαπιστώθηκε ότι η συνολική δόση των κορτικοειδών όπως και η ηλικία ήταν οι προβλεπτικοί παράγοντες για τις τιμές του Τ score της οστικής πυκνότητας στον αυχένα του μηριαίου (Τsironi et al 2008).  Από πλευράς ιστομορφομετρίας σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα περιγράφεται μείωση της επιφάνειας του σπογγώδους οστού, του εύρους των οστικών δοκίδων, του ρυθμού της οστικής σύνθεσης και της επιμετάλλωσης, καθώς και καθυστέρηση του χρόνου έναρξης της τελευταίας. Η συστηματική απόκριση του οργανισμού στη φλεγμονώδη νόσο μπορεί να ευθύνεται για την ένδεια της βιταμίνης D λόγω μείωσης της ενδογενούς της παραγωγής από την έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία, η οποία αποτελεί την κύρια πηγή σύνθεσης της. Ως συνέπεια της μείωσης των τιμών της βιταμίνης D στο αίμα ακόμη και εντός των φυσιολογικών ορίων παρατηρείται άνοδος των επιπέδων της παραθορμόνης. Η τελευταία που ακόμη και αν περιορίζεται σε ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα μπορεί να ευθύνεται για αρνητικά Μεταξύ των φλεγμονωδών παθήσεων του εντέρου, η νόσος του Crohn προκαλεί εντονότερη οστική απώλεια συγκρινόμενη με την ελκώδη κολίτιδα (Jahnsen 1997) επειδή λόγω της επινέμησης του λεπτού εντέρου προκαλείται σύνδρομο δυσαπορρόφησης, που αφορά επιπλέον των άλλων ουσιών στη βιταμίνη D και στο ασβέστιο.

Μηχανισμοί της οστικής απώλειας. Όπως είναι γνωστό η φλεγμονώδης πάθηση του εντέρου προκαλείται από «ακατάλληλη» ανοσολογική αντίδραση προς βακτηριακούς παράγοντες η οποία πυροδοτείται από το περιβάλλον σε άτομα με επιρρέπεια σε τέτοιας φύσεως απαντήσεις. Στο πλαίσιο της ανοσολογικής διαταραχής ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα προκαλούν την έκκριση προφλεγμονωδών παραγόντων στον εντερικό βλεννογόνο οι οποίοι μέσω της κυκλοφορίας επηρεάζουν την λειτουργία των οστικών κυττάρων. Για παράδειγμα σε πειραματικό πρότυπο κολίτιδας ποντικού τα Τ κύτταρα μνήμης που ευθύνονται για την πρόκληση κολίτιδας επιστρέφουν  στον μυελό των οστών και με τον τρόπο αυτό αποτελούν διαύλους επικοινωνίας μεταξύ εντέρου και οστού. Τα κύτταρα του μυελού μπορούν να ενεργοποιηθούν σε πειραματόζωα με φλεγμονώδη εντεροπάθεια. Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες  που μετέχουν στην ανοσολογική απάντηση του εντέρου οδώνουν την οστική απορρόφηση. Το σύστημα RANK με τον προσδέτη RANKL, που ρυθμίζει μεταξύ άλλων παραγόντων και την ισορροπία οστικής σύνθεσης-οστικής απορρόφησης, συνδέει τη διεργασία της συστηματικής και της τοπικής (εντερικός βλεννογόνος) φλεγμονής με την αντίστοιχη της οστικής ανακατασκευής. Τα χαμηλά επίπεδα της λεπτίνης σε  νόσους του πεπτικού με έντονη απώλεια βάρους, συμβάλλουν στην απώλεια οστικής μάζας (Bernstein and Leslie 2003). Η κακή θρέψη, η ακινητοποίηση, ο υπογοναδισμός, η λήψη κορτικοειδών και η μειωμένη άλιπη μάζα μπορούν να επηρεάζουν το οστικό ισοζύγιο.


12,6-img4IBMS BoneKEy. 2009; 6(11):420-428 PERSPECTIVES

 Σχήμα 4. Μηχανισμοί οστικής απώλειας στις φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου.


Η φλεγμονώδης εντεροπάθεια μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την απόκτηση κορυφαίας οστικής μάζαςκαι την διατήρηση της οστικής μάζας με διαφόρους μηχανισμούς (Σχήμα 4). Η καχεξία που είναι συχνή σε τέτοιες παθήσεις  μπορεί να οδηγήσει σε υπολειπόμενη ανάπτυξη του οστού (Mølgaard C et al 1998). Οι διάρροιες από τη νόσο επιτείνουν την απώλεια ασβεστίου από το έντερο ενώ η ένδεια σε βιταμίνη D είναι συχνή (Pappa HM et al 2006). Σε πειραματικά πρότυπα τρωκτικών η προσθήκη βιταμίνης D μετρίασε την διεργασία της φλεγμονής, ενώ η έλλειψη του υποδοχέα της βιταμίνης D οδήγησε σε έξαρση της φλεγμονώδους διεργασίας. Αυτό υποδηλώνει τον ανοσοτροποποιητικό ρόλο της βιταμίνης D στις φλεγμονώδεις εντεροπάθειες (Cantorna MT et al 2000,  Froicu M et al 2006).  Στη ν. Crohn έχει αναφερθεί ήπια ένδεια βιταμίνης Κ. Η τελευταία λειτουργεί ως συμπαράγων στη διεργασία της γ-καρβοξυλίωσης του γλουταμικού οξέος στο μόριο της οστεοκαλσίνης προκειμένου η τελευταία να μπορεί να δεσμεύει ασβέστιο. Επομένως έλλειψη της βιταμίνης Κ καθιστά ανεπαρκή τη σύνδεση του ασβεστίου στην θεμέλια ουσία, μη κολλαγονική πρωτεΐνη της οποίας αποτελεί η οστεοκαλσίνη (Szulc and Meunier 2001). Σε άλλη μελέτη η οστική πυκνότητα ασθενών με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου βρέθηκε μειωμένη. Η μείωση συνδυάζετο με πολύ χαμηλές τιμές βιταμίνης Κ, φυλλοκινόνης, μενακινόνης και περισσότερο στη νόσο Crohn σε σύγκριση με την ελκώδη κολίτιδα (Kuwabara A et al 2009). Αυτό συνέβη παρά την επαρκή λήψη των ανωτέρω βιταμινών. Προφανώς ευθύνεται η διαταραχή της απορρόφησης των λιποδιαλυτών Κ και D βιταμινών στο πλαίσιο των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου.

Ορμονικές διαταραχές που απαντούν στις φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου μπορούν να επηρεάζουν την όλη οικονομία του οστού. Για παράδειγμα η καθυστέρηση της ήβης είναι συχνό χαρακτηριστικό τέτοιων νοσημάτων και λόγω της υποοιστρογοναιμίας μπορεί να επιδράσει αρνητικά στην δόμηση του σκελετού. Το ίδιο ισχύει και για τον υπογοναδισμό. Η μείωση του IGF αποτέλεσμα αφενός της κακής θρέψης αφετέρου της διακοπής σηματοδότησης στη δράση της αυξητικής ορμόνης μπορεί επίσης να συμμετέχει αφού αυτός ασκεί αναβολική δράση στον οστίτη ιστό (DiFedele LM et al 2005). Ασθενείς με φλεγμονώδη εντεροπάθεια αποφεύγουν την σωματική άσκηση λόγω μειωμένης αντοχής και αυτό πιθανόν να έχει επίπτωση στην μηχανική αντοχή του οστού. Η ν. Crohn σχετίζεται με ελλείμματα στην άλιπη και στην μυϊκή μάζα (Bechtold S et al 2010).

Επιπλέον το σύνδρομο δυσαπορρόφησης, απότοκο  των φλεγμονωδών εντεροπαθειών, συνεπάγεται διαταραχές της απορρόφησης της βιταμίνης D, του ασβεστίου, του φωσφόρου και του μαγνησίου και επομένως πρόκληση δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού . Ο τελευταίος αυξάνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα και οδηγεί σε αρνητικό οστικό ισοζύγιο. Η αποφυγή προϊόντων γάλακτος σε περιπτώσεις δυσανεξίας στη λακτόζη που συνεπάγεται μειωμένη προσκομιδή ασβεστίου, προκαλεί όπως αναμένεται οστική απώλεια.

3.3. Κοιλιοκάκη

Σε ασθενείς με κοιλιοκάκη υφίσταται συχνά οστεοπενία/οστεοπόρωση. Κατά πόσον η σοτική απώλεια σηματοδοτεί αυξημένο κίνδυνο κατάγματος ήταν αμφιλεγόμενο σημείο. Πρόσφατη μετανάλυση παρά την ετερογένεια των μελετών έδειξε ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ της νόσου και της αυξημένης πιθανότητας παθολογικού κατάγματος (Hjelle AM et al 2014).  Η πρόκληση της οστικής απώλειας σχετίστηκε με την παρουσία δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού λόγω του αναμενόμενου συνδρόμου δυσαπορρόφησης ο οποίος διαπιστώθηκε στο 27% των περιπτώσεων (Valdimarsson et al 2000). Επιπρόσθετοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί για την οστική απώλεια περιλαμβάνουν την ανεπαρκή πρόσληψη ασβεστίου λόγω μειωμένης κατανάλωσης γαλακτοκομικών. Και αυτό επειδή υφίσταται στοιχείο δευτερογενούς δυσανεξίας στην λακτόζη απότοκης της μειωμένης παραγωγής λακτάσης από τις διαταραγμένες λάχνες εύρημα συχνό σε ασθενείς με κοιλιοκάκη (Krupa-Kozak U 2014). Επιπλέον τα διατιθέμενα προϊόντα ελεύθερα γλουτένης συνήθως είναι χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο όπως και σε σίδηρο, ψευδάργυρο, μαγνήσιο, βιταμίνες D και συμπλέγματος B. Ως προς την βιταμίνη D υφίστανται επιπλέον διαταραχές στον μεταβολισμό της και  μειωμένα επίπεδα των δεσμευτικών της πρωτεϊνών. Οι προφλεγμονώδεις  κυτταροκίνες , η παραθορμόνη, οι ορμόνες του φύλου μέσω τροποποίησης του συστήματος RANK/RANKL/OPG, η μείωση της απορρόφησης και η αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του ασβεστίου μετά λήψη κορτικοειδών, διαταραχή της λειτουργίας των οστεοβλαστών, συνυπάρχουσες αυτοάνοσες διαταραχές (θυρεοειδίτις, διαβήτης τύπου 1) συμβάλλουν αρνητικά στο οστικό ισοζύγιο. Η παρουσία αντισωμάτων έναντι της τρανσγλουταμινάσης και του ενδομυσίου κατέχει κεντρική θέση στην παθοφυσιολογία της κοιλιοκάκης. Σε προοπτική μελέτη διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ της οροθετικότητας έναντι της τρανσγλουταμινάσης και του κινδύνου κατάγματος του ισχίου (Heikkilä K et al 2014). Δυσμενή επίδραση ασκούν η ενεργότητα της νόσου καθώς και τυχόν διαστήματα μη τήρησης δίαιτας ελεύθερης από γλουτένη όπως και οι κλασσικοί παράγοντες κινδύνου οστεοπόρωσης (χαμηλός ΔΜΣ, έλλειψη φυσικής άσκησης, κάπνισμα, οινοπνευματώδη).

3.4. Παθήσεις ήπατος

Διαταραχές του οστικού μεταβολισμού σε παθήσεις του ήπατος απορρέουν από διαταραχές στην ομοιοστασία της βιταμίνης D και από το σύνδρομο δυσαπορρόφησης. Ειδικότερα ο βαθμός της απώλειας της οστικής μάζας και η παθοφυσιολογία της διαφέρει ανάλογα με τον τύπο της ηπατικής νόσου. Λόγω του ρόλου της οστικής πυκνομετρίας  στην εκτίμηση του οστικού ισοζυγίου θα πρέπει να τονιστεί ότι όταν υπάρχει ασκίτης με όγκο υγρού άνω των 4 λίτρων η μέτρηση της Ο.Π. στους σπονδύλους με την φωτονική απορροφησιομετρία καθίσταται αναξιόπιστη (Guañabens N et al 2012).   Η κίρρωση και η χρόνια παγκρεατίτιδα συνοδεύονται από φαινόμενα φλεγμονής και διαταραχές της θρέψης (Bang UC et al 2014). Ο σχετικός κίνδυνος κατάγματος βρέθηκε 2,4 σε ασθενείς με κίρρωση και 1,7 σε αυτούς με χρόνια παγκρεατίτιδα και ήταν μεγαλύτερος στα άτομα κάτω των 50. Ο επιπολασμός της οστεοπόρωσης κυμαίνεται μεταξύ 11% και 58% σε ασθενείς με χρόνια νόσο του ήπατος (Yadav and Carey 2013). Η παρουσία ηπατικής κίρρωσης παρεμβαίνει αρνητικά στην υδροξυλίωση της βιταμίνης D στη θέση 25. Tο ποσοστό ασθενών με κίρρωση που εμφανίζουν μειωμένη οστική μάζα (οστεοπενία / οστεοπόρωση) κυμαίνεται μεταξύ 15,5% και 26,2%. Η παθοφυσιολογία είναι πολυπαραγοντική και δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί. Παράγοντες που εμπλέκονται είναι η βιταμίνη  D, το ασβέστιο, ο IGF-1, ο RANKL, η χολερυθρίνη, η λεπτίνη,  προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες καθώς και γενετικοί πολυμορφισμοί. Αν και λόγω του διαταραγμένου μεταβολισμού της βιταμίνης D αναμένεται η πρόκληση οστεομαλακίας, η οστεοπόρωση αποτελεί τη συχνότερη διαταραχή (Chappard et al 1989).  Σε άτομα με αντιρροπούμενη κίρρωση ο επιπολασμός της οστεοπόρωσης έφθανε το 11% , ήταν μεγαλύτερος στις γυναίκες και ανεξάρτητος της ηλικίας και της αιτιολογίας της κίρρωσης (Mahmoudi A et al 2011).

Για την αντιμετώπιση πρώτιστης σημασίας είναι η έγκαιρη διάγνωση (απαραίτητη η μέτρηση της οστικής μάζας στους παραπάνω ασθενείς) με ανίχνευση των παραγόντων κινδύνου οστεοπόρωσης και την κατάλληλη διαιτητική και φαρμακευτική αγωγή. Δεδομένου ότι η οστεοπόρωση σχετίζεται με καταστάσεις αντίστασης στην ινσουλίνη όπως η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο, μελετήθηκε η σχέση  της με την λιπώδη νόσο του ήπατος μη αλκοολικής αρχής (NAFLD) σε σύνολο 481 (216 προ- και 265 μετεμμηνοπαυσιακών) γυναικών. Η οστική πυκνότητα των σπονδύλων ήταν χαμηλότερη στα άτομα με NAFLD και εμφάνιζε συσχέτιση με τον βαθμό της νόσου NAFLD στην κατηγορία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών (Moon et al 2012).

3.4.1. Αλκοολική κίρρωση

Ασθενείς με αλκοολική κίρρωση εμφανίζουν μειωμένη οστική πυκνότητα. Αν και ο μηχανισμός δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί η οστική απώλεια μπορεί να είναι το αποτέλεσμα μειωμένης οστικής σύνθεσης ως συνέπεια της χολόστασης η της βλαπτικής επίδρασης του οινοπνεύματος και του σιδήρου στους οστεοβλάστες (Guañabens and Parés 2011). Όμως και αυξημένη οστική απορρόφηση έχει διαπιστωθεί σε γυναίκες με χολοστατική κίρρωση. Από πλευράς παθοφυσιολογίας, η οστεοπενία της αλκοολικής κίρρωσης είναι πολυπαραγοντικής  αιτιολογίας (Santolaria F et al 2000) όπως η λήψη αιθανόλης, ορμονικές μεταβολές και καχεξία. Οι αλκοολικοί εμφανίζουν μειωμένες τιμές οστεοκαλσίνης , παραθορμόνης, 25(OH)D3 και IGF-I. Στην ανωτέρω εργασία η οστική απώλεια δεν είχε συσχέτιση ούτε με τις ασβεστιοτρόπες ορμόνες, ούτε με τον βαθμό του αλκοολισμού, ούτε με την ύπαρξη ηπατικής κίρρωσης αλλά με την καχεξία.  Η οστεοπρωτεγερίνη αποτελεί ομοίωμα υποδοχέα (decoy receptor) που συνδέει τον προσδέτη RANK-L και αποτρέπει την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών . Το σύστημα OPG/RANKL επηρεάζεται από τις ορμόνες του φύλου, τα κορτικοστεροειδή ,την παραθορμόνη, την βιταμίνη D όπως  και από μερικές κυτταροκίνες. Οι ανωτέρω παράγοντες μεταβάλλονται στην αλκοολική ηπατοπάθεια (García-Valdecasas-Campelo E et al 2006). Τα επίπεδα του παράγοντα νέκρωσης του όγκου sTNF-R55 και της κυτταροκίνης sIL-2R βρέθηκαν υψηλότερα σε άτομα με αλκοολική κίρρωση και οστεοπόρωση από ό,τι  σε εκείνα χωρίς απώλεια της οστικής μάζας  (Díez-Ruiz A et al 2010) και εμφάνιζαν θετική συσχέτιση με την απέκκριση της δεοξυπυριδίνης στα ούρα. Επομένως στην αλκοολική κίρρωση φαίνεται να υφίσταται σχέση μεταξύ ενεργοποίησης της κυτταρικής ανοσίας και της οστεοπόρωσης. Λόγω διαταραχής στην ηπατική λειτουργία μειώνεται η παραγωγή του IGF-I, που όπως είναι γνωστό ασκεί αναβολική δράση στον οστίτη ιστό (Santolaria F et al 2000). Άτομα με κίρρωση αλκοολικής αιτιολογίας εμφάνισαν μειωμένα επίπεδα του IGF-I σε σύγκριση με επίσης αλκοολικά αλλά χωρίς κίρρωση.

3.4.2. Χολική κίρρωση 

Η οστεοπόρωση με τα παθολογικά κατάγματα μπορεί να αποτελεί επιπλοκή και της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης. Μετά εβδομαδιαία χορήγηση αλενδρονάτης ή διετή ιμπαντρονάτης παρατηρήθηκε αύξηση της οστικής μάζας χωρίς επηρεασμό της ηπατικής λειτουργίας ούτε φαινόμενα χολόστασης (Guañabens N et al 2013).

3.4.3.  Ηπατίτιδες και οστική απώλεια

Άνδρες με χρόνια ηπατίτιδα C χωρίς κίρρωση εμφανίζουν χαμηλότερη οστική μάζα ολικού ισχίου και του τροχαντήρα σε σύγκριση με υγιείς (Orsini et al 2013). Η μείωση αυτή ήταν ανεξάρτητη της ηπατικής λειτουργίας, της παρουσίας κίρρωσης ή της χρήσης αντιϊκών φαρμάκων. Δεν υπήρξαν επίσης στατιστικά σημαντικές διαφορές σε βιοχημικές παραμέτρους του οστικού μεταβολισμού ούτε στην οικονομία της βιταμίνης D. Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C αλλά χωρίς κίρρωση οι οποίοι δεν  είχαν λάβει αγωγή για την ηπατίτιδα εμφανίζουν χαμηλή πιθανότητα κινδύνου παθολογικού κατάγματος. Έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ της βαρύτητας της ηπατικής ίνωσης και της μείωσης της οστικής μάζας (Schiefke I et al 2005). Δεν παρατηρήθηκαν σπονδυλικά κατάγματα όπως αυτά αξιολογήθηκαν από την φωτονική μορφομετρία (MXA), εύρημα που συμφωνεί εν μέρει με την απουσία διαφοράς στις τιμές της Ο.Π. στους σπονδύλους. Σε μεταγενέστερες μελέτες τα αποτελέσματα σε ανάλογες ομάδες ατόμων υπήρξαν αντικρουόμενα (Lin JC et al 2012). Ειδικότερα η οστική μάζα βρέθηκε μειωμένη ενώ υπήρξαν και μεταβολές σε βιοχημικές παραμέτρους της ομοιοστασίας του οστού (αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και της παραθορμόνης) και των σχετιζόμενων με αυτό αλάτων.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει η διερεύνηση της δράσης της ολικής χολερυθρίνης στον επιπολασμό της οστεοπόρωσης σε άτομα ελεύθερα ηπατικής νόσου. Αύξηση της ολικής χολερυθρίνης κατά 0,1 mg/dl συνοδεύετο από μείωση του σχετικού κινδύνου οστεοπόρωσης σε αμφότερα τα φύλα μετά κατάλληλη προσαρμογή διαφόρων σχετικών παραμέτρων (Bian LQ et al 2013, Kim BJ et al 2013).

3.4.4. Μεταμόσχευση ήπατος

Μετά την διενέργεια μεταμόσχευσης του ήπατος αυξάνει ο κίνδυνος παθολογικού κατάγματος ενώ προκύπτει και ραγδαία απώλεια της οστικής μάζας ιδίως στους πρώτους μήνες μετά την μεταμόσχευση. Κεντρικό επιβαρυντικό ρόλο μεταξύ των ασθενών κατέχει η ένδεια της βιταμίνης D όπως και η ανεπαρκής λήψη ασβεστίου (Monegal A et al 2013). Άξιο προσοχής είναι ότι μόνο το 7,5% των μεταμοσχευμένων ελάμβανε ασβέστιο και βιταμίνη D. Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν ενθαρρυντικές ενδείξεις για μείωση της συχνότητας των καταγμάτων λόγω μεταβολής αφενός των χαρακτηριστικών των υποψήφιων για μεταμόσχευση ασθενών αφετέρου της εφαρμογής νέων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται. Για τους υποβαλλόμενους σε μεταμόσχευση ήπατος προτείνεται η χορήγηση ιμπαντρονάτης, βιταμίνης D και ασβεστίου. Η αποτελεσματικότητα των ανωτέρω έχει δειχθεί σε μεταμοσχευμένους ασθενείς στους οποίους αυξήθηκε η οστική μάζα των οσφυϊκών σπονδύλων στους 3,6 και 12 μήνες μετά την μεταμόσχευση (Kaemmerer D et al 2012).

4. Παθήσεις νεφρών

4.1. Νεφρολιθίαση και οστική απώλεια

Από επιδημιολογικές μελέτες έχει δειχθεί ότι παθολογικά κατάγματα συμβαίνουν συχνότερα σε ασθενείς με νεφρολιθίαση σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Παρομοίως συχνότερη είναι η μείωση της οστικής μάζας όπως και διαταραχές στην διεργασία της οστικής ανακατασκευής (Heller H et al 2007). Στη μεγάλη επιδημιολογική μελέτη των Η.Π.Α. NHANES III που περιελάμβανε 14.000 άτομα αμφοτέρων των φύλων επιβεβαιώθηκε η σχέση μεταξύ νεφρολιθίασης, οστεοπενίας και παθολογικών καταγμάτων (Lauderdale et al 2001).

Η οστική απώλεια έχει αναφερθεί εντονότερη στο αντιβράχιο χωρίς πάντως να υπολείπεται στους σπονδύλους και στο άνω άκρου του μηριαίου. Επιπλέον η οστεοπενία απαντά σε άτομα με λιθίαση ασχέτως της παρουσίας υπερασβεστιουρίας (Jaeger P et al 1994). Η οστική απώλεια είναι μεγαλύτερη σε άτομα με υποτροπιάζουσα νεφρολιθίαση σε σύγκριση με ένα μόνο επεισόδιο (Arrabal-Polo MA 2011). Ως προς το σκέλος της οστικής απορρόφησης οι μελέτες παρέχουν ετερογενή αποτελέσματα. Αντίθετα όλες μαρτυρούν για μειωμένη οστική παραγωγή η οποία επιβεβαιώνεται και ιστομορφομετρικά (Heller H et al 2007). Για την τελευταία  ευθύνονται τα αυξημένα επίπεδα της 1,25(OH)2D3 σε συνδυασμό με ελάττωση TGF-β, τα οποία απαντούν σε 40–60%  των ατόμων. Επιπλέον σε βιοψίες μη αφαλατωμένου οστού παρατηρήθηκε αυξημένη έκφραση του παράγοντα RANKL (Gomes SA et al 2008). Ενδιαφέρον είναι ότι σε άτομα με οστεοπόρωση έχει διαπιστωθεί ατελής νεφρική σωληναριακή οξέωση σε ποσοστά 44% (άνδρες) και 20% (γυναίκες) (Weger M et al 1999). Αυξημένες περιεκτικότητες πρωτεϊνών και χλωριούχου νατρίου στην δίαιτα συμβάλουν στην πρόκληση νεφρολιθίασης και οστικής απώλειας (Borghi L et al 2002). Αυτό οφείλεται στην αυξημένη νεφρική απέκκριση ασβεστίου που προκύπτει από την μείωση της επαναρρόφησής του στο νεφρικό σωληνάριο, στην προσκομιδή στο τελευταίο αυξημένου φορτίου οξέος, στην υπερδιήθηση καθώς και στην αυξημένη έκκριση προσταγλανδινών. Για παράδειγμα η αυξημένη παραγωγή προσταγλανδίνης αυξάνει την έκφραση του ενεργοποιητή του υποδοχέα για τον πυρηνικό παράγοντα – προσδέτη (RANKL), ο οποίος αποτελεί κυτταροκίνη διεγερτική της παραγωγής οστεοκλαστών, μέσω σύνδεσης με τον υποδοχέα του RANK (Frick and Bushinsky 2003, Frings-Meuthen P et al 2008). Γενετικοί παράγοντες μπορούν να ασκούν ρόλο στην απώλεια οστού σε άτομα με νεφρολιθίαση. Για παράδειγμα πολυμορφισμοί του γονιδίου της αδενυλκυκλάσης (ADCY10) έχουν σχετιστεί με απώλεια  σπογγώδους οστού σε ασθενείς με νεφρολιθίαση και υπερασβεστιουρία (Reed BY et al 2002).

Ως προς την αντιμετώπιση, το κιτρικό κάλιο το οποίο χρησιμοποιείται ευρέως στην μείωση της υποτροπής των ουρολίθων μπορεί να αποτρέπει την οστική απώλεια. Η χορήγηση αλκάλεος μειώνει την οστεοαπορροφητική δράση του οξέος σε άτομα τρίτης ηλικίας όπως αυτό επιβεβαιώθηκε από την μείωση της δεοξυπυριδινολίνης (δείκτη της οστικής απορρόφησης) (Dawson-Hughes B et al 2009, Jehle S et al 2006,). Τα ανωτέρω αντανακλώνται σε άλλες μελέτες στις οποίες το κιτρικό κάλιο επέφερε αύξηση της οστικής πυκνότητας των σπονδύλων. Ο μηχανισμός περιλαμβάνει την προκαλούμενη υπασβεστιαιμία και την ακόλουθη διέγερση των οστεοβλαστών (Frassetto L et al 2005). Η θειαζίδη είναι άλλος παράγων με ευνοϊκή δράση στον οστικό μεταβολισμό αφού έχει δειχθεί ότι ο κίνδυνος κατάγματος ισχίου βρέθηκε σημαντικά μειωμένος σε προεμμηνοπαυσιακές, μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες. Σε άνδρες με οστεοπόρωση και υπερασβεστιουρία η αγωγή με υδροχλωροθειαζίδη επέφερε αύξηση της οστικής μάζας των σπονδύλων και του άνω άκρου του μηριαίου (Adams et al 1999, Bolland et al 2007). Φαίνεται ότι η μείωση της απώλειας ασβεστίου στα ούρα με την επακόλουθη μείωση της παραθορμόνης καταλήγει σε ελάττωση του ρυθμού της οστικής ανακατασκευής η οποία επιβεβαιώθηκε με την μελέτη της ιστομορφομετρίας του οστού. Όμως οι δράσεις της θειαζίδης επεκτείνονται και πλέον της υπασβεστιουρικής αφού έχει ευρεθεί ότι μπορεί να διεγείρει την οστική παραγωγή (αύξηση της οστεοκαλσίνης) (Pak CY et al 2003).

Από τους αντιοστεοκλαστικούς παράγοντες, η αλενδρονάτη επέφερε μείωση της απέκκρισης του ασβεστίου στα ούρα σε άτομα με νεφρολιθίαση και βρέθηκε να αυξάνει την πυκνότητα του σπογγώδους οστού. Όμως δεδομένου ότι σε τέτοια άτομα στην πρόκληση οστικής απώλειας υπερτερεί η μείωση της οστικής σύνθεσης από ό,τι η αύξηση της οστικής απορρόφησης, τα διφωσφονικά ως αντιοστεοκλαστικοί παράγοντες ίσως να μη αποτελούν την καταλληλότερη αγωγή.  Από τα οστεοαναβολικά φάρμακα για την τεριπαρατίδη υπάρχει προβληματισμός ως προς την ένδειξη χορήγησής της σε άτομα με νεφρολιθίαση δεδομένης της δυνητικά υπερασβεστιαιμικής και υπερασβεστιουρικής δράσης της. Για την χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D σε ασθενείς με νεφρολιθίαση και οστική απώλεια δεν υφίσταται ομόφωνη σύσταση. Υπάρχουν μελέτες που σχετίζουν την λήψη των δύο ανωτέρω παραγόντων με επιρρέπεια στο σχηματισμό λίθων, ενώ άλλες δεν τεκμηριώνουν τέτοιο αποτέλεσμα.

Συμπερασματικά αυξημένος κίνδυνος παθολογικού κατάγματος λόγω μειωμένης οστικής μάζας απαντά σε άτομα με νεφρολιθίαση ανεξάρτητα από την ύπαρξη υπερασβεστιουρίας. Για την αντιμετώπιση ως πρώτο βήμα θα πρέπει να γίνει τροποποίηση της δίαιτας (μείωση του νατρίου, των οξαλικών και των προδρόμων ουσιών των πουρινών καθώς και αύξηση των προσλαμβανόμενων υγρών).

4.2. Υπερασβεστιουρία

Ως ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία ορίζεται απέκκριση ασβεστίου σε ούρα 24ώρου, η οποία σε δύο διαδοχικές συλλογές υπερβαίνει τα 4 mg/kg ΒΣ, με την προϋπόθεση ότι δεν υφίστανται συστηματικές παθήσεις που προκαλούν υπερασβεστιουρία, οι τιμές του ασβεστίου στο αίμα είναι φυσιολογικές και δεν υφίσταται διατροφική αιτία (Coe and Parks 1998). Η σχέση της ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας με τη μείωση της οστικής μάζας και την αύξηση του κινδύνου παθολογικών καταγμάτων είναι δεδομένη (Pietschmann et al 1992).

Η ποσότητα του απεκκρινόμενου ασβεστίου επηρεάζεται από την πρόσληψή του, ενώ καθοριστικό ρόλο έχουν και οι προσλαμβανόμενες ποσότητες νατρίου, καλίου, πρωτεϊνών, υδατανθράκων αλλά και οινοπνευματωδών. Η παθοφυσιολογία περιλαμβάνει τρεις μηχανισμούς που αφορούν στην διακίνηση του ασβεστίου: αύξηση της εντερικής απορρόφησης, διαταραγμένη επαναρρόφηση στο νεφρικό σωληνάριο και αυξημένη οστική απορρόφηση (Heilberg and Weisinger 2006). Στους προαναφερθέντες μηχανισμούς μπορεί να προστεθεί η υπερέκφραση του υποδοχέα της βιταμίνης D καθώς και η ανεπάρκεια μερικών ενζύμων του νεφρικού σωληναρίου. Επιπλέον άτομα με έντονη τάση δημιουργίας λίθων – και οστεοπενία/οστεοπόρωση εμφανίζουν αυξημένη απέκκριση ασβεστίου στα ούρα, αυξημένα επίπεδα δεικτών οστικής απορρόφησης (π.χ. CTx ορού) και μειωμένη απέκκριση κιτρικών (Sakhaee K 2011). Δεδομένου ότι η οστική απώλεια αφορά κυρίως περιπτώσεις υπερασβεστιουρίας νηστείας, πιθανώς ο μηχανισμός να αφορά σε πρωτογενή διαταραχή του οστικού μεταβολισμού. Το ενδεχόμενο αυτό ενισχύεται από την παρατήρηση ότι κυτταροκίνες που προάγουν την οστική απορρόφηση όπως η IL-6 και ο TNF α είναι αυξημένες σε άτομα με υπερασβεστιουρία. Αν και η ασβεστιουρία νεφρικής αρχής είναι σχετικά σπάνια, ο νεφρός φαίνεται να ασκεί αξιόλογο ρόλο στο μηχανισμό της οστικής απώλειας, πιθανώς μέσω απώλειας φώσφορου (Giannini et al 2005).

Άτομα με νεφρολιθίαση αμφοτέρων των φύλων και οστεοπενία / οστεοπόρωση εμφάνισαν υπερασβεστιουρία σε ποσοστό 20% (Caudarella et al 2003). Όπως διαπιστώθηκε σε κινητικές μελέτες απορρόφησης με χρήση στροντίου  που χρησίμευσε ως επιπρόσθετος δείκτης της απορρόφησης ασβεστίου, σε γυναίκες με υπερασβεστιουρία  και λιθίαση  η απορρόφηση του στροντίου ήταν αυξημένη  (Vezzoli et al 2003). Αυτό παρατηρήθηκε τόσο σε προ- όσο και σε μετεμμηνοπαυσιακές και περισσότερο σε εκείνες με μειωμένη οστική μάζα. Επομένως η αυξημένη απορρόφηση ασβεστίου συνδέεται με μείωση της οστικής μάζας σε γυναίκες με υπερασβεστιουρία και νεφρολιθίαση, εύρημα που υπαγορεύει ότι η κατηγορία αυτή των γυναικών πρέπει να αντιμετωπίζεται ως ομάδα υψηλού κινδύνου οστεοπόρωσης (Arrabal-Polo MA et al 2012). Για την αντιμετώπιση πρώτιστης σημασίας είναι η απομάκρυνση τυχόν αιτίου της δευτεροπαθούς υπερασβεστιουρίας ενώ προκειμένου για την ιδιοπαθή συνιστάται περιορισμός του προσλαμβανόμενου ασβεστίου στα 800 mg /ημ και δίαιτα πτωχή σε νάτριο. Αν η υπερασβεστιουρία δεν υφίεται με διαιτητικούς χειρισμούς, χορηγείται υδροχλωροθειαζίδη σε δόση 25-50 mg/ημ.

4.3. Νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου αποτελεί γνωστό παράγοντα κινδύνου χαμηλής τιμής Ο.Π. και παθολογικών καταγμάτων (Alem et al 2000). Εχει τεκμηριωθεί σχέση μεταξύ  της σπειραματικής διήθησης και της Ο.Π. σε άτομα με μέτρια έως βαρείας μείωσης της πρώτης (Kaji H et al 2010). Η μείωση κάτω των 60 ml/min/1,73 m2   προκαλεί αύξηση του φωσφόρου στο αίμα με συνακόλουθη αύξηση της έκκρισης της παραθορμόνης και του FGF-23 καθώς και μείωση της 1,25(OH)2 στο νεφρικό σωληνάριο. Οι ανωτέρω μεταβολές ασκούν αρνητικό αποτέλεσμα στην οστική μάζα (Gal-Moscovici and Sprague 2007). Επιπλέον η χρόνια μεταβολική οξέωση λόγω της μείωσης των διττανθρακικών στο αίμα οδηγεί σε αραίωση του οστικού ανόργανου περιεχομένου. Εκτός από την μείωση της οστικής μάζας παρατηρούνται διαταραχές της μικροαρχιτεκτονικής του οστού (Bacchetta J et al 2010). Από τους παράγοντες που ευνοούν την οστική απώλεια σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς διακρίνονται η ηλικία, το χαμηλό σωματικό βάρος, τα χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης καθώς και οι υψηλές τιμές της αλκαλικής φωσφατάσης και παραθορμόνης (Huang GS et al 2009).

Σε μελέτη 3000 ατόμων διαπιστώθηκε ότι η οστεοπενία με βάση την DXA στον αυχένα του μηριαίου συνδέετο με μη σπονδυλικά κατάγματα εξίσου σε εκείνα με ή χωρίς νεφρική ανεπάρκεια (Yenchek et al 2012). Αντίθετα όταν υπήρξε διάγνωση οστεοπόρωσης ο κίνδυνος μη σπονδυλικού κατάγματος ήταν 110% σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και κατά 63% σε εκείνους χωρίς την παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας. Στην περίπτωση της ΧΝΑ η παρουσία της έχει κλινική σημασία ως προς την θεραπευτική αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης (αντένδειξη χορήγησης διφωσφονικών). Θα πρέπει να τονισθεί ότι ο βαθμός των διαταραχών στον μεταβολισμό των ανοργάνων αλάτων του σκελετού σχετίζεται με την τιμή της σπειραματικής διήθησης και συγκεκριμένα αυτές είναι συχνότερες  όταν η τελευταία περιορίζεται κάτω από τα 60 ml/min ανά 1,73 m2, (Levey et al 2003). Σημειωτέον ότι ο κίνδυνος κατάγματος βρίσκεται αυξημένος σε ασθενείς με μέτρια προς βαρεία νεφρική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε τιμές σπειραματικής διήθησης κάτω των  45 ml/min per 1.73 m2 (Nickolas TL et al 2008). Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί όπως η αυξημένη τιμή της παραθορμόνης, η χαμηλή της βιταμίνης D  και άλλες συνακόλουθες μεταβολές εμφανίζονται στο στάδιο 3 της ΧΝΑ. Με βάση τα ανωτέρω σκόπιμο και αναγκαίο είναι η καθιέρωση του προσδιορισμού της GFR σε ασθενείς με πρόσφατο παθολογικό κάταγμα των σπονδύλων. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι σε ηλικιωμένα άτομα τιμές σπειραματικής διήθησης κάτω των 45 ml/ min/1.73 m2 συνδέονται με διπλάσια αύξηση της θνητότητας από κάταγμα του ισχίου (Nitsch D et al 2009).

4.4. Νεφρωσικό σύνδρομο

Η πιθανότητα οστεοπόρωσης σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο ευαίσθητο στα κορτικοειδή ακόμη και όταν τα τελευταία χορηγούνται σε διαλείπον σχήμα δεν πρέπει να παραγνωρίζεται. Επιπλέον η εκτίμηση του καταγματικού κινδύνου δεν πρέπει να βασίζεται αποκλειστικά στην μέθοδο DXA αφού σπονδυλικά κατάγματα έχουν επισυμβεί με φυσιολογική οστική πυκνότητα των σπονδύλων (Sbrocchi AM et al 2011). Η εύρεση μειωμένου όγκου σπογγώδους οστού και πάχους του φλοιώδους οστού στην βιοψία της λαγονίου ακρολοφίας επιβεβαίωσε την ανωτέρω διαπίστωση.

Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο, τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D3 είναι μειωμένα και ευρίσκονται σε αντίστροφη συσχέτιση με τον ρυθμό απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα (Adachi JD 1997). Επειδή το νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά κατά τις φάσεις ύφεσης εκφράζει χαμηλής έκτασης συστηματική φλεγμονή, παρέχει χρήσιμο πρότυπο μελέτης της δράσης των κορτικοειδών στον σκελετό χωρίς να συμμετέχει η υποκείμενη νόσος (Moon RJ et al 2014). Σε άλλη μελέτη οι τιμές της Ο.Π. στην έναρξη της νόσου, η αθροιστική ποσότητα της χορηγούμενης πρεδνιζόνης και η λήψη διφωσφονικού φαίνεται να επηρεάζουν την πιθανότητα πρόκλησης οστεοπόρωσης από κορτικοειδή σε άτομα με νεφρωσικό σύνδρομο ελαχίστων αλλοιώσεων (Takei et al 2010). Δεδομένης της συμμετοχής του συστήματος RANKL/OPG στην παθοφυσιολογία της οστικής απώλειας εξετάστηκε σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο αν αυτό επηρεάζεται από τα χορηγούμενα για την νόσο κορτικοειδή. Διαπιστώθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της αθροιστικής δοσολογίας των κορτικοειδών και της συγκέντρωσης του RANKL στον ορό ενώ η OPG παρέμεινε αμετάβλητη (Wasilewska A  et al 2010).

5. Οστεοπόρωση και παθήσεις του συνδετικού ιστού

Το οστούν αποτελεί στόχο των αποτελεσμάτων της φλεγμονής. Ενεργοποιημένα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος σε σημεία της φλεγμονής παράγουν κυτταροκίνες οι οποίες προάγουν την οστική απορρόφηση τόσο στην ρευματοειδή όσο και στην αγκυλωτική αρθρίτιδα (Geusens P and Lems WF 2011). Συνέπεια των ανωτέρω εκτός των οστικών διαβρώσεων είναι η οστική απώλεια. Όμως και η οστική παραγωγή βλάπτεται στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και αυτό παρακωλύει την επανόρθωση των διαβρωτικών βλαβών με αποτέλεσμα να δημιουργείται φαύλος κύκλος : φλεγμονώδεις διεργασίες του αρθρικού θυλάκου, οστεΐτιδα και τοπική οστική απώλεια. Αντίθετα η οστική παραγωγή είναι αυξημένη εγγύς των φλεγμονωδών περιοχών στην αγκυλωτική αρθρίτιδα με αποτέλεσμα την επούλωση των διαβρώσεων, την γένεση οστεοποιού ενθεσίτιδας και την  πιθανή αγκύλωση των ιερολαγονίων αρθρώσεων. Οι μεταβολές αυτές επιφέρουν αλλαγή στην μηχανική επάρκεια της σπονδυλικής στήλης. Ο αυξημένος κίνδυνος σπονδυλικού κατάγματος (ρευματοειδής και αγκυλωτική αρθρίτις) και μη σπονδυλικού (ρευματοειδής) σχετίζεται με την βαρύτητα της νόσου και είναι ανεξάρτητος του ήδη υπάρχοντος κινδύνου για κάταγμα από άλλα αίτια.

5.1. Ρευματοειδής αρθρίτις

Είναι συστηματική φλεγμονώδης νόσος η οποία οδηγεί σε τοπική βλάβη της άρθρωσης (διαβρώσεις και στένωση του μεσαρθρίου διαστήματος) καθώς και σε γενικευμένη οστεοπόρωση. Η επινέμηση του οστίτη ιστού αποτελεί κύρια εξωαρθρική επιπλοκή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Οι πάσχοντες από τη νόσο εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης και παθολογικών καταγμάτων σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (Roux C 2011). Ο κυριότερος παθογενετικός παράγων της οστικής απώλειας είναι η δράση κυτταροκινών που μετέχουν στην φλεγμονώδη διεργασία της νόσου. Επιπλέον παράγοντες είναι η χρήση γλυκοκορτικοειδών, η εμμηνόπαυση, ο χαμηλός ΔΜΣ και η μειωμένη φυσική δραστηριότητα.

Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα παρατηρείται περιοχική (εγγύς της άρθρωσης) αλλά και γενικευμένη οστική απώλεια. Σε 13% από 603 άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα διαπιστώθηκαν μορφομετρικά ασυμπτωματικά σπονδυλικά κατάγματα.  Σε πολυπαραγοντική ανάλυση η συχνότητα των σπονδυλικών καταγμάτων σχετίζονταν σημαντικά με τη διάρκεια της νόσου, με δείκτες της νόσου καθώς και με την βαρύτητά της, επιπλέον της αντίστροφης συσχέτισης με τις τιμές του T score της Ο.Π. σπονδύλων και μηριαίου (Mohammad A et al 2013). Σε άλλες μελέτες ο κίνδυνος για κάταγμα του ισχίου είναι διπλάσιος σε σύγκριση με υγιή άτομα (Lems and Dijkmans 1998). Αυτό οφείλεται εκτός της οστεοπενίας και στην επιρρέπεια τέτοιων ασθενών σε πτώσεις λόγω της επινέμησης των αρθρώσεων των κάτω άκρων καθώς της ελάττωσης της μυϊκής ισχύος. Η τελευταία μπορεί να είναι αποτέλεσμα αχρηστίας των μυών ή και της λήψης κορτικοειδών. Η συχνότητα των παραγόντων κινδύνου για πτώσεις βρέθηκε τριπλάσια στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα σε σύγκριση με υγιείς  (Kaz Kaz et al 2004). Γυναίκες με επιρρέπεια σε πτώσεις είχαν σημαντικά υψηλότερες τιμές  δεικτών φλεγμονής που μαρτυρούν ενεργότητα της νόσου. Έχει δειχθεί  ότι ο κίνδυνος ενός τουλάχιστον σπονδυλικού κατάγματος σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ανέρχεται στο 6.2, ενώ κυμαίνεται μεταξύ 1,7 και 2,3 στους μη πάσχοντες. Πόνος και παραμορφώσεις που συνοδεύουν την εγκατεστημένη οστεοπόρωση προστίθενται στις ήδη υπάρχουσες και οφειλόμενες στην ρευματοειδή αρθρίτιδα. Επειδή ακριβώς η αλλαγή της στατικής της σπονδυλικής στήλης και οι παραμορφώσεις των άκρων συνιστούν παράγοντες κινδύνου για παθολογικό κάταγμα, το τελευταίο επισυμβαίνει ακόμη και σε τιμές της Ο.Π. άνω του καταγματικού ουδού. Ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα μπορούν να εμφανίζουν μείωση της οστικής πυκνότητας και του αντιβραχίου, η οποία είναι ανάλογη προς τη διάρκεια της νόσου. Η προχωρημένη ηλικία και ο χαμηλός ΔΜΣ συμβάλλουν στην μείωση της οστικής πυκνότητας μηριαίου και σπονδύλων η οποία φάνηκε ανεξάρτητη της λήψης κορτικοειδών (Lodder et al 2004) αν και η λήψη κορτικοειδών επιτείνει την οστική απώλεια ιδιαίτερα στους άνδρες (Kelly et al 2002). Σε άλλη μελέτη διαπιστώθηκαν χαμηλά επίπεδα 25(OH)D3 πού σχετίστηκαν με τις χαμηλές τιμές της Ο.Π. και την ενεργότητα της νόσου (Chen J et al 2014).

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και οστεοπενία ο δείκτης διαπλοκής του σπογγώδους οστού (Trabecular Bone Score – TBS) προσφέρεται για την ανίχνευση ασθενών με σπονδυλικά (μικρο)κατάγματα (Bréban S et al 2012). Η αρχή της μεθόδου βασίζεται στην καταγραφή της υφής σε δυσδιάστατη απεικόνιση με κλίμακα φαιού-λευκού (pixels) και επεξεργασία μέσω κατάλληλου  λογισμικού. Το TBS στους σπονδύλους έχει καλύτερη διακριτική ικανότητα στο να προβλέπει την παρουσία σπονδυλικών καταγμάτων σε σύγκριση προς την Ο.Π. των σπονδύλων και παρόμοια προς την Ο.Π. του αυχένα του μηριαίου σε πάσχοντες από ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε όσους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υφίσταται οστεοπενία το ποσοστό των σπονδυλικών καταγμάτων ήταν μεγαλύτερο σε εκείνους που είχαν τιμές TBS στο χαμηλότερο τριτημόριο.

Η παθοφυσιολογία της οστικής απώλειας στην ρευματοειδή αρθρίτιδα απορρέει από την δράση προφλεγμονωδών και ανοσοτροποποιητικών κυτταροκινών που εκκρίνονται από τον φλεγμαίνοντα αρθρικό θύλακο και ο οποίος αποτελεί τόπο παραγωγής των. Ο όρος οστεοανοσολογία περιγράφει την σχέση μεταξύ των οστικών κυττάρων και των κυτταροκινών του και την συσχέτιση των τελευταίων με τον οστικό μεταβολισμό της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και άλλων χρόνιων αρθριτίδων. Χαρακτηριστικές βλάβες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας αποτελούν η περιαρθρική στεοπενία και οριακές διαβρώσεις στον απεικονιστικό έλεγχο. Ο οστεοκλάστης κατέχει κεντρικό ρόλο στην διεργασία των οστικών βλαβών αφού εμποδίζοντας τον οστικό σχηματισμό (μέσω αναστολής του σηματοδοτικού μονοπατιού Wnt) προκαλεί μεταξύ άλλων παραγόντων ανεπάρκεια στην επανόρθωση της διαβρώσεως (Deal C 2012). Από τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ο TNFα, η Il-1. IL-6 και IL-17 είναι οι κυριότερες που πυροδοτούν την διεργασία της οστικής απώλειας. Αναστολή των ανωτέρω κυτταροκινών υπόσχεται θεραπευτική εφαρμογή στην αγωγή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Το σύστημα οστεοπρωτογερίνης (OPG) -RANKL επίσης μετέχει στην φυσιολογία της οστικής απώλειας της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (Hofbauer and Heufelder 2001). H μεταβολή της σχέσης OPG/RANKL που καταλήγει σε αύξηση του RANKL και μείωση της OPG στην κυκλοφορία μπορεί να συντελεί στην οστική απώλεια. Παρέμβαση που τροποποιεί την σχέση OPG/RANKL μπορεί να παρέχει αποτρεπτικό μηχανισμό έναντι της οστικής απώλειας της νόσου (Saidenberg-Kermanac’h N et al 2004, Xu S et al 2012).


12,6-img5

Σχήμα 5. Η σχέση φλεγμονής και οστικού ισοζυγίου στην ρευματοειδή αρθρίτιδα (τροποποιημένο από  Geusens P. Ther Adv Musculoskelet Dis 2012; 4(4):225-233).


Η αγωγή έναντι του παράγοντα TNFα αποτελεί κλασική θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η αναστολή του εκτός της αποτροπής της καταστροφής της άρθρωσης, προλαμβάνει την οστική απώλεια που συνοδεύει τη νόσο. ΄Αλλοι παράγοντες που στοχεύουν στην αποτροπή της προκαλούμενης οστικής απώλειας από την φλεγμονή είναι μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του CD20, όπως και της IL-6 (Axmann R et al 2009). Δεδομένου ότι πλήρης ύφεση της ρευματοειδούς είναι πλέον εφικτή με αντικειμενική εξάλειψη της φλεγμονής του αρθρικού θυλάκου, η αναγκαιότητα  της τέλειας καταστολής της φλεγμονής για την αποτροπή της οστεοπενίας/οστεοπόρωσης είναι πασιφανής (Roux C 2011,Vis M et al 2013). Η δενοσουμάμπη, μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο αναστέλλει τον RANK έχει μελετηθεί σε 12μηνη διπλή τυφλή χορήγηση με επιτυχία ως προς την αναστολή της οστικής απώλειας (αύξηση της οστικής μάζας, μείωση των βιοχημικών οστικών δεικτών) αλλά χωρίς κλινικό αποτέλεσμα ως προς την αρθρίτιδα (Dore RK et al 2010). Επειδή οι περισσότεροι ασθενείς στο πλαίσιο της αγωγής για την ΡΑ λαμβάνουν κορτικοειδή, στην περίπτωση των τελευταίων ισχύουν  τα οριζόμενα από τις κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης της οστεοπόρωσης από κορτικοειδή (χορήγηση διφωσφονικών η/και τεριπαρατίδης).

Επιπλέον θα πρέπει να ληφθούν υπόψη υποκείμενες καταστάσεις όπως η εμμηνόπαυση, η φυσική κατάσταση και ο κίνδυνος των πτώσεων. Τα μέτρα  για την αποτροπή των πτώσεων περιλαμβάνουν τη φυσική αποκατάσταση, την επαρκή σωματική άσκηση, καθώς και την ανάταξη της ένδειας της βιταμίνης D, όταν αυτή υφίσταται.

5.2. Οστεοπόρωση και αγκυλωτική σπονδυλίτις

Η οστεοπόρωση αποτελεί αναγνωρισμένη επιπλοκή της αγκυλωτικής σπονδυλίτιδας (Arends S et al 2011). Αποτελεί πρώιμη επιπλοκή και ο κίνδυνος σπονδυλικού κατάγματος είναι αυξημένος. Η οστική απώλεια που σχετίζεται κυρίως με την φλεγμονή, επισυμβαίνει ακόμη και σε νεαρούς ενήλικες. Ο επιπολασμός της οστεοπενίας κυμαίνεται περί το 51 – 54% ακόμη και 10 χρόνια μετά την διάγνωση της αγκυλωτικής ενώ της οστεοπόρωσης ανέρχεται στο 25% και των σπονδυλικών καταγμάτων στο 10%. Μειωμένη οστική μάζα εν γένει απαντά από 19 μέχρι  62% των ασθενών (van der Weijden MA et al 2012).  Παράγοντες που υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης είναι η μεγάλη ηλικία, η βαρύτητα και η μακρά διάρκεια της αγκυλωτικής, η διαταραχή της κινητικότητας της σπονδυλικής στήλης όπως λόγω της παρουσίας συνδεσμοφύτων καθώς και οι αυξημένες τιμές δεικτών φλεγμονής (Klingberg E et al 2012). Η φλεγμονή σχετίζεται με απώλεια του σπογγώδους οστού και επομένως πρόκληση οστεοπόρωσης. Όμως η αυξημένη παραγωγή, κυρίως φλοιώδους οστού, οδηγεί σε προοδευτική αγκύλωση της σπονδυλικής στήλης και των ιερολαγονίων αρθρώσεων. Επομένως προκύπτει το παράδοξο του αυξημένου οστικού σχηματισμού και ταυτόχρονα οστικής απώλειας σε περιοχές πολύ πλησίον μεταξύ των (Carter S and Lories RJ 2011). Και όσον αφορά την πρόκληση οστεoπόρωσης αυτή εξηγείται από την επίδραση της διεργασίας της φλεγμονής στην οστική ανακατασκευή, ενώ η αυξημένη οστική παραγωγή συνδέεται με την ανώμαλη δράση μορφογενετικής πρωτεΐνης του οστού και του σηματοδοτικού συστήματος των πρωτεϊνών Wnt.

Ως προς την εκτίμηση της οστικής μάζας, λόγω των γνωστών αλλοιώσεων των σπονδύλων και των πέριξ μορίων που απορρέουν από την νόσο, η προσθιοπίσθια λήψη με την μέθοδο DXA (επιφανειακή πυκνότητα) καθιστά την μέτρηση πρακτικά αναξιόπιστη. Για τον λόγο αυτό προτείνεται η πλάγια λήψη του Ο3 σπονδύλου με υπολογισμό της τρισδιάστατης (ογκομετρικής) πυκνότητας με τη χρήση υπολογιστικής τομογραφίας  (Faulkner RA et al 1995, Seeman E et al 2004). Ορθότερη πάντως και αποτελεσματικότερη προσέγγιση αποτελεί ο υπολογισμός της ογκομετρικής πυκνότητας με την χρήση περιφερικής υπολογιστικής τομογραφίας  υψηλής ανάλυσης σε περιφερικό οστούν (αντιβράχιο, κνήμη).

Στην αγκυλωτική σπονδυλίτιδα ο κίνδυνος σπονδυλικών καταγμάτων είναι αυξημένος. Η διαπίστωσή των απαιτεί λεπτομερή καταγραφή των υψών των σπονδύλων. Επιπλέον λόγω των προκαλούμενων παραμορφώσεων από τη νόσο είναι απαραίτητος ο απεικονιστικός έλεγχος σε ασυνήθεις περιοχές παθολογικών καταγμάτων (όπως η αυχενική μοίρα) ή το οπίσθιο τόξο των σπονδύλων.  Ο αυξημένος ρυθμός οστικής εναλλαγής, η φλεγμονώδης φύση της νόσου και τα χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης D κατέχουν καθοριστική θέση στην παθοφυσιολογία της οστικής απώλειας. Οι βιοχημικοί δείκτες όπως το CTx και η οστεοκαλσίνη μπορούν να συνεισφέρουν στην έγκαιρη εξακρίβωση της οστικής απώλειας στην αγκυλωτική σπονδυλίτιδα.

Η πρόληψη είναι επιτακτική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου παθολογικού κατάγματος με αγκυλωτική σπονδυλίτιδα ιδιαίτερα όταν αυτοί είχαν υποστεί ήδη σπονδυλικό κάταγμα. Συνιστάται έλεγχος για αυξημένη  πιθανότητα παθολογικού κατάγματος οπωσδήποτε εντός δεκαετίας από την διάγνωση της αγκυλωτικής σπονδυλίτιδας. Η υπόνοια  και η έγκαιρη αναγνώριση σπονδυλικού κατάγματος σε τέτοιους ασθενείς μπορεί μεταξύ των άλλων να αποτρέψει νευρολογικές επιπλοκές. Ως προς την αντιμετώπιση, η χορήγηση διφωσφονικών η/και αναστολέων του TNFα έχει ενθαρρυντικές προοπτικές (Davey-Ranasinghe and Deodhar  2013).

5.3. Οστεοπόρωση και οστεοαρθρίτις

Το κοινό χαρακτηριστικό των ανωτέρω δύο νοσημάτων είναι η αυξημένη τους συχνότητα ιδιαίτερα στην μεγάλη ηλικία.  Μεταξύ των υπάρχει αντίστροφη συσχέτιση η οποία πάντως είναι αμφιλεγόμενη. Και αυτό επειδή υπάρχουν διαφορές ως προς τον ορισμό της οστεοαρθρίτιδας (Im and  Kim 2014). Ερωτήματα που προκύπτουν είναι: τυχόν συσχέτιση της οστεοαρθρίτιδας με την αυξημένη οστική πυκνότητα, η επίδραση της οστεοαρθρίτιδας στην πορεία της οστεοπόρωσης και το αν η αυξημένη Ο.Π. επηρεάζει την συχνότητα και την πρόοδο της οστεοαρθρίτιδας. Γενικά περιγράφεται αντίστροφη συσχέτιση της οστεοαρθρίτιδας και της οστεοπόρωσης όταν η σχέση εξετασθεί σε διατμητικό επίπεδο. Όμως σε ατομική βάση η Ο.Π. του περιφερικού σκελετού σε οστά προσβεβλημένα από οστεοαρθρίτιδα μπορεί να είναι μειωμένη. Ο κίνδυνος παθολογικού κατάγματος δεν φαίνεται να μειώνεται παρά την αυξημένη Ο.Π. σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα. Ο πιθανός λόγος είναι η σωματική αστάθεια και η ελαττωμένη μυϊκή ισχύς.  Ως προς την οστεοαρθρίτιδα, αποτελέσματα μακροχρόνιας μελέτης σε γυναίκες (Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women study) καθώς και απεικονιστικές εξετάσεις παρέχουν ενδείξεις για διαφορές στην κατανομή της οστικής μάζας στον αυχένα του μηριαίου γεγονός που εξηγεί την αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ οστεοαρθρίτιδας και οστεοπόρωσης.

5.4. Ερυθηματώδης λύκος

Ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο εμφανίζουν σε αυξημένο ποσοστό οστική απώλεια όπως και αυξημένη συχνότητα παθολογικών καταγμάτων.  Σε διαχρονική μελέτη η οστική απώλεια ιδιαίτερα των σπονδύλων έδειξε συσχέτιση με την χρήση κορτικοειδών, ανθελονοσιακών και με τα χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης D (Jacobs J et al 2013). Βιοχημικός οστικός δείκτης, ειδικός της οστικής σύνθεσης όπως το P1NP (χαμηλή τιμή του) μπορεί να προβλέψει τον βαθμό της οστικής απώλειας σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που πάσχουν από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (Seguro LP et al 2014).

5.5. Σκληροδερμία

Η συστηματική σκλήρυνση χαρακτηρίζεται από ίνωση του δέρματος και των εσωτερικών οργάνων. Στις δερματικές βλάβες το κολλαγόνο τύπου Ι είναι η περισσότερη σε ποσότητα εξωκυττάρια πρωτεΐνη που εναποτίθεται (Heise V et al 2014). Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός αφορά καταστάσεις ιστικής υποξίας και συμμετοχή αυξητικών παραγόντων (κυρίως του VEGF) (Beyer C et al  2009). Το CTx του ορού ως δείκτης αποδόμησης του τύπου Ι κολλαγόνου συσχετίζεται με τις δερματικές αλλά και τις πνευμονικές βλάβες (Allanore Y et al 2003). Επιπλοκές της σκληροδερμίας, όπως το σύνδρομο δυσαπορρόφησης και η συστηματική φλεγμονή, επίσης μετέχουν στην πρόκληση της οστικής απώλειας (Loucks et al 2005). Η συχνότητα οστεοπόρωσης και παθολογικών καταγμάτων βρέθηκε αυξημένη σε γυναίκες με συστηματικό σκληρόδερμα. Παράγοντες κινδύνου παθολογικού κατάγματος αποδείχθηκαν η ηλικία και η ένδεια βιταμίνης D (Avouac J et al 2012). Ενδιαφέρουσα είναι η οντότητα της προοδευτικής ασβέστωσης στην οποία οι δείκτες της οστικής απορρόφησης παραμένουν αυξημένοι για μακρό διάστημα παρά την εφαρμογή αντιοστεοκλαστικής αγωγής. Η οστική πυκνότητα υπήρξε μειωμένη όπως και το ιονισμένο ασβέστιο στο αίμα και η απέκκρισή του στα ούρα (Murphy E et al 2003).

5.6. Δερματομυοσίτις   

Οστεοπόρωση με παθολογικά κατάγματα έχει ευρεθεί στο 25% ενηλίκων ατόμων με δερματομυοσίτιδα/πολυμυοσίτιδα (de Andrade DC et al 2012), αλλά και σε νεαρές θήλεις με την νόσο (Castro TC et al 2005). Άξιο προσοχής είναι ότι σε αμφότερες της μελέτες δεν υπήρχε συσχέτιση της μείωσης της οστικής μάζας ούτε με την διάρκεια της νόσου ούτε με την συνολική λήψη κορτικοειδών.

5.7. Ρευματική πολυμυαλγία

Ο κίνδυνος της οστεοπόρωσης κυμαίνεται ευρέως (3,6-27% και 58-91%) (Hernandez-Rodrıguez J et al 2009). Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου οστεοπόρωσης πρέπει να λαμβάνουν επαρκείς ποσότητες ασβεστίου και βιταμίνης D και να υποβάλλονται σε έντονη άσκηση. Κατά περίπτωση μπορεί να χορηγηθεί επιπλέον αντιοστεοκλαστικός παράγων (σκεύασμα διφωσφονικού).

6. Οστεοπόρωση στις αιματολογικές παθήσεις

6.1. Θαλασσαναιμία, μεγαλοβλαστική αναιμία

Η ομόζυγος θαλασσαναιμία συχνά συνοδεύεται από χαμηλή οστική μάζα, κατάγματα και οστικά άλγη (Vogiatzi MG et al 2009). Η ηλικία, το χαμηλό σωματικό βάρος, ο υπογοναδισμός και ο αυξημένος ρυθμός οστικής ανακύκλησης (bone turnover) αποτελούν παράγοντες που προβλέπουν ο καθένας ανεξάρτητα την μείωση της οστικής μάζας. Ο επιπολασμός των καταγμάτων ήταν υψηλός και σε έντονη συσχέτιση με την οστική μάζα. Οι μεταγγίσεις και η εφαρμογή χηλικών παραγόντων για τον σίδηρο δεν επαρκούσαν για την αποτροπή της οστικής απώλειας. Άξιο διερεύνησης είναι η μεταβολή της οστικής μάζας σε άτομα με την νόσο κατά την εφηβεία (Vogiatzi MG et al 2009).

Η παθοφυσιολογία περιλαμβάνει τον υπογοναδισμό, την ένδεια της αυξητικής ορμόνης, την διεύρυνση του μυελοχώρου και την υπερφόρτωση με σίδηρο. Επιπλέον και η νεφρολιθίαση, η οποία είναι συχνή σε άτομα με θαλασσαιμία που εξαρτώνται από μεταγγίσεις, συνδέεται σημαντικά με μείωση της οστικής μάζας και αυξημένο κίνδυνο κατάγματος (Wong P et al 2013). Σε πληθυσμό ασθενών με μείζονα θαλασσαιμία περίπου το 1/3 εμφάνιζε ένδεια βιταμίνης D και τα 2/3 ανεπάρκεια. Ενδιαφέρον όμως είναι ότι το ισοζύγιο της βιταμίνης D δεν είχε συσχέτιση προς την οστική μάζα (Tzoulis P et al 2014).

Η κακοήθης αναιμία (Biermer) η οποία χαρακτηρίζεται από ένδεια σε βιταμίνη B12 και αχλωρυδρία επιδρά αρνητικά στην αντοχή του οστού. Σε αναδρομική μελέτη 9500 ασθενών με κακοήθη αναιμία διαπιστώθηκε αύξηση του κινδύνου κατάγματος του ισχίου –  HR=1,74 ο οποίος παραμένει ακόμη και έτη μετά την χορήγηση της βιταμίνης  B12 (Merriman NA et al 2010).

6.2. Αιμορροφιλία

Η οστική απώλεια (οστεοπενία/οστεοπόρωση) κυμάνθηκε μεταξύ 65% και 86% των ασθενών με αιμορροφιλία και ήταν συχνότερη σε άτομα θετικά για HIV. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν έχει καθοριστεί. Ο επιπολασμός της οστεοπόρωσης σε ασθενείς όπως οι ανωτέρω σχετίζεται με την βαρύτητα της αρθροπάθειας και φαίνεται να  επιδεινώνεται με την παρουσία HIV λοίμωξης (Katsarou O et al 2010). Επιπλέον παθογενετικοί παράγοντες μπορούν να είναι η ακινητοποίηση, η έλλειψη φυσικής άσκησης και τυχόν συνυπάρχουσες νόσοι συνήθεις στα αιμορροφιλικά άτομα (ηπατίτις C, HIV). Η θετικότητα για τον ιό της ηπατίτιδας C μπορεί να μετέχει ως παράγων κινδύνου οστεοπόρωσης σε ασθενείς με αιμορροφιλία.

Δεν θα πρέπει να παραγνωρίζεται το γεγονός ότι οι ασθενείς αυτοί από την νεαρά ηλικία λόγω των συχνών προβλημάτων στις αρθρώσεις (περιορισμένη λειτουργία, χρόνιος πόνος) έχουν μειωμένη κινητικότητα η οποία συμβάλλει στην οστική απώλεια. Ασθενείς με αιμορροφιλία εμφάνισαν αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα (αύξηση της TRACP-5b, NTx, and CTx) που δεν ακολουθείτο από αύξηση της οστικής σύνθεσης (μείωση της οστεοκαλσίνης , οριακή αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης) (Katsarou O et al 2010).

6.3. Λευχαιμία

Διαταραχή του οστικού μεταβολισμού αποτελεί γνωστή επιπλοκή της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ΟΛΛ) των παίδων. Σε μελέτη με τη χρήση υπερηχομετρικών παραμέτρων και παρακολούθηση σε εξάμηνα διαστήματα διαπιστώθηκε αρνητικό αποτέλεσμα στον σκελετό (μείωση της οστικής μάζας και του πάχους του φλοιώδους οστού) που εμφανίστηκε ήδη από το πρώτο εξάμηνο για να συνεχιστεί σε όλο το διάστημα της αγωγής (Mussa A et al 2010).  Τα σπονδυλικά κατάγματα επίσης αποτελούν δυνητική επιπλοκή της ΟΛΛ (Halton J et al 2009). Σε επιβιώσαντες ενήλικες που είχαν αποθεραπευθεί από ΟΛΛ στην παιδική τους ηλικία η οστική πυκνομετρία σε μέση ηλικία 30 ετών και μέσο διάστημα από την νόσο 24 ετών ανέδειξε χαμηλότερη του φυσιολογικού οστική πυκνότητα στο ¼ των ατόμων (Thomas IH et al 2008).

6.4. Λέμφωμα

Η οστική απώλεια σε ασθενείς με ιστορικό λεμφώματος δεν είναι καθορισμένη. Κύριος αιτιολογικός παράγων αποδείχθηκε η προηγηθείσα χημειοθεραπεία μετά 1 έτος από την οποία διαπιστώθηκε σημαντική απώλεια σε ενήλικα άτομα. Σε αυτά τα άτομα δεν υφίστατο ούτε οστεοπενία  (στην φωτονική πυκνομετρία) ούτε παθολογικό κάταγμα πριν από την έναρξη της αγωγής (Paccou J et al 2014). Η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε ως προβλεπτικούς παράγοντες για την οστική απώλεια το θήλυ φύλο, τις υψηλότερες τιμές ασβεστίου και γαλακτικής αφυδρογονάσης, την χαμηλή τιμή της αλκαλικής φωσφατάσης και το είδος της διενεργηθείσας μεταμόσχευσης (αυτόλογη από πολυδύναμη κύτταρα).

6.5. Πολλαπλούν μυέλωμα

 Το πολλαπλούν μυέλωμα αφορά συνήθως ηλικίες στις οποίες η οστεοπόρωση είναι συχνότερη. Χαρακτηρίζεται από διήθηση του μυελού των οστών από πλασματοκύτταρα οι κλώνοι των οποίων αποικούν στο περιβάλλον του μυελού ως νεοπλασματικά κύτταρα τα οποία εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες που προάγουν την οστική απορρόφηση (Roodman GD et al 2009). Η μονοκλωνική γαμμοπάθεια αποτελεί συχνό αίτιο παθολογικών καταγμάτων. Για τον λόγο αυτό συνιστάται η ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ορού και ούρων σε ασθενείς με παθολογικά κατάγματα ή οστεοπενία-οστεοπόρωση και ηλικία κάτω των 65 ετών.

Ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα εμφανίζουν εκτός των γνωστών οστεολυτικών βλαβών (ποσοστό 90%) γενικευμένη οστεοπόρωση  με χαρκτηριστικά την μείωση του όγκου του σπογγώδους οστού και  του αριθμού των δοκίδων (Buckle CH et al 2012). Αν και οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί της οστεοπόρωσης στο πολλαπλούν μυέλωμα δεν είναι αποσαφηνισμένοι, φαίνεται ότι το σύστημα RANKL/OPG ενέχεται για γενικευμένη οστική απώλεια. Ο παράγων RANKL ο οποίος παράγεται από τα κύτταρα του μυελώματος, προκαλεί γενικευμένη οστική απώλεια και η στόχευση στην αναστολή του μπορεί να την αποτρέψει (Giuliani N et al 2002). Τα παθολογικά κατάγματα αποτελούν  χαρακτηριστικό του πολλαπλού μυελώματος και συχνά αποτελούν το πρώτο κλινικό σημείο της νόσου (Melton et al 2005). Βιοχημικοί δείκτες της οστικής απορρόφησης (τελοπεπτίδια του κολλαγόνου CTx στον ορό και NTx στα ούρα) μπορούν να χρησιμεύσουν στην παρακολούθηση του οστικού μεταβολισμού και στην πρόβλεψη της σκελετικής επινέμησης από την νόσο. Η τιμή της οστική μάζας της ΟΜΣΣ πριν από την έναρξη της αγωγής είναι επίσης προγνωστική του κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων στο άμεσο χρονικό διάστημα (Abildgaard et al 2004). Τα παθολογικά κατάγματα που απαντούν στο πολλαπλούν μυέλωμα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται αναλόγως προς την ένδειξη (π.χ. ακτινοθεραπεία, διαδερμική σπονδυλοπλαστική  (Diamond et al 2004)) ενώ ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να αποδίδεται στην αποτροπή των πτώσεων. Τα άτυπα κατάγματα διαφύσεως μηριαίου έχουν αποτελέσει πρόσφατα επιπλοκή της αγωγής με διφωσφονικά (Shane E et al 2010). Τέτοιου τύπου κατάγματα έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν αγωγή με ενδοφλέβια χορήγηση διφωσφονικού και τα οποία θεωρήθηκαν κλασικά παθολογικά κατάγματα οφειλόμενα στη νόσο (Chang ST et al 2012).

7. Η οστική απώλεια στους συμπαγείς όγκους

Η οστική απώλεια στον καρκίνο μπορεί να είναι συνέπεια της εφαρμοζόμενης αγωγής π.χ. αντιανδρογονική αγωγή στον καρκίνο του προστάτη, αναστολείς της αρωματάσης στον καρκίνο του μαστού), καθώς και της έκπτωσης της λειτουργίας των ωοθηκών κατόπιν χημειοθεραπείας. Η οστική απώλεια (οστεοπενία, οστεοπόρωση) έχει κοινό παθοφυσιολογικό μηχανισμό με την οστική απώλεια των μεταστάσεων. Ειδικότερα η οστική απορρόφηση είναι αυξημένη λόγω αύξησης της δημιουργίας και της δραστηριότητας των οστεοκλαστών. Μεσολαβητές τέτοιας διεργασίας μπορούν να είναι ουσίες παραγόμενες από τους οστεοβλάστες όπως ο RANKL (Lipton Α et al 2009). Ακριβώς σε αυτόν τον παράγοντα στοχεύουν σύγχρονες αγωγές για την οστική απώλεια από συμπαγείς όγκους.

Από την άλλη μεριά έχουν σημειωθεί εντυπωσιακές πρόοδοι ως προς τον ρόλο της ενισχυτικής (adjuvant) αντικαρκινικής αγωγής στο να προλαβαίνει αφενός τις οστικές μεταστάσεις αφετέρου την οστική απώλεια που προκύπτει από την χορήγηση της χημειοθεραπείας. Στο άμεσο μέλλον συνιστάται να δοθεί προτεραιότητα στα εξής : α) περαιτέρω διερεύνηση ως προς τα οστικά αποτελέσματα της αντικαρκινικής αγωγής και τυχόν ανοσολογικής της δράσης στο μικροπεριβάλλον του οστού β) η επίδραση συνδυασμών χημειοθεραπευτικών γ) η μελέτη της ακτινοθεραπείας στο οστικό ισοζύγιο δ) η εξεύρεση δεικτών οι οποίοι θα εντοπίζουν ασθενείς που έχουν μεγάλη πιθανότητα να ωφεληθούν από τις αγωγές που στοχεύουν στην διατήρηση του οστικού ισοζυγίου και  ε) καθορισμός του είδους , της δοσολογίας  και του σχήματος της ενισχυτικής αγωγής προκειμένου να προκύψει βέλτιστο καταληκτικό αποτέλεσμα (Coleman RE et al 2010).

8. Οστεοπόρωση και αποφρακτική πνευμονοπάθεια

Στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) απαντούν συννοσηρότητες όπως καρδιαγγειακά συμβάματα, μεταβολικό σύνδρομο, διαβήτης, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, αδυναμία σκελετικών μυών και απώλεια βάρους. Σχεδόν όλα τα αναφερόμενα αποτελούν παράγοντες κινδύνου για πρόκληση οστεοπόρωσης. Η παθοφυσιολογία της οστικής απώλειας είναι πολυπαραγοντική (Σχήμα 6).

Στα ανωτέρω συμμετέχουν παράγοντες όπως η μείωση της φυσικής δραστηριότητας, ο χαμηλός ΔΜΣ, μεταβολές στη σύνθεση του σώματος, φαρμακολογικές παρεμβάσεις (χρήση κορτικοειδών), συστηματική φλεγμονή και ο υπογοναδισμός (Ionescu and Schoon 2003). Επιπλέον το κάπνισμα, το οξειδωτικό stress, ορμονικές και διατροφικές διαταραχές καθώς και η ηλικία οδηγούν σε μυϊκή αδυναμία που επιτείνει την οστική απώλεια. Στην απάλειψη ή έστω στην μείωση των παραπάνω παραγόντων που χαρακτηριστικά απαντούν στην ΧΑΠ πρέπει να στοχεύει η συνολική αντιμετώπιση του συγκεκριμένου ασθενούς.


12,6-img6

 

Σχήμα 6. Παράγοντες που συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της οστικής απώλειας στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.


Το κάπνισμα προκαλεί συστηματική φλεγμονή μέσω ενεργοποίησης μεσολαβητών της φλεγμονής στην κυκλοφορία (Yanbaeva DG et al 2007). Η αυξημένη παραγωγή IL-6 και TNFα συνδέεται με μειωμένη ισχύ του τετρακεφάλου και ελαττωμένη ικανότητα άσκησης καθώς και απώλεια μυϊκής μάζας (Broekhuizen R et al 2006, Gaki E et al 2011). Ομοίως η ύπαρξη φλεγμονής όπως αντανακλάται στην αυξημένη τιμή της CRP, του ινωδογόνου, του TNFα και των λευκών αιμοσφαιρίων συνδέεται με μειωμένη ισχύ του τετρακεφάλου και μειωμένη ικανότητα για φυσική άσκηση σε ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ (Gan WQ et al 2004, Liang and Feng 2010). Η μειωμένη φυσική άσκηση αναστέλλει την οστική σύνθεση από τους οστεοβλάστες ενώ επιταχύνει την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες. Αμφότερα οδηγούν σε οστεοπόρωση από αχρησία. Η διαταραγμένη αναπνευστική λειτουργία οδηγεί εκτός της μειωμένης φυσικής δραστηριότητας και σε μειωμένη έκθεση στον ήλιο, αμφότερα των οποίων ενέχονται για οστική απώλεια. Σε μελέτη διατμητικού τύπου 95 ασθενών με ΧΑΠ, μειωμένη οστική μάζα διαπιστώθηκε στο 85%. Ενδιαφέρον ήτο ότι η τιμή του T score του αυχένα του μηριαίου είχε αρνητική συσχέτιση με το BODE score (ΔΜΣ, air-flow obstruction απόφραξη των αεραγωγών, βαθμό δύσπνοιας και τον δείκτη ικανότητας για άσκηση) (Silva et al 2011). Σε διαχρονική ασθενών με ΧΑΠ  παρακολούθηση ο επιπολασμός της κλινικής οστεοπόρωσης (επέλευση παθολογικών καταγμάτων) αυξήθηκε από 47% σε 61% στα 3 χρόνια (αύξηση των σπονδυλικών καταγμάτων). Η χαμηλή τιμή T score του τροχαντήρα και η ένδεια βιταμίνης D αποδείχθηκαν παράγοντες κινδύνου για την πρόκληση οστεοπόρωσης (Graat-Verboom L et al 2012).

8.1. Κυστική ίνωση

Ασθενείς με κυστική ίνωση εμφανίζουν οστική απώλεια και αυξημένο κίνδυνο παθολογικών καταγμάτων. Η παθογένεια της οστικής απώλειας είναι πολυπαραγοντική. Η απέκκριση του Ν-τελοπεπτιδίου του κολλαγόνου (NTx) και της ελεύθερης δεοξυπυριδινολίνης στα ούρα βρέθηκε αυξημένη σε σχέση με τους υγιείς, ενώ τα επίπεδα της οστεοκαλσίνης δεν διέφεραν σημαντικά. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν αύξηση της οστικής απορρόφησης που συνδυάζεται με μικρότερη αύξηση της οστικής σύνθεσης με κατάληξη το αρνητικό ισοζύγιο του οστού (Aris et al 2002). Επιπλέον η παραθορμόνη έχουν βρεθεί αυξημένα ως αποτέλεσμα μειωμένων επιπέδων της 25(OH)D3. Η οστεοπόρωση στην κυστική ίνωση αποκτά αυξανόμενη σημασία δεδομένης της βελτίωσης του προσδόκιμου της επιβίωσης τέτοιων ασθενών. Ως προβλεπτικοί παράγοντες της χαμηλής οστικής μάζας αναδείχθηκαν το άρρεν φύλο, η χαμηλή τιμή της μέγιστης εκπνευστικής ροής σε 1 δευτερόλεπτο, το χαμηλό ΒΣ και τα επίπεδα της 25(OH)D3. Η μικροαρχιτεκτονική του οστού βρέθηκε διαταραγμένη σε νεαρούς ενήλικες με κυστική ίνωση με την χρήση περιφερικής υπολογιστικής τομογραφίας υψηλής ανάλυσης (HR-pQCT) κνήμης και αντιβραχίου γεγονός που εξηγεί την αυξημένη επιρρέπεια τέτοιων ασθενών σε παθολογικά κατάγματα (Putman MS et al 2014). Από θεραπευτικής πλευράς, αν και η χορήγηση διφωσφονικών έχει οδηγήσει σε αύξηση της οστικής μάζας, δεν υπάρχουν προς το παρόν μελέτες που να τεκμηριώνουν την μείωση των παθολογικών καταγμάτων (Paccou J et al 2013).

9. Οστεοπόρωση και υπέρταση

Μερικά από τα νοσήματα του καρδιαγγειακού συστήματος και του οστικού μεταβολισμού έχουν κοινά σημεία. Επιπλέον τόσο η οστεοπόρωση όσο και η καρδιαγγειακή νόσος αφορούν τις μεγάλες ηλικίες. Η μείωση της οστικής μάζας και ο αυξημένος κίνδυνος των οστεοπορωτικών καταγμάτων επιβαρύνουν την καρδιαγγειακή θνητότητα. Η οστική μάζα σχετίζεται με την αθηροσκλήρωση και την επασβέστωση των αγγείων. Η αυξημένη αρτηριακή πίεση σε ηλικιωμένες γυναίκες συνδέεται με αυξημένη οστική απώλεια στον αυχένα του μηριαίου (Cappuccio FP et al 1999). Το εύρημα αυτό πιθανόν αντανακλά αυξημένες απώλειες ασβεστίου οι οποίες συντελούν σε επίταση του κινδύνου κατάγματος του ισχίου. Παρόμοιο εύρημα αναφέρεται και σε πληθυσμιακή μελέτη που εκτός μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών αφορούσε και άνδρες (Lee HT et al 2014).

10. Παθήσεις του Νευρικού Συστήματος

Υπάρχουν ενδείξεις ότι παθήσεις του Νευρικού συστήματος όπως η νόσος Parkinson, η επιληψία, η πολλαπλή σκλήρυνση, άνοια και η νόσος του Parkinson συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης και παθολογικού κατάγματος (Dennison EM et al 2012).

10.1. Εξωπυραμιδικά σύνδρομα

Στην περίπτωση της ν. Parkinson η δυσχέρεια της βάδισης, η πολυφαρμακία σε συνδυασμό με μειωμένη οστική μάζα και τυχόν ένδεια βιταμίνης D συντελούν στην αύξηση του καταγματικού κινδύνου. Επιπλέον μετέχουν η διάρκεια της νόσου, η βαρύτητα, η ηλικία και ο δείκτης μάζας σώματος. Μετανάλυση 23 μελετών έδειξε αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης στις κλασικές ανατομικές περιοχές παθολογικών καταγμάτων σε σύγκριση με υγιή άτομα ο οποίος όμως στους άνδρες ήταν χαμηλότερος από ότι στις γυναίκες (Torsney KM et al 2014).

Η Levodopa που κατέχει κεντρική θέση στην θεραπεία της ν. Parkinson εμπλέκεται ως ανεξάρτητος παράγων κινδύνου παθολογικού κατάγματος (Arbouw ME et al 2011). Αν και το φάρμακο βελτιώνει μερικά από τα κινητικά ελλείμματα της νόσου δεν έχει θετική επίδραση στην σταθερότητα του σώματος γεγονός που αυξάνει την επιρρέπεια σε πτώσεις. Επιπλέον παρενέργειες της levodopa, όπως ορθοστατική υπόταση, οπτικές παραισθήσεις και υπνηλία στη διάρκεια της ημέρας ευνοούν τις πτώσεις. Η Levodopa μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης στο αίμα και να συντελέσει σε αύξηση του κινδύνου κατάγματος (Sato Y et al 2005). Ασθενείς με ν. Parkinson πάσχουν κατά κανόνα από κατάθλιψη και ο συνδυασμός της levodopa με αντικαταθλιπτικά (τα οποία από μόνα τους συνδέονται με οστική απώλεια) αυξάνουν τον κίνδυνο κατάγματος κατά 3 έως 5 φορές.


12,6-img7

Εικόνα 1. Καθίζηση σπονδύλων (Θ11 και οσφυϊκών) σε ασθενή με ν. Parkinson’s και καμπτοκορμία (Torsney KM et al 2014).


 10.2. Επιληψία

Μειωμένη οστική μάζα έχει παρατηρηθεί μετά από χρήση αντιεπιληπτικών τα οποία προάγουν τον καταβολισμό της βιταμίνης D λόγω επαγωγής ηπατικών ενζύμων. Ο κίνδυνος κατάγματος αυξάνει λόγω των παρενεργειών των ανωτέρω φαρμάκων στο Κ.Ν.Σ. όπως η καταστολή, η ζάλη που προάγουν τον κίνδυνο πτώσεων. Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που πάσχουν από επιληψία τα χαμηλά επίπεδα οιστραδιόλης μπορεί να ευθύνονται για την οστική απώλεια αν και οι συγκεντρώσεις της βιταμίνης D είναι σε φυσιολογικά όρια (Pack AM et al 2011). Συνιστάται όπως τα άτομα που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά σε μακροχρόνια βάση να υποβάλλονται σε ένα βασικό έλεγχο παραμέτρων του οστικού μεταβολισμού (σημείο αναφοράς) και αν απαιτείται να χορηγούνtαι συμπληρώματα βιταμίνης D (Minshall I et al 2013). Συμπερασματικά αν και μελέτες παρατήρησης παρέχουν ένδειξη για την σχέση λήψης αντιεπιληπτικών και της μείωσης της οστικής μάζας όπως και του αυξημένου κινδύνου κατάγματος, απαιτούνται τυχαιοποιημένες μελέτες προκειμένου να καθορισθεί η αντιμετώπιση της οστικής απώλειας στην περίπτωση των αντιεπιληπτικών (Lee RH et al 2010).

10.3. Μυασθένεια

Αποτελεί νευρομυϊκή νόσο που  χαρακτηρίζεται από αυξημένο κίνδυνο πτώσεων και οστικής απώλειας λόγω των χορηγούμενων κορτικοειδών. Αναδρομική μελέτη κοόρτης διαστήματος παρακολούθησης 22 ετών δεν διαπίστωσε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος  σε ασθενείς με μυασθένεια σε σύγκριση με υγιείς (Pouwels S et al 2013). Η χορήγηση κορτικοειδών δεν αύξησε τον κίνδυνο. Αντίθετα η χρήση αντικαταθλιπτικών, αγχολυτικών και αντιεπιληπτικών τον επέτεινε. Η απουσία δυσμενούς δράσης των κορτικοειδών πιθανόν εξηγείται από το ότι η πυριδοστιγμίνη – εφόσον αυτή περιλαμβάνεται στο θεραπευτικό σχήμα – ασκεί αναβολική δράση στο οστούν με αποτέλεσμα την εξανέμιση της αρνητικής επίδρασης των κορτικοειδών (De Vries F et al 2007). Επιπλέον δεν υπήρξε συσχέτιση του κινδύνου κατάγματος ούτε με την διάρκεια ούτε με την βαρύτητα της νόσου.

Οι αναστολείς της χολινεστεράσης προκαλούν αύξηση των επιπέδων της ακετυλοχολίνης σε ασθενείς με μυασθένεια. Δεδομένου ότι υποδοχείς της ακετυλοχολίνης εκφράζονται στους οστεοβλάστες και τα αυξημένα επίπεδα της τελευταίας αυξάνουν τον πολλαπλασιασμό των, εξηγείται τελικό αναβολικό αποτέλεσμα στο οστούν.

10.4. Πολλαπλή σκλήρυνση

Η πολλαπλή σκλήρυνση είναι χρόνια φλεγμονώδης νόσος του νευρικού συστήματος με βλάβη της μυελίνης και των αξόνων. Είναι από τις συνηθέστερες αιτίες νευρολογικής διαταραχής σε νεαρούς ενήλικες. Ασθενείς με την νόσο εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο κατάγματος, ιδιαίτερα του ισχίου (Bazelier MT et al 2011). Αιτίες είναι η μειωμένη οστική μάζα και η επιρρέπεια σε πτώσεις. Για την πρώτη ευθύνονται η μείωση της κινητικότητας, η ένδεια σε βιταμίνη D και η χρήση κορτικοειδών (Ozgocmen S et al 2005, Formica CA 1997), ενώ για την δεύτερη η ανεπαρκής στάση και ισορροπία του σώματος, η διαταραγμένη όραση και/ή σπαστική κατάσταση (Nilsagård Y et al 2009). Ως προς την παθοφυσιολογία της οστικής απώλειας, κυτταροκίνες (αδιποκίνες) που παράγονται στον λιπώδη ιστό φαίνεται να υπεισέρχονται στον μηχανισμό της οστικής απώλειας. Ειδικότερα τα αυξημένα επίπεδα της ομεντίνης-1 συσχετίζονται με την οστική μάζα του αυχένα του μηριαίου και με τα επίπεδα μη κολλαγονικών πρωτεϊνών της θεμέλιας ουσίας όπως η οστεοκαλσίνη και η οστεοποντίνη σε ασθενείς με ΠΣ (Assadi M et al 2011).

10.5. Ψυχιατρικές παθήσεις και οστικός μεταβολισμός

Κατάθλιψη. Η μείζων καταθλιπτική διαταραχή αποτελεί την συνηθέστερη ψυχιατρική πάθηση των ενηλίκων. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει σχέση της κατάθλιψης με μείωση της οστικής μάζας χωρίς όμως να είναι βέβαιη αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ των. Επιπλέον έχει δειχθεί αυξημένος κίνδυνος παθολογικού κατάγματος (Aloumanis and Mavroudis 2013, Mussolino M 2005, Wu et al 2009). Άξιο προσοχής είναι ότι η παρουσία κατάθλιψης μπορεί να επηρεάσει ακόμη και την κορυφαία οστική μάζα νεαρών ατόμων (Cizza G et al 2001). Ενίοτε υφίστανται διαφορές στα φύλα με την αρνητική επίπτωση να αφορά στις θήλεις. Επιπλέον χαμηλή οστική μάζα μπορεί να απαντά ακόμη και στα αρχικά στάδια της κατάθλιψης (Eskandari et al 2007).  Η αρνητική συσχέτιση της οστικής μάζας με την κατάθλιψη φαίνεται να είναι ισχυρότερη στις προ- από ότι στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Yirmiya and Bab 2009). Πιθανός μηχανισμός για την ανωτέρω σχέση αφορά ανοσολογικές και ενδοκρινικές διεργασίες σε συνδυασμό με βλαβερές συνήθειες ζωής. Ασθενείς με κατάθλιψη εμφανίζουν αύξηση των δεικτών οστικής απορρόφησης .

Άτομα με κατάθλιψη και εκείνα που χρησιμοποιούν SSRIs εμφανίζουν διαφορετικές αιτίες για οστική απώλεια που απορρέει από τα ανωτέρω είτε χωριστά είτε από συνδυασμό των δύο (Σχήμα 7). (Haney EM et al 2010). Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η χρήση των SSRIs δεν αφορά μόνο την κατάθλιψη αλλά μπορούν να χορηγηθούν και για άλλες ενδείξεις (π.χ. ως αγχώδης διαταραχή). H μείωση της οστικής μάζας από την χρήση αντικαταθλιπτικών εν μέρει μπορεί να εξηγηθεί από την αναστολή του μεταφορέα της σεροτονίνης στους οστεοβλάστες (Haney EM et al 2010).


12,6-img8

 

Σχήμα 7. Τα συμπτώματα της κατάθλιψης και η αγωγή με SSRIs μπορεί να έχουν διαφορετικά αλλά αλληλοεπικαλυπτόμενα  αποτελέσματα ως προς την οστική απώλεια και τα παθολογικά κατάγματα (Haney EM et al 2010).


11. Δευτεροπαθής oστεοπόρωση από φάρμακα και ουσίες

Οστεοπόρωση από κορτικοειδή (βλ. 2.2.2.)

11.1. Αλκοολισμός

Αποκλίσεις του οστικού μεταβολισμού είναι συνήθεις στα αλκοολικά άτομα. Η παθογένεια των είναι πολυπαραγοντική (Santolaria et al 2000). Το αποτέλεσμα της δράσης του οινοπνεύματος στον οστίτη ιστό εξαρτάται από τον βαθμό της κατανάλωσης (Jugdaohsingh R et al 2006). Μελέτες έχουν δείξει ακόμη και ευνοϊκή δράση της ελαφρά η/και μέτριας κατανάλωσης οινοπνεύματος στο οστούν (Tucker et al 2009,Venkat et al 2009) αν και τα αποτελέσματα της μέτριας κατανάλωσης οινοπνεύματος στον οστικό μεταβολισμό είναι αμφιλεγόμενα και εξαρτώνται από το φύλο, την ηλικία και την ορμονική κατάσταση. Για παράδειγμα η κατανάλωση 2-3 ποτηριών οίνου επιφέρει θετικό αποτέλεσμα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αλλά όχι σε προεμμηνοπαυσιακές. Επίσης σημασία έχει το είδος του αλκοολούχου ποτού (Maurel et al 2012).

Η αύξηση της οστικής μάζας μετά από περιορισμένη κατανάλωση οινοπνευματωδών εξηγείται από τον χαμηλό ρυθμό οστικής ανακατασκευής όπως αυτό αντανακλάται στα μειωμένα επίπεδα της οστεοκαλσίνης και των τελοπεπτιδίων του κολλαγόνου (CTx και NTx) (Sripanyakorn S et al 2009).


12,6-img9

Σχήμα 8. Μηχανισμοί που ερμηνεύουν την οστική απώλεια μετά βαρεία κατανάλωση οινοπνεύματος (Maurel DB et al 2012).


Αντίθετα η έντονη κατανάλωση οινοπνεύματος προκαλεί διαταραχές της ομοιοστασίας του ασβεστίου και του οστικού μεταβολισμού. Αυτό έχει ως συνέπεια την μείωση της οστικής μάζας και την επιρρέπεια στην πρόκληση οστεοπορωτικών καταγμάτων.

Παθολογική Φυσιολογία. Το οινόπνευμα μειώνει την οστική σύνθεση όπως αντανακλάται στην ελάττωση των επιπέδων της οστεοκαλσίνης μέσω τοξικής δράσης στους οστεοβλάστες και η δράση αυτή φαίνεται δοσοεξαρτώμενη (Diamond et al 1989, Turner 2001). Τα επίπεδα της οστεοκαλσίνης είναι μειωμένα σε σχέση με φυσιολογικά άτομα (Wezeman et al 2000) ενώ τα αντίστοιχα του τελοπεπτιδίου του κολλαγόνου αυξημένα. Ως προς το τελευταίο πιθανόν να είναι απότοκο και της αυξημένης λύσης του ηπατικού κολλαγόνου (Guanabens et al 1998).  Οι μηχανισμοί της δράσης του οινοπνεύματος είναι ποικίλοι: α) άμεσες δράσεις στον αριθμό και στην δράση οστεοκλαστών και οστεοβλαστών και αύξηση της απόπτωσης των οστεοκυττάρων, β) οι μεταβολές δυνητικά τροποποιούνται από το σηματοδοτικό μονοπάτι Wnt/DKK1 λόγω του αυξημένου οξειδωτικού φορτίου γ) αλλαγές στην διαφοροποίηση των οστικών κυττάρων με πιθανή άθροιση περισσότερου λίπους στον μυελό των οστών. Υπάρχει όμως και έμμεση δράση μέσω μείωσης των προσλαμβανομένων θερμίδων και μεταβολής της σύστασης του σώματος. Ακόμη υπάρχουν αδιευκρίνιστα σημεία ως προς την λειτουργία των οστεοκυττάρων, την απόπτωση των οστεοβλαστών, οστεοκλαστών όπως και του συστήματος της σκληροστίνης υπό την επήρεια του οινοπνεύματος (Maurel et al 2012).

Το οινόπνευμα φαίνεται να διεγείρει την παραγωγή της ιντερλευκίνης 6 και την δημιουργία οστεοκλαστών μέσω ενεργοποίησης του RANKL και τροποποίησης του OPG/RANKL συστήματος (Dai et al 2000). Εκτός της άμεσης δράσης του οινοπνεύματος στον οστικό μεταβολισμό, συμμετοχή έχει και η ηπατοπάθεια που είναι απότοκη της κατάχρησής του.  Ειδικότερα η ηπατική κίρρωση διαταράσσει την υδροξυλίωση της βιταμίνης D στην θέση 25 και αν συνυπάρχει μείωση της έκκρισης χολικών αλάτων προστίθεται ο παράγων της δυσαπορρόφησης της βιταμίνης D (Monegal et al 1997). Επιπλέον λόγω διαταραχής της ηπατικής λειτουργίας μειώνεται η παραγωγή του IGF-I ο οποίος έχει αναβολική δράση στον οστίτη ιστό (Santolaria et al 1995). Ο αλκοολισμός επηρεάζει την λειτουργία των γονάδων όπως αντανακλάται με την μείωση των επιπέδων της τεστοστερόνης, ιδιαίτερα στους αλκοολικούς με κίρρωση. Αυτό αποτελεί ένα επιπλέον παράγοντα στην πρόκληση οστεοπενίας.

Η ημερήσια ποσότητα δεν έχει εμφανίσει συσχέτιση ούτε με την παραθορμόνη, την οστεοκαλσίνη ή την  25(OH)D3 του ορού. Εξάμηνη αποχή από το οινόπνευμα παρείχε στασιμότητα της οστικής μάζας ή ακόμη και αύξηση με παράλληλη άνοδο της οστεοκαλσίνης (Alvisa-Negrín J et al 2009). Συνοψίζοντας το οινόπνευμα έχει άμεσες και έμμεσες δράσεις στα οστικά κύτταρα που καταλήγουν σε οστική απώλεια. Οι έμμεσες κυρίως αφορούν σε διαταραχές της θρέψης που οδηγούν σε απώλεια βάρους, μειωμένη λιπώδη και άλιπη μάζα καθώς και σε ορμονικές διαταραχές που πιθανόν τροποποιούν την δραστηριότητα των οστικών κυττάρων.

Βιβλιογραφία

 1. Abe E, Marians RC, Yu W, Wu XB, Ando T, Li Y, et al. TSH is a negative regulator of skeletal remodeling. Cell 2003; 115(2):151-162.
2. Abildgaard N, Brixen K, Eriksen EF, Kristensen JE, Nielsen JL, Heickendorff L. Sequential analysis of biochemical markers of bone resorption and bone densitometry in multiple myeloma. Haematologica 2004; 89(5): 567-577.
3. Abu EO, Bord S, Horner A, Chatterjee VK, Compston JE. The expression of thyroid hormone receptors in human bone. Bone 1997; 21(2):137-142.
4. Adachi JD, Bensen WG, Brown J, et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997, 337:382-387.
5. Adams JS, Song CF, Kantorovich V. Rapid recovery of bone mass in hypercalciuric, osteoporotic men treated with hydrochlorothiazide. Ann Intern Med 1999; 130: 658–660.
6. Aksglaede L, Molgaard C, Skakkebaek NE, Juul A. Normal bone mineral content but unfavourable muscle/fat ratio in Klinefelter syndrome. Arch Dis Child 2008; 93: 30–34.
7. Alem AM, Sherrard DJ, Gillen DL, Weiss NS, Beresford SA, Heckbert SR et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2000; 58: 396-399.
8. Allanore Y, Borderie D, Lemaréchal H, Cherruau B, Ekindjian OG, Kahan A.
9. Correlation of serum collagen I carboxyterminal telopeptide concentrations with cutaneous and pulmonary involvement in systemic sclerosis. J Rheumatol. 2003; 30(1): 68-73.
10. Aloumanis K, Mavroudis K. The “depressive” face of osteoporosis and the “osteoporotic” face of depression. Hormones (Athens) 2013; 12(3): 350-362.
11. Alvisa-Negrín J, González-Reimers E, Santolaria-Fernández F, García-Valdecasas-Campelo E, Valls MR et al. Osteopenia in alcoholics: effect of alcohol abstinence. Alcohol Alcohol 2009; 44(5): 468-475.
12. Araujo AB, Esche GR, Kupelian V, O’Donnell AB, Travison TG Williams RE et al. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:4241–4247.
13. Arbouw ME, Movig KL, van Staa TP, Egberts AC, Souverein PC, de Vries F. Dopaminergic drugs and the risk of hip or femur fracture: a population-based case-control study. Osteoporos Int 2011; 22(7):2197-2204.
14. Arends S, Spoorenberg A, Bruyn GA, Houtman PM, Leijsma MK, Kallenberg CG, et al. The relation between bone mineral density, bone turnover markers, and vitamin D status in ankylosing spondylitis patients with active disease: a cross-sectional analysis. Osteoporos Int 2011; 22(5):1431-1439.
15. Arisaka O, Arisaka M, Nakayama Y, Fujiwara S, Yabuta K. Effect of testosterone
16. on bone density and bone metabolism in adolescent male hypogonadism. Metabolism 1995; 44: 419–423.
17. Arrabal-Polo MA, Arrabal-Martin M, Arias-Santiago S, Garrido-Gomez J, De Haro-Muñoz TD,  Zuluaga-Gomez A. Metabolic-mineral study in patients with renal calcium lithiasis, severe lithogenic activity and loss of bone mineral density. Singapore Med J 2012; 53(12): 808–813.
18. Arrabal-Polo MA, Arrabal-Martin M, de Haro-Munoz T, Lopez-Leon VM, Merino-Salas S, Ochoa-Hortal MA, et al. Mineral density and bone remodelling markers in patients with calcium lithiasis. BJU Int 2011; 108:1903-1908.
19. Assadi M, Salimipour H, Akbarzadeh S, Nemati R, Jafari SM, Bargahi A et al. Correlation of circulating omentin-1 with bone mineral density in multiple sclerosis: the crosstalk between bone and adipose tissue. PLoS One   2011; 6(9): e24240.
20. Avouac J, Koumakis E, Toth E, Meunier M, Maury E, Kahan A et al. Increased risk  with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64(12):1871-1878.
21. Axmann R, Böhm C, Krönke G, Zwerina J, Smolen J, Schett G. Inhibition of interleukin-6 receptor directly blocks osteoclast formation in vitro and in vivo. Arthritis Rheum 2009; 60:2747–2756.
22. Bacchetta J, Boutroy S, Vilayphiou N, Juillard L, Guebre-Egziabher F, Rognant N, et al. Early impairment of trabecular microarchitecture assessed with HR-pQCT in patients with stage II-IV chronic kidney disease. J Bone Miner Res 2010; 25: 849-57.
23. Bang UC, Benfield T, Bendtsen F, Hyldstrup L, Beck Jensen JE. The risk of fractures among patients with cirrhosis or chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(2):320-326.
24. Battista C, Chiodini I, Muscarella S, Guglielmi G, et al. Spinal volumetric trabecular bone mass in acromegalic patients: a longitudinal study. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70(3): 378-382.
25. Bauer DC, Browner WS, Cauley JA, Orwoll ES et al. Factors associated with appendicular bone mass in older women. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Inter Med 1993; 118; 657–665.
26. Bechtold S, Alberer M, Arenz T, Putzker S, et al. Reduced muscle mass and bone size in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2010; 16(2):216-225.
27. Begic-Karup S, Wagner B, Raber W, Schneider B, Hamwi A, Waldhäusl W et al. Serum calcium in thyroid disease. Wien Klin Wochenschr 2001; 113(1-2): 65-68.
28. Belsing TZ, Tofteng C, Langdahl BL, Charles P, Feldt-Rasmussen U. Can bone loss be reversed by antithyroid drug therapy in premenopausal women with Graves’ disease? Nutr Metab (Lond) 2010 Sep 1; 7:72.
29. Berenson JR, Anderson KC, Audell RA, Boccia RV, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol 2010; 150:28–38.
30. Bernstein CN, Blanchard JF, Leslie W, Wajda A, Yu BN. The incidence of fracture among patients with inflammatory bowel disease. A population-based cohort study. Ann Intern Med 2000; 133(10): 795-799.
31. Beyer C, Schett G, Gay S, Distler O, Distler JH. Hypoxia. Hypoxia in the pathogenesis of systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 2009; 11(2):220-229.
32. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1995–2010.
33. Bian LQ, Li RZ, Zhang ZY, Jin YJ, Kang HW, Fang ZZ et al. Effects of total bilirubin on the prevalence of osteoporosis in postmenopausal women without potential liver disease. J Bone Miner Metab 2013; 31(6): 637-643.
34. Bilezikian JP. Bone strength in primary hyperparathyroidism. Osteoporos Int 2003; 14(Suppl 5):113-117.
35. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(2):335-339.
36. Bojesen A, Birkebæk N, Kristensen K, Heickendorff L, Mosekilde L, Christiansen JS et al. Bone mineral density in Klinefelter syndrome is reduced and primarily determined by muscle strength and resorptive markers, but not directly by testosterone. Osteoporos Int 2011; 22:1441–1450.
37. Bolland MJ, Ames RW, Horne AM, Orr-Walker BJ, Gamble GD, Reid IR. The effect of treatment with a thiazide diuretic for 4 years on bone density in normal postmenopausal women. Osteoporos Int 2007; 18: 479–486.
38. Bonadonna S, Mazziotti G, Nuzzo M, Bianchi A, Fusco A, De Marinis L et al. Increased prevalence of radiological spinal deformities in active acromegaly: a cross-sectional study in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2005; 20(10):1837-1844.
39. Boonya-Ussadorn T, Punkaew B, Sriassawaamorn N. A comparative study of bone mineral density between premenopausal women with hyperthyroidism and healthy premenopausal women. J Med Assoc Thai 2010; 93: Suppl  6: S 1-5.
40. Borghi L, Schianchi T, Meschi T, Guerra A, Allegri F, Maggiore U et al. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med 2002; 346:77–84.
41. Boudou P, Ibrahim F, Cormier C, Sarfati E, Souberbielle JC. Potential utility of high preoperative levels of serum type I collagen markers in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism with respect to their short-term variations after parathyroidectomy. J Bone Miner Metab 2009; 27(2):240-246.
42. Bours SP, van Geel TA, Geusens PP, Janssen MJ, Janzing HM, Hoffland GA et al.  Contributors to secondary osteoporosis and metabolic bone diseases in patients presenting with a clinical fracture. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(5):1360-1367.
43. Bazelier MT, van Staa TP, Uitdehaag BM, Cooper C, Leufkens HG, Vestergaard P et al. The risk of fracture in patients with multiple sclerosis: the UK general practice research database. J Bone Miner Res 2011; 26:2271–2279.
44. Bian LQ, Li RZ, Zhang ZY, Jin YJ, Kang HW, Fang ZZ et al. Effects of total bilirubin on the prevalence of osteoporosis in postmenopausal women without potential liver disease. J Bone Miner Metab 2013; 31(6): 637-643.
45. Bréban S, Briot K, Kolta S, Paternotte S, Ghazi M, Fechtenbaum J et al.   Identification of rheumatoid arthritis patients with vertebral fractures using bone mineral density and trabecular bone score. J Clin Densitom 2012; 15(3): 260-266.
46. Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006; 61(1):17-22.
47. Buckle CH, De Leenheer E, Lawson MA, Yong K, Rabin N, Perry M et al. Soluble rank ligand produced by myeloma cells causes generalized bone loss in multiple myeloma. PLoS One 2012; 7(8): e41127.
48. Callewaert F, Venken K, Ophoff J, De Gendt K, et al. Differential regulation of bone and body composition in male mice with combined inactivation of androgen and oestrogen receptor-alpha. FASEB J 2008; 23:232–240.
49. Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bilezikian JP. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporos Int 2007; 18:1319–1328.
50. Cappuccio FP, Meilahn E, Zmuda JM, Cauley JA. High blood pressure and bone-mineral loss in elderly white women: a prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Lancet. 1999; 354(9183):971-975.
51. Carter S, Lories RJ. Osteoporosis: a paradox in ankylosing spondylitis. Curr Osteoporos Rep 2011; 9(3):112-115.
52. Castro TC, Terreri MT, Szejnfeld VL, Len C, Fonseca AS, Hilário MO. Bone mineral density of Brazilian girls with juvenile dermatomyositis. Braz J Med Biol Res 2005;38(2):309-313.
53. Caudarella R, Vescini F, Buffa A, Sinicropi G, Rizzoli E, La Manna G et al. Bone mass loss in calcium stone disease: focus on hypercalciuria and metabolic factors. J Nephrol 2003; 16 (2):260-266.
54. Cauley JA, Lui LY, Genant HK, Salamone L, Browner W, Fink HA et al. Risk factors for severity and type of the hip fracture. Study of Osteoporotic Fractures Research and Group. J Bone Miner Res 2009; 24(5):943-955.
55. Cawthon PM, Ewing SK, Mackey DC, Fink HA, Cummings SR, Ensrud KE et al. Change ιn hip bone mineral density and risk of subsequent fractures in older men. J Bone Miner Res 2012; 27: 2179–2188.
56. Chang ST, Tenforde AS, Grimsrud CD, O’Ryan FS, Gonzalez JR, Baer DM et al. Atypical femur fractures among breast cancer and multiple myeloma patients receiving intravenous bisphosphonate therapy. Bone 2012; 51(3): 524-527.
57. Chen J, Liu W, Lin Q, Chen L, Yin J, Huang H. Vitamin D deficiency and low bone mineral density in native Chinese rheumatoid arthritis patients. Int J Rheum Dis 2014; 17(1): 66-70.
58. Cizza G, Ravn P, Chrousos GP, Gold PW. Depression: a major, unrecognized risk factor for osteoporosis? Trends Endocrinol Metab 2001; 12: 198-203.
59. Coe FL, Parks JH. Nephrolithiasis: pathogenesis and treatment. 2nd ed. Chicago: Year Book Medical Publishers 1998; pp. 109–110.
60. Coleman RE, Lipton A, Roodman GD, Guise TA, Boyce BF, Brufsky AM et al. Metastasis and bone loss: advancing treatment and prevention. Cancer Treat Rev. 2010; 36(8):615-620.
61. Confavreux CB, Levine RL, Karsenty G. A paradigm of integrative physiology, the crosstalk between bone and energy metabolisms. Mol Cell Endocrinol 2009; 310(1-2):21-29.
62. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet 2012; 379(9821):1142-1154.
63. Croucher PI, Vedi S, Motley RJ, Garrahan NJ, Stanton MR, Compston JE. Reduced bone formation in patients with osteoporosis associated with inflammatory bowel disease. Osteoporos Int 1993; 3(5):236-241.
64. Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp 1932; 50:137–195.
65. Dam TT, Harrison S, Fink HA, Ramsdell J, Barrett-Connor E; Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Research Group. Bone mineral density and fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Osteoporos Int 2010; 21(8):1341-1349.
66. Danilovic DL, Correa PH, Costa EM, Melo KF, Mendonca BB, Arnhold IJ. Height and bone mineral density in androgen insensitivity syndrome with mutations in the androgen receptor gene. Osteoporos Int 2007;18:369–374.
67. Davies M, Heys SE, Selby PL, Berry JL, Mawer EB. Increased catabolism of 25-hydroxyvitamin D in patients with partial gastrectomy and elevated 1,25-dihydroxyvitamin D levels. Implications for metabolic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(1): 209-212.
68. Davey-Ranasinghe N, Deodhar A. Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol 2013; 25(4): 509-516.
69. Dawson-Hughes B, Harris SS, Palermo NJ, Castaneda-Sceppa C, Rasmussen HM, Dallal GE. Treatment with potassium bicarbonate lowers calcium excretion and bone resorption in older men and women. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:96–102.
70. Deal C. Bone loss in rheumatoid arthritis: systemic, periarticular, and focal. Curr Rheumatol Rep 2012; 14(3):231-137.
71. de Andrade DC, de Magalhães Souza SC, de Carvalho JF, Takayama L, Borges CT, Aldrighi JM, Pereira RM. High frequency of osteoporosis and fractures in women with dermatomyositis/polymyositis. Rheumatol Int. 2012; 32(6):1549-1553.
72. Delmas P, Meunier PJ. Osteoporosis in Klinefelter’s syndrome Quantitative bone histological data in 5 cases and relationship with hormonal deficiency (author’s transl.) Nouv Presse Med 1981; 10(9):687-690.
73. Dennison EM, Compston JE, Flahive J, Siris ES, Gehlbach SH, Adachi JD et al. Effect of co-morbidities on fracture risk: findings from the Global Longitudinal    Study of Osteoporosis in Women (GLOW). Bone 2012; 50(6):1288-1293.
74. De Vries F, Bracke M, Leufkens HG, Lammers JW, Cooper C, Van Staa TP.  Fracture risk with intermittent high-dose oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum 2007;56(1):208–214.
75. Diamond T, Vine J, Smart R, Butler P. Thyrotoxic bone disease in women: a potentially reversible disorder. Ann Intern Med 1994; 120 (1):8-11.
76. Diamond TH, Hartwell T, Clarke W, Manoharan A. Percutaneous vertebroplasty for acute vertebral body fracture and deformity in multiple myeloma: a short report. Br J Haematol 2004; 124(4):485-487.
77. Díez-Ruiz A, García-Saura PL, García-Ruiz P, González-Calvin JL, Gallego-Rojo F, Fuchs D. Alcohol Alcohol. Bone mineral density, bone turnover markers and cytokines in alcohol-induced cirrhosis. Alcohol Alcohol 2010; 45(5):427-430.
78. DiFedele LM, He J, Bonkowski EL, Han X, Held MA et al Tumor necrosis factor alpha blockade restores growth hormone signaling in murine colitis. Gastroenterology 2005; 128(5):1278-1291.
79. Dobnig H, Piswanger-Solkner JC, Roth M, Obermayer-Pietsch B, Tiran A, Strele A, et al. Type 2 diabetes mellitus in nursing home patients: effects on bone turnover, bone mass, and fracture risk. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(9):3355-3363.
80. Dore RK, Cohen SB, Lane NE, Palmer W, Shergy W, Zhou L, et al. Denosumab RA Study Group. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in patients withrheumatoid arthritis receiving concurrent glucocorticoids or bisphosphonates. Ann Rheum Dis 2010; 69(5):872-875.
81. Dresner-Pollak R, Karmeli F, Eliakim R, Ackerman Z, Rachmilewitz D. Increased urinary N-telopeptide cross-linked type 1collagen predicts bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000; 95(3):699-704.
82. Dubner SE, Shults J, Baldassano RN, Zemel BS, Thayu M, Burnham JM, Herskovitz RM, Howard KM, Leonard MB. Longitudinal assessment of bone density and structure in an incident cohort of children with Crohn’s disease. Gastroenterology 2009; 136(1):123-130.
83. Dupree K, Dobs A. Osteopenia and male hypogonadism. Rev Urol 2004; 6(Suppl. 6):S30–S34.
84. Eriksen EF, Mosekilde L, Mesen F. Trabecular bone remodeling and bone balance in hyperthyroidism. Bone 1985; 6(6):421-428.
85. Eskandari F, Martinez PE, Torvik S, Phillips TM, Sternberg EM, Mistry S, et al. Premenopausal, Osteoporosis Women, Alendronate, Depression (POWER) Study Group. Low bone mass in premenopausal women with depression. Arch Intern Med 2007; 167(21): 2329-2336.
86. Faje AT, Karim L, Taylor A, Lee H, Miller KK, Mendes N et al. Adolescent girls with anorexia nervosa have impaired cortical and trabecular microarchitecture and lower estimated bone strength at the distal radius. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(5):1923-1929.
87. Faulkner RA, McCulloch RG, Fyke SL, De Coteau WE, McKay HA, Bailey DA et al. Comparison of areal and estimated volumetric bone mineral density values between older men and women. Osteoporos Int 1995; 5:271-275.
88. Feber J, Gaboury I, Ni A, Alos N, Arora S, Bell L et al.  Skeletal findings in children recently initiating glucocorticoids for the treatment of nephrotic syndrome. Osteoporos Int 2012; 23(2):751-760.
89. Ferlin A, Schipilliti M, Di Mambro A, Vinanzi C, Foresta C. Osteoporosis in Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod 2010; 16(6):402-410.
90. Ferlin A, Schipilliti M, Foresta C. Bone density and risk of osteoporosis in Klinefelter syndrome. Acta Paediatr 2011; 100(6):878-884.
91. Ferron M, Hinoi E, Karsenty G, Ducy P. Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(13):5266-5270.
92. Formica CA, Cosman F, Nieves J, Herbert J, Lindsay R. Reduced bone mass and fat-free mass in women with multiple sclerosis: effects of ambulatory status and glucocorticoid use. Calcif Tissue Int 1997; 61:129 –133.
93. Francis RM, Peacock M, Aaron JE, Selby PL, Taylor GA, Thompson J et al. Osteoporosis in hypogonadal men: role of decreased plasma 1,25-dihydroxyvitamin D, calcium malabsorption and low bone formation. Bone 1986; 7: 261–268.
94. Frassetto L, Morris RC Jr, Sebastian A. Long-term persistence of the urine calcium-lowering effect of potassium bicarbonate in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:831–834.
95. Freyberg RH, Traeger CH, Patterson M, Squires W, Adams Ch. Problems of prolonged cortisone treatment for rheumatoid arthritis. JAMA 1951; 147:1538–1543.
96. Frick KK, Bushinsky DA. Metabolic acidosis stimulates RANKL RNA expression in bone through a cyclo-oxygenase-dependent mechanism. J Bone Miner Res 2003; 18:1317–1325.
97. Frings-Meuthen P, Baecker N, Heer M. Low-grade metabolic acidosis may be the cause of sodium chloride-induced exaggerated bone resorption. J Bone Miner Res 2008; 23: 517–524.
98. Froicu M, Zhu Y, Cantorna MT. Vitamin D receptor is required to control gastrointestinal immunity in IL-10 knockout mice. Immunology 2006; 117(3): 310-318.
99. Gaki E, Kontogianni K, Papaioannou AI, Bakakos P, Gourgoulianis KI, Kostikas K et al. Associations between BODE index and systemic inflammatory biomarkers in COPD. COPD 2011; 8(6):408-413.
100. Gal-Moscovici A, Sprague SM. Osteoporosis and chronic kidney disease. Semin Dial 2007; 20: 423-430.
101. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis.
102. Thorax 2004; 59(7):574-580.
103. García-Martín A, Rozas-Moreno P, Reyes-García R, Morales-Santana S, García-Fontana B, García-Salcedo JA et al. Circulating levels of sclerostin are increased in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(1):234-241.
104. Garcia-Valdecasas-Campelo E, Gonzalez-Reimers E, Santolaria-Fernandez F, De la Vega-Prieto MJ, Milena-Abril A, Sanchez-Perez MJ et al. Serum osteoprotegerin and RANKL levels in chronic alcoholic liver disease. Alcohol Alcohol 2006; 41(3):261-266.
105. Gaudio A, Privitera F, Battaglia K, Torrisi V, Sidoti MH, Pulvirenti I et al. Sclerostin levels associated with inhibition of the Wnt/β-catenin signaling and reduced bone turnover in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(10): 3744-3750.
106. Gennari L, Merlotti D, Valenti R, Ceccarelli E, Ruvio M, Pietrini MG et al . Circulating sclerostin levels and bone turnover in type 1 and type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(5):1737-1744.
107. Geusens P. The  role of RANK ligand/osteoprotegerin in rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis 2012; 4(4):225-233.
108. Geusens P, Lems WF. Osteoimmunology and osteoporosis. Arthritis Res Ther 2011; 13(5):242.
109. Giannini S, Nobile M, Sella S, Dalle Carbonare L. Bone disease in primary hypercalciuria.
110. Crit Rev Clin Lab Sci 2005; 42(3):229-248.
111. Giuliani N, Colla S, Sala R, Moroni M, Lazzaretti M, Human myeloma cells stimulate the receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL) in T lymphocytes: a potential role in multiple myeloma bone disease. Blood 2002; 100: 4615–4621.
112. Glatzle J, Piert M, Meile T, Besenthal I, Schäfer JF, Königsrainer A, et al. Prevalence of vertebral alterations and the effects of calcium and vitamin D supplementation on calcium metabolism and bone mineral density after gastrectomy. Br J Surg 2005; 92(5):579-585.
113. Gogakos AI, Duncan Bassett JH, Williams GR. Thyroid and bone. Arch Biochem Biophys 2010; 503:129–136.
114. Goldring SR. Inflammatory mediators as essential elements in bone remodeling. Calcif Tissue Int 2003; 73(2):97-100.
115. Gomes SA, dos Reis LM, Noronha IL, et al. RANKL is a mediator of bone resorption in idiopathic hypercalciuria. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1446–1452.
116. González-Rodríguez LA, Felici-Giovanini ME, Haddock L. Thyroid dysfunction in  an adult female population: A population-based study of Latin American Vertebral Osteoporosis Study (LAVOS) – Puerto Rico site. P R Health Sci J 2013; 32(2):57-62.
117. Gorka J, Taylor-Gjevre RM, Arnason T. Metabolic and clinical consequences of hyperthyroidism on bone density. Int J Endocrinol 2013; 2013:638727.
118. Graat-Verboom L, Smeenk FW, van den Borne BE, Spruit MA, Jansen FH, van Enschot JW et al Progression of osteoporosis in patients with COPD: a 3-year follow up study. Respir Med 2012; 106(6):861-870.
119. Greendale GA, Unger JB, Rowe JW, Seeman TE. The relation between cortisol excretion and fractures in healthy older people: results from the MacArthur studies-Mac. J Am Geriatr Soc 1999; 47(7):799-803.
120. Greenspan SL, Greenspan FS. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity. Ann Intern Med 1999; 130(9):750-758.
121. Grey A. Skeletal consequences of thiazolidinedione therapy. Osteoporos Int 2008; 19(2):129-137.
122. Grimnes G, Emaus N, Joakimsen RM, Figenschau Y, Jorde R. The relationship between serum TSH and bone mineral density in men and postmenopausal women: the Tromsø study. Thyroid 2008; 18(11):1147-1155.
123. Guañabens N, Monegal A, Muxi A, Martinez-Ferrer A, Reyes R, Caballería J et al. Patients with cirrhosis and ascites have false values of bone density: implications for the diagnosis of osteoporosis. Osteoporos Int 2012; 23(4):1481-1487.
124. Guañabens N, Monegal A, Cerdá D, Muxí Á, Gifre L, Peris P et al. Randomized trial comparing monthly ibandronate and weekly alendronate for osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 2013; 58(6):2070-2078.
125. Guañabens N, Parés A. Management of osteoporosis in liver disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011; 35(6-7):438-445.
126. Hadjidakis D, Kokkinakis E, Athanasiou H, Mitrakou A, Sotiropoulos C,  Papaefstathiou A et al. Longitudinal bone mass behavior in type ii diabetics. Diabetes 1997; Suppl 1, 46, A100.
127. Hadjidakis DJ, Mylonakis AM, Sfakianakis ME, Raptis AE, Raptis SA. Diabetes and premature menopause: is their co-existence detrimental to the skeleton? Eur J Endocrinol 2005;152(3):437-442.
128. Hadjidakis DJ, Raptis AE, Sfakianakis M, Mylonakis A, Raptis SA. Bone mineral density of both genders in Type 1 diabetes according to bone composition. J Diabetes Complications 2006; 20(5):302-307.
129. Hadjidakis D, Tsagarakis S, Roboti C, Sfakianakis M, Iconomidou V, Raptis SA et al. Does subclinical hypercortisolism adversely affect the bone mineral density of patients with adrenal incidentalomas? Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58(1):72-77.
130. Hajjar RR, Kamel HK. Osteoporosis for the home care physician. Part 1: etiology and current diagnostic strategies. J Am Med Dir Assoc 2004; 5(3):192-196.
131. Halton J, Gaboury I, Grant R, Alos N, Cummings EA, Matzinger M et al. Advanced vertebral fracture among newly diagnosed children with acute lymphoblastic leukemia: results of the Canadian Steroid-Associated Osteoporosis in the Pediatric Population (STOPP) research program. J Bone Miner Res 2009; 24(7):1326-1334.
132. Haney EM, Warden SJ, Bliziotes MM.  Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on bone health in adults: time for recommendations about screening, prevention and management ? Bone 2010; 46(1):13-17.
133. Hauache OM, Amarante EC, Vieira JG, Faresin SM, Fernandes AL, Jardim JR, Lazaretti-Castro M. Evaluation of bone metabolism after the use of an inhaled glucocorticoid (flunisolide) in patients with moderate asthma. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51(1):35-39.
134. Heemstra KA, Hamdy NA, Romijn JA, Smit JW. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 2006; 16(6): 583-591.
135. Heikkilä K, Heliövaara M, Impivaara O, Kröger H, Knekt P, Rissanen HJ et al. Coeliac Disease Autoimmunity and Hip Fracture Risk: Findings from a Prospective Cohort Study. Bone Miner Res 2014.
136. Heilberg IP, Weisinger JR. Bone disease in idiopathic hypercalciuria. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15(4): 394-402.
137. Heise V, Galli-Lysak I, Villiger PM, Aeberli D. Increased bone mineral density at the hypoxia prone site of the juxta-articular metacarpal bone in patients with limited systemic sclerosis: a cross-sectional study. J Musculoskelet Neuronal Interact 2014; 14(2):189-194.
138. Heiskanen JT, Kröger H, Pääkkönen M, Parviainen MT, Lamberg-Allardt C, Alhava E. Bone mineral metabolism after total gastrectomy. Bone 2001; 28(1):123-127.
139. Heller HJ, Zerwekh JE, Gottschalk FA, Pak CY. Reduced bone formation and relatively increased bone resorption in absorptive hypercalciuria. Kidney Int 2007; 71: 808–815.
140. Hjelle AM, Apalset E, Mielnik P, Bollerslev J, Lundin KE, Tell GS. Celiac disease and risk of fracture in adults–a review. Osteoporos Int 2014; 25(6):1667-1676.
141. Hernandez-Rodrıguez J, Cid M, Lopez-Soto A,et al. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch Intern Med 2009; 169:1839-1859.
142. Hofbauer LC, Rauner M. Minireview: live and let die: molecular effects of glucocorticoids on bone cells. Mol Endocrinol 2009; 23:1525–1531.
143. Hofbauer LC, Brueck CC, Singh SK, Dobnig H. Osteoporosis in patients with diabetes mellitus. J Bone Miner Res 2007; 22(9):1317-1328.
144. Hofbauer LC, Heufelder AE, Erben RG. Osteoprotegerin, RANK, and RANK ligand: the good, the bad, and the ugly in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28(4):685-687.
145. Hofbauer LC, Rauner M. Minireview: live and let die: molecular effects of glucocorticoids on bone cells. Mol Endocrinol 2009; 23:1525–1531.
146. Holloway WR, Collier FM, Aitken CJ, Myers DE, Hodge JM, Malakellis M et al Leptin inhibits osteoclast generation. J Bone Miner Res 2002; 17(2):200-209.
147. Horowitz M, Wishart JM, O’Loughlin PD, Morris HA, Need AG, Nordin BE. Osteoporosis and Klinefelter’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36: 113–118.
148. Huang GS, Chu TS, Lou MF, Hwang SL, Yang RS. Factors associated with low bone mass in the hemodialysis patients–a cross-sectional correlation study. BMC Musculoskelet Disord 2009; 10: 60.
149. Im GI, Kim MK. The relationship between osteoarthritis and osteoporosis. J Bone Miner Metab 2014; 32(2):101-109.
150. Ionescu AA, Schoon E.Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22 (Suppl 46): 64S-75S.
151. Jackson JA, Kleerekoper M, Parfitt AM, Rao DS, Villanueva AR, Frame B. Bone histomorphometry in hypogonadal and eugonadal men with spinal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65:53–58.
152. Jacobs J, Korswagen LA, Schilder AM, van Tuyl LH, Dijkmans BA, Lems WF et al. Six-year follow-up study of bone mineral density in patients with systemic lupus erythematosus. Osteoporos Int 2013; 24(6):1827-1833.
153. Jaeger P, Lippuner K, Casez JP, Hess B, Ackermann D, Hug C. Low bone mass in idiopathic renal stone formers: magnitude and significance. J Bone Miner Res1994; 9:1525–1532.
154. Janghorbani M, VanDam, RM, Willett WC, and Hu FB. Systematic review of type1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am J Epidemiol 2007; 166: 495–505.
155. Jehle S, Zanetti A, Muser J, et al. Partial neutralization of the acidogenic Western diet with potassium citrate increases bone mass in postmenopausal women with osteopenia. J Am Soc Nephrol 2006; 17:3213–3222.
156. Jugdaohsingh R, O’Connell MA, Sripanyakorn S, Powell JJ. Moderate alcohol consumption and increased bone mineral density: potential ethanol and non-ethanol mechanisms. Proc Nutr Soc 2006; 65:291–310.
157. Kaemmerer D, Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, et al. National Kidney Foundation  practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003; 139:137–147.
158. Kaemmerer D, Schmidt B, Lehmann G, Wolf G, Settmacher U, Hommann M. Treatment of bone loss in patients with chronic liver disease awaiting liver transplantation. Transplant Res 2012; 1(1):7.
159. Kaji H, Yamauchi M, Yamaguchi T, Shigematsu T, Sugimoto T. Mild renal dysfunction is a risk factor for a decrease in bone mineral density and vertebral fractures in Japanese postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4635-4642.
160. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de Laet C, Melton LJ III et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004; 19:893–899.
161. Karga H, Papapetrou PD, Korakovouni A, Papandroulaki F, Polymeris A, Pampouras G. Bone mineral density in hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61(4):466-472.
162. Katsarou O, Terpos E, Chatzismalis P, Provelengios S, Adraktas T, Hadjidakis D et al. Increased bone resorption is implicated in the pathogenesis of bone loss in hemophiliacs: correlations with hemophilic arthropathy and HIV infection. Ann Hematol 2010; 89(1): 67-74.
163. Kaz Kaz H, Johnson D, Kerry S, Chinappen U, Tweed K, Patel S. Fall-related risk factors and osteoporosis in women with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(10):1267-1271.
164. Kelly C, Bartholomew P, Lapworth A, Basu A, Hamilton J, Heycock C. Peripheral bone density in patients with rheumatoid arthritis and factors which influence it. Eur J Intern Med 2002; 13(7):423.
165. Khalil N, Sutton-Tyrrell K, Strotmeyer ES, Greendale GA, Vuga M, Selzer F et al. Menopausal bone changes and incident fractures in diabetic women: a cohort study. Osteoporos Int 2011; 22(5):1367-1376.
166. Kim BJ, Koh JM, Ahn SH, Lee SH, Kim EH, Bae SJ et al. High serum total bilirubin as a protective factor against hip bone loss in healthy middle-aged men. Calcif Tissue Int 2013; 92(6): 501-508.
167. Klingberg E, Lorentzon M, Mellström D, Geijer M, Göthlin J, Hilme E et al. Osteoporosis in ankylosing spondylitis – prevalence, risk factors and methods of assessment. Arthritis Res Ther 2012; 14(3):R108.
168. Krause C, Korchynskyi O, de Rooij K, Weidauer SE, de Gorter DJ, van Bezooijen RL et al. Distinct modes of inhibition by sclerostin on bone morphogenetic protein and Wnt signaling pathways. J Biol Chem 2010; 285(53): 41614 – 41626.
169. Krupa-Kozak U. Pathologic bone alterations in celiac disease: etiology, epidemiology, and treatment. Nutrition 2014; 30(1):16-24.
170. Kuwabara A, Tanaka K, Tsugawa N, Nakase H, Tsuji H, Shide K et al. High prevalence of vitamin K and D deficiency and decreased BMD in inflammatory bowel disease. Osteoporos Int 2009; 20(6):935-942.
171. Lajeunesse D, Delalandre A, Guggino SE. Thiazide diuretics affect osteocalcin production in human osteoblasts at the transcription level without affecting vitamin D3 receptors. J Bone Miner Res. 2000; 15:894–901.
172. Lakatos P. Thyroid hormones: beneficial or deleterious for bone? Calcif Tissue Int 2003; 73(3): 205-209.
173. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome. Lancet 2004; 364:273–283.
174. Larsson K, Ljunghall S, Krusemo UB, et al. 1993 The risk of hip fractures in patients with primary hyperparathyroidism: a population-based cohort study with a follow-up of 19 years. J Intern Med 1993; 234(6):585-593.
175. Lauderdale DS, Thisted RA, Wen M, et al. Bone mineral density and fracture among prevalent kidney stone cases in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Bone Miner Res 2001; 16:1893–1898.
176. Lawson EA, Donoho D, Miller KK, Misra M, Meenaghan E, Lydecker J et al. Hypercortisolemia is associated with severity of bone loss and depression in hypothalamic amenorrhea and anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4710–4716.
177. Lee RH, Lyles KW, Colón-Emeric C. A review of the effect of anticonvulsant medications on bone mineral density and fracture risk. Am J Geriatr Pharmacother 2010; 8(1):34-46.
178. Lee HT, Shin J, Min SY, Lim YH, Kim KS, Kim SG, Kim JH, Lim HK. The relationship between bone mineral density and blood pressure in the Korean elderly population: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey, 2008-2011. Clin Exp Hypertens 2014 Jul 24:1-6.
179. Lee NK, Sowa H, Hinoi E, Ferron M, Ahn JD, Confavreux C et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell 2007; 130(3): 456-469.
180. Lekamwasam S, Adachi JD, Agnusdei D, Bilezikian J, Boonen S, Borgström F, Joint IOF-ECTS GIO Guidelines Working Group. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int 2012; 23(9): 2257-2276.
181. Lewiecki EM, Miller PD. Skeletal effects of primary hyperparathyroidism: bone mineral density and fracture risk. J Clin Densitom 2013; 16(1):28-32.
182. Liang B, Feng Y. The association of low bone mineral density with systemic inflammation in clinically stable COPD. Endocrine 2012; 42(1):190-195.
183. Liao CC, Lin CS, Shih CC, Yeh CC, Chang YC, Lee YW et al. Increased risk of fracture and postfracture adverse events in patients with diabetes: two nationwide population-based retrospective cohort studies. Diabetes Care 2014; 37(8):2246-2252.
184. Liedman B, Bosaeus I, Mellström D, Lundell L. Osteoporosis after total gastrectomy. Results of a prospective, clinical study. Scand J Gastroenterol 1997; 32(11):1090-1095.
185. Lim JS, Kim SB, Bang HY, Cheon GJ, Lee JI. High prevalence of osteoporosis in patients with gastric adenocarcinoma following gastrectomy. World J Gastroenterol 2007; 13(48):6492-6497.
186. Lin JC, Hsieh TY, Wu CC, Chen PJ, Chueh TH, Chang WK et al. Association between chronic hepatitis C virus infection and bone mineral density. Calcif Tissue Int 2012; 91(6):423-429.
187. Lipton A, Uzzo R, Amato RJ, Ellis GK, Hakimian B, Roodman GD et al. The science and practice of bone health in oncology: managing bone loss and metastasis in patients with solid tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009; Suppl 7:S1-29.
188. Loder RT. The influence of diabetes mellitus on the healing of closed fractures. Clin Ortho Rel Res 1988; 232: 210-216.
189. Loftus EV Jr, Crowson CS, Sandborn WJ, Tremaine WJ, O’Fallon WM, Melton LJ 3rd. Long term fracture risk in patients with Crohn’s disease: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 123(2):468-475.
190. Loftus EV Jr, Achenbach SJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Oberg AL, Melton LJ 3rd. Risk of fracture in ulcerative colitis: a population-based study from Olmsted County, Minnesota. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1(6): 465-473.
191. Loucks J, Pope JE. Osteoporosis in scleroderma. Semin Arthritis Rheum 2005; 34(4):678-682.
192. Luo XH, Guo LJ, Xie H, Yuan LQ, Wu XP, Zhou HD et al. Adiponectin stimulates RANKL  and inhibits OPG expression in human osteoblasts through the MAPK signaling pathway. J Bone Miner Res 2006; 21(10):1648-1656.
193. Ma R, Morshed S, Latif R, Zaidi M, Davies TF. The influence of thyroid-stimulating hormone and thyroid-stimulating hormone receptor antibodies on osteoclastogenesis. Thyroid 2011; 21(8): 897-906.
194. Macdonald HM, Black AJ, Aucott L, et al. Effect of potassium citrate supplementation or increased fruit and vegetable intake on bone metabolism in healthy postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2008; 88: 465–474.
195. Mahmoudi A, Sellier N, Reboul-Marty J, Chalès G, Lalatonne Y, Bourcier V Bone mineral density assessed by dual-energy X-ray absorptiometry in patients with viral or alcoholic compensated cirrhosis. A prospective study. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011; 35(11):731-737.
196. Manolagas SC, Almeida M. Gone with the Wnts: beta-catenin, T-cell factor, forkhead box O, and oxidative stress in age-dependent diseases of bone, lipid, and glucose metabolism. Mol Endocrinol 2007; 21(11): 2605-2614.
197. Maurel DB, Boisseau N, Benhamou CL, Jaffre C. Alcohol and bone: review of dose effects and mechanisms. Osteoporos Int 2012; 23(1):1-16.
198. Mazziotti G, Bianchi A, Bonadonna S, Cimino V, Patelli I, Fusco A, Pontecorvi A, De Marinis L, Giustina A. Prevalence of vertebral fractures in men with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(12):4649-4655.
199. McNair P. Bone mineral metabolism in human type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus.
200. Dan Med Bull 1988; 35(2):109-121.
201. McNair P, Madsbad S, Christiansen C, Christensen MS, Faber OK, Binder C, Transbøl I. Bone loss in diabetes: effects of metabolic state. Diabetologia 1979; 17(5): 283-286.
202. Melton 3rd LJ, Rajkumar SV, Khosla S, Achenbach SJ, Oberg AL, Kyle RA.  Fracture risk in monoclonal gammopathy of undetermined significance. J Bone Miner Res 2004; 19: 25–30.
203. Melton LJ III, Kyle RA, Achenbach SJ, Oberg AL, Rajkumar SV. Fracture risk with multiple myeloma: a population-based study. J Bone Miner Res 2005; 20:487-493.
204. Merriman NA, Putt ME, Metz DC, Yang YX. Hip fracture risk in patients with a diagnosis of pernicious anemia. Gastroenterology 2010; 138(4):1330-1337.
205. Minetto M, Reimondo G, Osella G, Ventura M, Angeli A, Terzolo M. Bone loss is more severe in primary adrenal than in pituitary-dependent Cushing’s syndrome. Osteoporos Int 2004; 15(11): 855-861.
206. Minshall I, Mahon M, Neligan A. Bone protection and anti-epileptic drugs: the effect of audit and computer messaging on supplementation prescribing practices. Seizure 2013; 22(9):757-759.
207. Miller PD, Bilezikian JP. Bone densitometry in asymptomatic primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 2002; 17 (Suppl 2):N98-N102.
208. Minetto M, Reimondo G, Osella G, Ventura M, Angeli A, Terzolo M. Bone loss is more severe in primary adrenal than in pituitary-dependent Cushing’s syndrome. Osteoporos Int 2004; 15(11):855-861.
209. Misra M, Klibanski A. Anorexia nervosa and bone. J Endocrinol 2014; 221 (3): R163-176.
210. Mohammad A, Lohan D, Bergin D, Mooney S, Newell J, O’ Donnell M et al The prevalence of vertebral fracture on vertebral fracture assessment imaging in a large cohort of patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford)  2013.
211. Mølgaard C, Thomsen BL, Michaelsen KF. Influence of weight, age and puberty on bone size and bone mineral content in healthy children and adolescents. Acta Paediatr 1998; 87(5):494-499.
212. Monegal A, Navasa M, Peris P, Colmenero J, Cuervo A, Muxí A et al. Bone disease in patients awaiting liver transplantation. Has the situation improved in the last two decades? Calcif Tissue Int 2013; 93(6):571-576.
213. Mølgaard C, Michaelsen KF. Changes in body composition during growth in healthy school-age children. Appl Radiat Isot 1998; 49(5-6):577-579.
214. Moon RJ, Gilbert RD, Page A, Murphy L, Taylor P, Cooper C et al. Children with nephrotic syndrome have greater bone area but similar volumetric bone mineral density to healthy controls. Bone 2014; 58:108-113.
215. Moon SS, Lee YS, Kim SW. Association of nonalcoholic fatty liver disease with low bone mass in postmenopausal women. Endocrine 2012; 42(2):423-429.
216. Morimura T, Tsunekawa K, Kasahara T, Seki K, Ogiwara T, Mori M et al. Expression of type 2 iodothyronine deiodinase in human osteoblast is stimulated by thyrotropin. Endocrinology 2005; 146(4): 2077-2084.
217. Morris MS. The association between serum thyroid-stimulating hormone in its reference range and bone status in postmenopausal American women. Bone 2007; 40(4):1128-1134.
218. Mosekilde L, Eriksen EF, Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19(1): 35-63.
219. Murphy E, Freaney R, Bresnihan B, McKenna M, FitzGerald O. Increased bone resorption and failure to respond to antiresorptive therapy in progressive dystrophic calcification. Calcif Tissue Int. 2003; 73(5):433-440.
220. Mussa A, Bertorello N, Porta F, Galletto C, Nicolosi MG, Manicone R et al. Prospective bone ultrasound patterns during childhood acute lymphoblastic leukemia treatment. Bone 2010; 46(4):1016-1020.
221. Mussolino M. Depression and Hip Fracture Risk: The NHANES I Epidemiologic Follow-Up Study. Public Health Reports 2005; 120: 71-75.
222. Netelenbos JC, Jongen MJ, van der Vijgh WJ, et al. Vitamin D status in urinary calcium stone formation. Arch Intern Med 1985; 145:681–684.
223. Nawroth P, Pirzer R, Fohr B, Schilling T, Ziegler R, Bierhaus A. et al. Osteoporosis and cardiovascular disease—two sides of the same coin? Med Klin (Munich) 2003; 98(8):437-446.
224. Nickolas TL, Leonard MB, Shane E. Chronic kidney disease and bone fracture: a growing concern. Kidney Int 2008; 74: 721–731.
225. Nicodemus KK, Folsom AR, Iowa Women’s Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women. Diabetes Care 2001; 24(7):1192-1197.
226. Nilsagård Y, Lundholm C, Denison E, Gunnarsson LG. Predicting accidental falls in people with multiple sclerosis:a longitudinal study. Clin Rehabil 2009; 23:259 –269.
227. Nitsch D, Mylne A, Roderick PJ, Smeeth L, Hubbard R, Fletcher A. Chronic kidney disease and hip fracture-related mortality in older people in the UK. Nephrol Dial Transplant 2009; 24(5):1539-1544.
228. Ohlsson C, Bengtsson BA, Isaksson OGP, Andreassen TT, Slootweg MC. Growth hormone and bone. Endoc Rev1998; 19:55-79.
229. Ohnaka K, Taniguchi H, Kawate H, Nawata H, Takayanagi R. Glucocorticoid enhances the expression of dickkopf-1 in human osteoblasts: novel mechanism of glucocorticoid-induced osteoporosis. Biochem Biophys Res Commun 2004; 21:259–264.
230. Okuno S, Ishimura E,Tsuboniwa N, Norimine K, Yamakawa K, Yamakawa T et al. Significant inverse relationship between serum undercarboxylated osteocalcin and glycemic control in maintenance hemodialysis patients. Osteoporos Int 2013 24, 605–612.
231. Orsini LG, Pinheiro MM, Castro CH, Silva AE, Szejnfeld VL. Bone mineral density measurements, bone markers and serum vitamin D concentrations in men with chronic non-cirrhotic untreated hepatitis C. PLoS One 2013; 8(11): e81652.
232. Orwoll ES, Bauer DC,Vogt TM, Fox KM. Axial bone mass in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1996; 124: 187–196.
233. Ozgocmen S, Bulut S, Ilhan N, Gulkesen A, Ardicoglu O, Ozkan Y. Vitamin D deficiency and reduced bone mineral density in multiple sclerosis: effect of ambulatory status and functional capacity. J Bone Miner Metab 2005; 23:309–313.
234. Paccou J, Fardellone P, Cortet B. Cystic fibrosis-related bone disease. Curr Opin Pulm Med 2013; 19(6): 681-686.
235. Paccou J, Merlusca L, Henry-Desailly I, Parcelier A, Gruson B, Royer B et al. Alterations in bone mineral density and bone turnover markers in newly diagnosed adults with lymphoma receiving chemotherapy: a 1-year prospective pilot study. Ann Oncol 2014; 25(2): 481-486.
236. Pack AM, Morrell MJ, McMahon DJ, Shane E. Normal vitamin D and low free estradiol levels in women on enzyme-inducing antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2011; 21(4):453-458.
237. Padova G, Borzì G, Incorvaia L, Siciliano G, Migliorino V, Vetri M et al. Prevalence of osteoporosis and vertebral fractures in acromegalic patients. Clin Cases Miner Bone Metab 2011; 8(3): 37-43.
238. Pak CY, Heller HJ, Pearle MS, et al. Prevention of stone formation and bone loss in absorptive hypercalciuria by combined dietary and pharmacological interventions. J Urol 2003; 169:465–469.
239. Pappa HM, Gordon CM, Saslowsky TM et al. Vitamin D status in children and young adults with inflammatory bowel disease. Pediatrics 2006; 118 (5):1950-1961.
240. Park SE, Cho MA, Kim SH, Rhee Y, Kang ES, Ahn CW et al. The adaptation and relationship of FGF-23 to changes in mineral metabolism in Graves’ disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66(6):854-858.
241. Patsch JM, Burghardt AJ, Yap SP, Baum T, Schwartz AV, Joseph G et al. Increased cortical porosity in type 2 diabetic postmenopausal women with fragility fractures. J Bone Miner Res 2013; 28(2):313-324.
242. Petit MA, Paudel ML, Taylor BC, Hughes JM, Strotmeyer ES, Schwartz AV et al. Osteoporotic Fractures in Men (MrOs) Study Group. Bone mass and strength in older men with type 2 diabetes: the Osteoporotic Fractures in Men Study. Bone Miner Res 2010; 25(2):285-291.
243. Pietschmann F, Breslau NA, Pak CY. Reduced vertebral bone density in hypercalciuric nephrolithiasis. J Bone Miner Res 1992; 7: 1383–1388.
244. Pluskiewicz W, Bužga M, Holéczy P, Bortlík L, et al. Bone mineral changes in spine and proximal femur in individual obese women after laparoscopic sleeve gastrectomy: a short-term study. Obes Surg 2012; 22(7):1068-1076.
245. Pouwels S, de Boer A, Javaid MK, Hilton-Jones D, Verschuuren J, Cooper C, Leufkens HG, de Vries F. Fracture rate in patients with myasthenia gravis: the general practice research database. Osteoporos Int 2013; 24(2):467-476.
246. Putman MS, Milliren CE, Derrico N, Uluer A, Sicilian L, Lapey A. Compromised bone microarchitecture and estimated bone strength in young adults with cystic fibrosis.
247. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(9):3399-4407.
248. Rakic V, Davis WA, Chubb SA, Islam FM, Prince RL, Davis TM. Bone mineral density and its determinants in diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia. 2006; 49(5):863-871.
249. Rasul S, Ilhan A, Wagner L, Luger A, Kautzky-Willer A. Diabetic polyneuropathy relates to bone metabolism and markers of bone turnover in elderly patients with type 2 diabetes: greater effects in male patients. Gend Med 2012; 9(3):187-196.
250. Reed BY, Gitomer WL, Heller HJ, et al. Identification and characterization of a gene with base substitutions associated with the absorptive hypercalciuria phenotype and low spinal bone density. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1476–1485.
251. Ringe JD, Dorst AJ. Osteoporosis in men. Pathogenesis and clinical classification of 254 cases. Dtsch Med Wochenschr 1994; 119(27): 943-947.
252. Rino Y, Takanashi Y, Yamamoto Y, Inagaki D, Kawamoto M, Harada H et al. Bone disorder and vitamin D after gastric cancer surgery. Hepatogastroenterology 2007; 54(77): 1596-1600.
253. Romagnoli E, R. Del Fiacco, S. Russo et al. Secondary osteoporosis in men and women: clinical challenge of an unresolved issue. Journal of Rheumatology 2011; 38: 1671-1679.
254. Roodman GD. Pathogenesis of myeloma bone disease. Leukemia 2009;23:435–441.
255. Roux C. Osteoporosis in inflammatory joint diseases. Osteoporos Int 2011; 22:421-433.
256. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, Jacobs T, Shane E, Siris E, et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15-years. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(9): 3462-3470.
257. Saggese G, Bertelloni S, Baroncelli GI, Federico G, Calisti L, Fusaro C. Bone demineralization and impaired mineral metabolism in insulin-dependent diabetes mellitus. A possible role of magnesium deficiency. Helv Paediatr Acta 1989; 43(5-6):405-414.
258. Saidenberg-Kermanac’h N, Corrado A, Lemeiter D, de Vernejoul MC, Boissier MC, Cohen-Solal M. TNF-α antibodies and osteoprotegerin decrease systemic bone loss associated with inflammation through distinct mechanisms in collagen-induced arthritis. Bone 2004; 35:1200–1207.
259. Saito M, Marumo K. Bone quality in diabetes. Front Endocrinol (Lausanne) 2013; 4:72.
260. Saito M, Marumo K, Kida Y, Ushiku C, Kato S, Takao-Kawabata R et al. Changes in the contents of enzymatic immature, mature, and non-enzymatic senescent cross-links of collagen after once-weekly treatment with human parathyroid hormone (1-34) for 18 months contribute to improvement of bone strength in ovariectomized monkeys. Osteoporos Int 2011; 22(8):2373-2383.
261. Sakhaee K, Maalouf NM, Kumar R, Pasch A, Moe OW. Nephrolithiasis associated bone disease: pathogenesis and treatment options. Kidney Int 2011; 79: 393-403.
262. Santolaria F, González-Reimer E, Pérez-Manzano JL, Milena A, Gómez-Rodríguez MA, González-Díaz A et al. Osteopenia assessed by body composition analysis is related to malnutrition in alcoholic patients. Alcohol 2000; 22(3):147-157.
263. Sato Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in elderly women with Parkinson’s disease. Am J Med 2005; 118(11):1250-1255.
264. Sbrocchi AM1, Rauch F, Matzinger M, Feber J, Ward LM. Vertebral fractures despite normal spine bone mineral density in a boy with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2011; 26(1):139-142.
265. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, Cauley JA, Tabor HK, Schreiner PJ et al. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(1):32-38.
266. Schwartz AV, Vittinghoff E, Bauer, DC, Hillier TA, Strotmeyer, ES, Ensrud KE et al. Association of BMD and FRAX score with risk of fracture in older adults with type 2 diabetes. JAMA 2011; 305: 2184–2192.
267. Scillitani A, Battista C, Chiodini I, Carnevale V, Fusilli S, Ciccarelli E et al. Bone mineral density in acromegaly: The effect of gender, disease activity and gonadal status. Clin Endocrinol 2003; 58:725-731.
268. Seguro LP, Casella CB, Caparbo VF, Oliveira RM, Bonfa A, Bonfa E et al. Lower P1NP serum levels: a predictive marker of bone loss after 1 year follow-up in premenopausal systemic lupus erythematosus patients. Osteoporos Int 2014.
269. Shane E, Burr D, Ebeling PR, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD et al. American Society for Bone and Mineral Research. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010; 25(11):2267-2294.
270. Sheikh S, Gemma S, Patel A. Factors associated with low bone mineral density in patients with cystic fibrosis. J Bone Miner Metab 2014.
271. Shor R, Halabe A, Aberbuh E, Matas Z, Fux A, Boaz M, Wainstein J. PTHrP and insulin levels following oral glucose and calcium administration. Eur J Intern Med 2006; 17(6):408-411.
272. Siilin H, Lundgren E, Mallmin H, Mellström D, Ohlsson C, Karlsson M, et al.  Prevalence of primary hyperparathyroidism and impact on bone mineral density in elderly men: MrOs Sweden. World J Surg 2012; 35(6):1266-1272.
273. Silva DR, Coelho AC, Dumke A, Valentini JD, de Nunes JN, Stefani CL et al. Osteoporosis prevalence and associated factors in patients with COPD: a cross-sectional study. Respir Care 2011; 56(7): 961-968.
274. Silverberg SJ, Shane E, de la CL, Dempster DW, Feldman F, Seldin D et al. Skeletal disease in primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1989; 4(3): 283-291.
275. Silverberg SJ, Gartenberg F, Jacobs TP, Shane E, Siris E, Staron RB et al. Longitudinal measurements of bone density and biochemical indices in untreated primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80(3): 723-728.
276. Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 1994; 331:1056–1061.
277. Sripanyakorn S, Jugdaohsingh R, Mander A, Davidson SL,Thompson RP, Powell JJ. Moderate ingestion of alcohol is associated with acute ethanol-induced suppression of circulating CTx in a PTH-independent fashion. J Bone Miner Res 2009; 24:1380–1388.
278. Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Oral glucocorticoid use is associated with an increased risk of fracture. Osteoporos Int 2004; 15:323-328.
279. Steiniche T, Mosekilde L, Christensen MS, et al. Histomorphometric analysis of bone in idiopathic hypercalciuria before and after treatment with thiazide. APMIS 1989; 97: 302–308.
280. Sutton RA. Stones and bones: bone resorption and metabolism in stone formers. Curr Opin Urol 1998; 8:309-313.
281. Suzuki K, Kurose T, Takizawa M, Maruyama M, Ushikawa K, Kikuyama M, et al. Osteoclastic function is accelerated in male patients with type 2 diabetes mellitus: the preventive role of osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin (OCIF/OPG) on the decrease of bone mineral density. Diabetes Res Clin Pract 2005; 68(2):117-125.
282. Svare A, Nilsen TI, Asvold BO, Forsmo S, Schei B, Bjøro T. Does thyroid function influence fracture risk? Prospective data from the HUNT2 study, Norway. Eur J Endocrinol 2013; 169(6): 845-852.
283. Sylvester FA, Wyzga N, Hyams JS, Davis PM, Lerer T, Vance K, Hawker G, Griffiths AM. Natural history of  bone metabolism and bone mineral density inchildren with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(1) : 42-50.
284. Sylvester FA, Leopold S, Lincoln M, Hyams JS et al. A two year longitudinal study of persistent lean tissue deficits in children with Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepato 2009; 7(4): 452-455.
285. Szulc P, Meunier PJ. Is vitamin K deficiency a risk factor for osteoporosis in Crohn’s disease? Lancet 2001; 357(9273):1995-1996.
286. Takei T, Itabashi M, Tsukada M, Sugiura H, Moriyama T, Kojima C et al. Risedronate therapy for the prevention of steroid-induced osteoporosis in patients with minimal-change nephrotic syndrome. Intern Med. 2010; 49(19):2065-2670.
287. Tauchmanova L, Nuzzo V, Del Puente A, Fonderico F, Esposito-Del Puente A, Padulla S et al. Reduced bone mass detected by bone quantitative ultrasonometry and DEXA in pre- and postmenopausal women with endogenous subclinical hyperthyroidism. Maturitas 2004; 48(3):299-306.
288. Taylor WH. Renal calculi and self-medication with multivitamin preparations containing vitamin D. Clin Sci 1972; 42: 515–522.
289. Thomas IH, Donohue JE, Ness KK, Dengel DR, Baker KS, Gurney JG. Bone mineral density in young adult survivors of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2008; 113 (11):3248-3256.
290. Torsney KM, Noyce AJ, Doherty KM, Bestwick JP, Dobson R, Lees AJ. Bone health in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014.
291. Tsai JA, Janson A, Bucht E, Kindmark H, Marcus C, Stark A et al. Weak evidence of thyrotropin receptors in primary cultures of human osteoblast-like cells. Calcif Tissue Int. 2004; 74(5):486-491.
292. Tsironi E, Hadjidakis D, Mallas E, Tzathas C, Karamanolis DG, Ladas SD. Comparison of T and Z score in identifying risk factors of osteoporosis in inflammatory bowel disease patients. J Musculoskelet Neuronal Interact 2008; 8(1):79-84.
293. Tucker KL, Jugdaohsingh R, Powell JJ, Qiao N, Hannan MT, Sripanyakorn S et al.  Effects of beer, wine, and liquor intakes on bone mineral density in older men and women. Am J Clin Nutr 2009; 89:1188–1196.
294. Tzoulis P, Ang AL, Shah FT, Berovic M, Prescott E, Jones R et al. Prevalence of low bone mass and vitamin D deficiency in β-thalassemia major. Hemoglobin 2014; 38(3):173-178.
295. Valdemarsson S, Lindergard B, Tibblin S,  Bergenfelz A. Increased biochemical markers of bone formation and resorption in primary hyperparathyroidism with special reference to patients with mild disease. J Intern Med 1998; 243(2):115-122.
296. van de Berg BC, Malghem J, Lecouvet FE, Devogelaer JP, Maldague B, Houssiau FA. Fat conversion of femoral marrow in glucocorticoid-treated patients: a cross-sectional and longitudinal study with magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum 1999; 42:1405–1411.
297. van Bezooijen RL, Svensson JP, Eefting D, Visser A, van der Horst G, Karperien M, et al.Wnt but not BMP signaling is involved in the inhibitory action of sclerostin on BMP-stimulated bone formation. J Bone Miner Res 2007; 22(1):19-28.
298. Vanderschueren D, Gaytant J, Boonen S, Venken K. Androgens and bone. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008; 15:250–254.
299. van der Weijden MA, Claushuis TA, Nazari T, Lems WF, Dijkmans BA, van der Horst-Bruinsma IE. High prevalence of low bone mineral density in patients within 10 years of onset of ankylosing spondylitis: a systematic review. Clin Rheumatol 2012; 31(11):1529-1535.
300. van Staa TP, Cooper C, Brusse LS, Leufkens H, Javaid MK, Arden NK. Inflammatory bowel disease and the risk of fracture. Gastroenterology 2003; 125(6):1591-1597.
301. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2001;16(3):581-588.
302. Venkat KK, Arora MM, Singh P, Desai M, Khatkhatay I. Effect of alcohol consumption on bone mineral density and hormonal parameters in physically active male soldiers. Bone 2009; 45:449–454.
303. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type1 and type 2 diabetes – a meta-analysis. Osteoporos Int 2007; 18: 427–444.
304. Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in patients with celiac disease, Crohn’s disease, and ulcerative colitis: a nationwide follow-up study of 16,416 patients in Denmark.  Am J Epidemiol 2002; 156(1):1-10.
305. Vestergaard P, Mosekilde L. Fractures in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism: a nationwide follow-up study in 16,249 patients. Thyroid 2002; 12(5): 411-419.
306. Vestergaard P, Mosekilde L. Parathyroid surgery is associated with a decreased risk of hip and upper arm fractures in primary hyperparathyroidism: a controlled cohort study. J Intern Med 2004; 255(1):108-114.
307. Vestergaard P, Weeke J, Hoeck HC, Nielsen HK, Rungby J, Rejnmark L et al. Fractures in patients with primary idiopathic hypothyroidism. Thyroid 2000; 10(4): 335-340.
308. Vezzoli G, Rubinacci A, Bianchin C, Arcidiacono T, Giambona S, Mignogna G et al. Intestinal calcium absorption is associated with bone mass in stone-forming women with idiopathic hypercalciuria. Am J Kidney Dis 2003; 42(6):1177-1183.
309. Vignali E, Viccica G, Diacinti D, Cetani F, Cianferotti L, Ambrogini E et al Morphometric vertebral fractures in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(7):2306-2312.
310. Vis M, Güler-Yüksel M, Lems WF. Can bone loss in rheumatoid arthritis be prevented?  Osteoporos Int 2013; 24(10):2541-2553.
311. Vogiatzi MG, Macklin EA, Fung EB, Cheung AM, Vichinsky E, Olivieri N et al. Thalassemia Clinical Research Network. Bone disease in thalassemia: a frequent and still unresolved problem. J Bone Miner Res 2009; 24(3): 543-557.
312. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008; 159(5):507-514.
313. Wang FS, Ko JY, Yeh DW, Ke HC, Wu HL. Modulation of Dickkopf-1 attenuates glucocorticoid induction of osteoblast apoptosis, adipocytic differentiation, and bone mass loss. Endocrinology 2008; 149:1793–1801
314. Ward LM, Rauch F, Matzinger MA, Benchimol EI, Boland M, Mack DR. Iliac bone histomorphometry in children with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Osteoporos Int 2010; 21(2):331-337.
315. Wasilewska A, Rybi-Szuminska A, Zoch-Zwierz W. Serum RANKL, osteoprotegerin (OPG), and RANKL/OPG ratio in nephrotic children. Pediatr Nephrol 2010; 25(10):2067-2075.
316. Wassenaar MJ, Biermasz NR, Hamdy NA et al.  High prevalence of vertebral fractures despite normal bone mineral density in patients with long-term controlled acromegaly. Eur J Endocrinol 2011; 164(4): 475-483.
317. Weger M, Deutschmann H, Weger W, et al. Incomplete renal tubular acidosis in ‘primary’osteoporosis. Osteoporos Int 1999;10: 325–329.
318. Wejda B, Hintze G, Katschinski B, Olbricht T, Benker G. Hip fractures and the thyroid: a case-control study. J Intern Med 1995; 237(3): 241-247.
319. Weinstein RS.  Endocrinol Metab Clin North Am. 2012; 41(3): 595–611.
320. Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998; 102:274–282
321. White HD, Ahmad AM, Durham BH, Chandran S, et al. Effect of active acromegaly and its treatment on parathyroid circadian rhythmicity and parathyroid target organ sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:913–919.
322. Wilson RJ, Rao S, Ellis B, Ellis B, Kleerekoper M, Parfitt AM. Mild asymptomatic primary hyperparathyroidism is not a risk factor for vertebral fractures. Ann Intern Med 1988; 109: 959-962.
323. Wong P, Fuller PJ, Gillespie MT, Kartsogiannis V, Strauss BJ, Bowden D et al. Thalassemia bone disease: the association between nephrolithiasis, bone mineral density and fractures. Osteoporos Int 2013; 24(7):1965-1971.
324. Wu Q, Magnus JH, Liu J, Bencaz AF, Hentz JG. Depression and low bone mineral density: a meta-analysis of epidemiologic studies. Osteoporos Int 2009; 20(8):1309-1320.
325. Yadav A, Carey EJ. Osteoporosis in chronic liver disease. Nutr Clin Pract 2013; 28(1): 52-64.
326. Yanbaeva DG, Dentener MA, Creutzberg EC, Wesseling G, Wouters EF.   Systemic effects of smoking. Chest 2007; 131(5):1557-1566.
327. Yarram SJ, Perry MJ, Christopher TJ, Westby K et al. Lutenizing hormone receptor knockout (LURKO) mice and transgenic human chronic gonadotrophim (hCG)-overexpressing mice (hCG ab+) have bone phenotypes. Endocrinology 2003; 144: 3555–3564.
328. Yeh SS, Phanumas D, Hafner A, Schuster MW. Risk factors for osteoporosis in a subgroup of elderly men in a Veterans Administration nursing home. J Investig Med 2002; 50:452–457.
329. Yenchek RH, Ix JH, Shlipak MG, Bauer DC, Rianon NJ, Kritchevsky SB et al. Bone mineral density and fracture risk in older individuals with CKD.Health, Aging, and Body Composition Study. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(7):1130-1136.
330. Yirmiya R, Bab I. Major depression is a risk factor for low bone mineral density: a meta-analysis. Biol Psychiatry 2009; 66: 423-432.
331. Wu Q, Magnus JH, Liu J, Bencaz AF, Hentz JG. Depression and low bone mineral density: a meta-analysis of epidemiologic studies. Osteoporos Int 2009; 20: 1309-1320.
332. Xu S, Wang Y, Lu J, Xu J. Osteoprotegerin and RANKL in the pathogenesis of rheumatoid arthritis-induced osteoporosis. Rheumatol Int 2012; 32(11):3397-3403.
333. Zilio M, Barbot M, Ceccato F, Camozzi V, Bilora F, Casonato A et al. Diagnosis and complications of Cushing’s disease: gender-related differences. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80(3):403-410.


Created: 28 August 2015
Last update: 28 August 2015

Login

Lost your password?