10.16 Υποκλινικός υπερθυροειδισμός – Θυρεοτοξίκωση

Print Friendly, PDF & Email


Νικόλαος Ποντικίδης, Μαρία Καραμπατάκη, Σπυρίδων Καρράς
Kλινική Ενδοκρινολογίας – Σακχαρώδη Διαβήτη και Μεταβολισμού
Γ.Ν. Άγιος Παύλος ‘Παράρτημα Παναγία’, Θεσσαλονίκη

 

Εισαγωγή

Ο όρος υποκλινική θυρεοειδική δυσλειτουργία (ΥΘΔ) αναφέρεται στο πολύ πρώιμο στάδιο (βιοχημικό, προκλινικό ή υποκλινικό) της ανεπάρκειας (υποκλινικός υποθυρεοειδισμός –ΥΥΘ) ή της περίσσειας θυρεοειδικών ορμονών (υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός ή θυρεοτοξίκωση-ΥΠΘ).

Η ΥΘΔ χαρακτηρίζεται από την ανεύρεση παθολογικής τιμής TSH, αυξημένη ή μειωμένη αντίστοιχα και φυσιολογικών επιπέδων Free T4 (FT4) και Free T3 (FT3) (1, 2). Η δυνατότητά μας να ανιχνεύουμε διαρκώς πιο ήπιες διαβαθμίσεις της θυρεοειδικής δυσλειτουργίας έχει βελτιωθεί με την είσοδο στην καθημερινή πρακτική πιο ευαίσθητων και ειδικών μεθόδων, με συνέπεια το ποσοστό ανίχνευσης ΥΘΔ διαφόρων διαβαθμίσεων να έχει αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες. Σ΄αυτό ασφαλώς το αποτέλεσμα συνέβαλε και η διαρκώς αυξανόμενη αναγραφή εξετάσεων ελέγχου της θυρεοειδικής λειτουργίας ακόμη και χωρίς την παρουσία σημείων – συμπτωμάτων ενδεικτικών κάποιας αναγνωρίσιμης πάθησης.

Οι όροι υπερθυρεοειδισμός και θυρεοτοξίκωση δεν είναι ταυτόσημοι αλλά ο δεύτερος εμπεριέχει τον πρώτο. Στον υπερθυρεοειδισμό απαιτείται πάντοτε η αυξημένη λειτουργία του θυρεοειδή αδένα, ενώ στην περίπτωση της θυρεοτοξίκωσης, υπάρχει αυξημένη παρουσία θυρεοειδικών ορμονών ανεξάρτητα αν εκκρίνονται από νομότοπο ή έκτοπο θυρεοειδικό ιστό ή εκλύονται από καταστάσεις  που οδηγούν σε καταστροφή του παρεγχύματός του ( πχ θυρεοειδίτιδες) ή οφείλονται σε υπερβολική λήψη (σκοπούμενη ή ιατρογενή) θυρεοειδικών ορμονών. Για πρακτικούς λόγους στο κείμενο θα γίνεται αναφορά στην υποκλινική θυρεοτοξίκωση (ΥΠΘ). Όπως και στην περίπτωση του ΥΥΘ, για καθαρά κλινικούς λόγους υπάρχει διαβάθμιση της ΥΠΘ, σε ήπια ΥΠΘ όταν η TSH είναι χαμηλή μεν αλλά μετρήσιμη (0,1-0,4 mU/L) και σε πιο σοβαρή μορφή, όπου η TSH είναι απροσδιόριστη (< 0,1 mU/L) ή και πλήρως κατεσταλμένη (3). Στην πλειονότητα των περιπτώσεων (≥ 75%) η δυσλειτουργική διαταραχή είναι ήπια, ενώ πιο σπάνια είναι εκείνη της σοβαρής ΥΠΘ (1,2).

1. Αιτιολογία

Σε γενικές γραμμές οι κύριες αιτίες του ΥΠΘ-θυρεοτοξίκωσης είναι παρόμοιες με εκείνες του έκδηλου υπερθυρεοειδισμού (Πίνακας 1). Για πρακτικούς λόγους ιδιαίτερα στην περίπτωση της ΥΠΘ, η διάκριση μπορεί να γίνει και με άλλο τρόπο εάν δηλαδή η ΥΠΘ είναι εξωγενής από υπερδοσολογία LT4 και LT3, σε ασθενείς που την λαμβάνουν ως υποκατάσταση ή ως θεραπεία καταστολής ή ενδογενής.

Πίνακας 1. Αίτια υποκλινικής θυρεοτοξίκωσης [μεταφρασμένο από Ross DS (10)].

Αίτια
Εξωγενής υποκλινική θυρεοτοξίκωση
Υπερδοσολογία LT4 ή/ και LT3 σε υποθυρεοειδικό ασθενή
Υπερδοσολογία LT4 ή/ και LT3 σε ασθενή υπό θεραπεία καταστολής
Ενδογενής υποκλινική θυρεοτοξίκωση
Τοξικό αδένωμα, τοξική πολυοζώδης βρογχοκήλη
Νόσος Graves’ σε ύφεση ή σε πρώιμη φάση υποτροπής
Υπερθυρεοειδισμός σε ασθενή μετά θεραπευτική παρέμβαση (εγχείρηση, RAI, αντιθυρεοειδική αγωγή).
Κατεσταλμένη TSH χωρίς υποκλινική θυρεοτοξίκωση
Κεντρικός υποθυρεοειδισμός
Σοβαρή μη θυρεοειδική νόσηση
Λήψη κορτικοστεροειδών ή ντοπαμινεργικών φαρμάκων
Μετά θεραπευτική παρέμβαση για θυρεοτοξίκωση και πριν την ανάνηψη του υποθαλαμο-υποφυσιακού-θυρεοειδικού άξονα
Δράση της χοριακής γοναδοτροπίνης
Εργαστηριακό λάθος
1.1. Εξωγενής υπερθυρεοειδισμός

Η πιο συχνή αιτία της εξωγενούς ΥΠΘ είναι η υπερδοσολογία κατά τη θεραπεία υποκατάστασης σε υποθυρεοειδικό ασθενή ή στη σκοπούμενη καταστολή της TSH σε ασθενή με διαφοροποιημένο καρκίνωμα θυρεοειδή (ΔΘΚ) (1,2,4).

Κατά την πρώτη περίοδο της χρησιμοποίησης πιο ευαίσθητων μεθόδων προσδιορισμού της TSH, είχε βρεθεί ότι ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών (40-50%) που λάμβαναν LT4 εμφάνιζε κατεσταλμένη τιμή TSH (5). Τα υψηλά αυτά ποσοστά ωστόσο έχουν μειωθεί τα τελευταία χρόνια, κάτι που οφείλεται σε σημαντικό βαθμό στην αναγνώριση των πιθανών κινδύνων της υπερυποκατάστασης με LT4. Παρόλα αυτά, όπως έδειξε πρόσφατη πληθυσμιακή μελέτη, ποσοστό 19,8% που ελάμβαναν θεραπεία υποκατάστασης με LT4 εμφάνιζαν τιμές TSH < 0,4 mU/L (6). Το ποσοστό αυτό ωστόσο βρέθηκε σε διπλάσια επίπεδα σε ανάλογη μελέτη σε άνδρες και γυναίκες άνω ων 65 ετών (7). Η καταστολή όμως της TSH σε επίπεδα ΥΠΘ αποτελεί θεραπευτικό στόχο σε άτομα με ΔΚΘ, ιδιαίτερα όταν ανήκουν σε ομάδες υψηλού κινδύνου εξέλιξης ή υποτροπής της νόσου τους και μάλιστα κατά τα πρώτα χρόνια μετά την εγχείρηση και τη χορήγηση RAI (8,9). Έχει διαπιστωθεί τόσο από κλινικές μελέτες όσο και in vitro, ότι η TSH διεγείρει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των θυρεοειδικών κυττάρων η οποία εκφράζεται με την παραγωγή θυρεοσφαιρίνης (Tg). Ως εκ τούτου, η καταστολή της TSH, φαίνεται πως αναστέλλει την ανάπτυξη υπολλειμματικού νεοπλασματικού ιστού και μειώνει την πιθανότητα εξέλιξης και υποτροπών (8,9). Τέλος, οι ασθενείς με πολυοζώδη μη τοξική βρογχοκήλη ή γενικότερα αυτονόμηση του θυρεοειδή είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στην εκδήλωση ΥΠΘ από τη χορήγηση κατασταλτικής δόσης LT4 (10).

1.2. Ενδογενής υπερθυρεοειδισμός

Ο ενδογενής ΥΠΘ, σχετίζεται συχνότερα με θυρεοειδική υπερλειτουργία στο πλαίσιο του αυτόνομου λειτουργικού (τοξικού) αδενώματος (ΤΑ), της τοξικής πολυοζώδους βρογχοκήλης (ΤΠΟΒ), της νόσου Graves’, καθώς και της καταστροφής του θυρεοειδικού παρεγχύματος λόγω λεμφοκυτταρικής (ανώδυνης) θυρεοειδίτιδας και της υποξείας (κοκκιωματώδους) θυρεοειδίτιδας (1,2,4,10-13). Η συχνότητα της ΥΠΘ ποικίλει στις διάφορες μελέτες από 0,7-9,0%, ανάλογα με τα πληθυσμιακά χαρακτηριστικά, την επάρκεια ιωδίου, την ηλικία, τα όρια της TSH και τη μεθοδολογία προσδιορισμού της (1,2,4,13). Σε μελέτη μάλιστα μεταξύ ατόμων άνω των 55 ετών, ποσοστό 57% όσων είχαν στοιχεία αυτονόμησης σε έδαφος οζώδους βρογχοκήλης, εμφάνισε ΥΠΘ, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό ΥΠΘ που οφείλονταν σε νόσο Graves’ ήταν μόλις 6% (14). Η νόσος Graves’ είναι μια αυτοάνοση αιτία ΥΠΘ, που απαντάται συχνότερα σε νεώτερα ή μέσης ηλικίας άτομα και σε περιοχές με επάρκεια ιωδίου (13), ενώ αντίθετα η ΤΠΟΒ και το ΤΑ ανευρίσκονται συχνότερα σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα και σε περιοχές με ιωδιοπενία (1,2,13). Ασθενείς με ήπια νόσο Graves’ (15) ή ενδοκρινική οφθαλμοπάθεια (16) είναι δυνατόν να έχουν για μακρό χρονικό διάστημα κατεσταλμένα επίπεδα TSH. Σε σχετική δε μελέτη, ένα ποσοστό 20% των ασθενών είχαν κατεσταλμένα επίπεδα TSH μετά το πέρας της θεραπευτικής παρέμβασης για νόσο Graves’ (αντιθυρεοειδικά φάρμακα, εγχείρηση ή RAI) και μάλιστα ήταν πιο επιρρεπείς σε υποτροπή της νόσου σε σχέση με την ομάδα που είχε φυσιολογικά επίπεδα TSH μετά το πέρας της θεραπευτικής παρέμβασης (17).

2. Διαφορική διάγνωση

Η διάγνωση του ΥΠΘ βασίζεται στην παρουσία κατεσταλμένης ή απροσδιόριστης τιμής TSH. Τα επίπεδα της FT4 ανευρίσκονται στα ανώτερα φυσιολογικά όρια σε άτομα με εξωγενή ΥΠΘ (1,2,9), ενώ εκείνα της FT3 είναι συχνά χαμηλότερα συγκριτικά με τα αντίστοιχα της FT4 ή στα ανώτερα φυσιολογικά όρια στους ασθενείς με ενδογενή ΥΠΘ (1,2,13). Στη διαφορική διάγνωση ενδο- και εξωγενούς ΥΠΘ θα βοηθήσει η προσεκτική κλινική εκτίμηση σημείων και συμπτωμάτων θυρεοτοξίκωσης, το ιστορικό, η παρουσία αυτοάνοσων εκδηλώσεων ή συνοδών αυτοάνοσων νοσημάτων (πχ ενδοκρινική οφθαλμοπάθεια) καθώς και η προσεκτική κλινική και εργαστηριακή εκτίμηση του θυρεοειδούς (13). Η περίπτωση της παροδικής καταστολής της TSH, η οποία επανέρχεται στα όρια του φυσιολογικού μπορεί να συμβεί στην ανώδυνη ή σιωπηλή θυρεοειδίτιδα της λοχείας (1,2,18-20).

Κατεσταλμένη τιμή TSH μπορεί να σχετίζεται επίσης με μη θυρεοειδική νόσηση, λήψη κορτικοστεροειδών ή και ντοπαμινεργικών φαρμάκων, υποφυσιακή δυσλειτουργία και ως εκ τούτου οι καταστάσεις αυτές θα πρέπει να αποκλειστούν (1,2,18,20,21). Ένα ποσοστό 1-3% ηλικιωμένων ατόμων ηλικίας 60 έως >80 χρόνων εμφανίζει τιμή TSH < 0,4 mU/L και μη ανταπόκριση της TSH στη χορήγηση TRH (1,2). Τα άτομα ωστόσο αυτά εμφανίζουν χαμηλή τιμή FT3 η οποία αποδίδεται σε μειωμένη περιφερική μετατροπή της από την T4. Μεμονωμένη μείωση των τιμών της TSH μπορεί να βρεθεί συχνά και κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, διαταραχή που αποδίδεται στη δράση της χοριακής γοναδοτροπίνης (1,2). Κατεσταλμένα επίπεδα της TSH συνήθως προηγούνται της εμφάνισης έκδηλου υπερθυρεοειδισμού ιδιαίτερα σε άτομα με αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια (νόσος Graves’ ή θυρεοειδίτιδα Hashimoto – “hashitoxicocis”) ή πολυοζώδη βρογχοκήλη. Στις πιο πάνω περιπτώσεις συνήθως ακολουθεί προοδευτική αύξηση και των επιπέδων της FT3 ή/και της FT4 καθώς και η εκδήλωση αντίστοιχων συμπτωμάτων υπερθυρεοειδισμού. Στη διαφορική διάγνωση της ΥΠΘ περιλαμβάνονται επίσης οι περιπτώσεις του μερικώς ή πλημμελώς αντιμετωπιζόμενου υπερθυρεοειδισμού, ο υποθυρεοειδισμός από ιωδιούχα σκευάσματα, καθώς και οι φλεγμονώδεις θυρεοειδίτιδες (υποξεία, σιωπηλή ή της λοχείας) (18,20,22). Είναι σημαντικό επίσης να αποκλειστούν και ορισμένα σπάνια αίτια ΥΠΘ όπως αυτή που προκαλείται από την πρόσφατη χορήγηση ιωδιούχων σκευασμάτων, αμιωδαρόνης, από τροφοβλαστικούς όγκους, ή από σκοπούμενη (factitia) λήψη υπερβολικών ποσοτήτων θυρεοειδικών ορμονών (19,23). Στη διαφορική διάγνωση ορισμένων από τις καταστάσεις που προαναφέρθηκαν είναι δυνατόν να βοηθήσει η 24ωρη πρόσληψη RAI η οποία ανευρίσκεται αυξημένη στη νόσο Graves’ και στην τοξική οζώδη (ΤΑ), και πολυοζώδη βρογχοκήλης (ΤΠΟΒ), ενώ αντίθετα είναι ιδιαίτερα μειωμένη (< 5%) στην θυρεοτοξική φάση της υποξείας και της ανώδυνης θυρεοειδίτιδας και της θυρεοειδίτιδας της λοχείας καθώς και στα άτομα που λαμβάνουν αυξημένη ποσότητα θυρεοειδικών ορμονών (1,23). Τέλος, ιδιαίτερα στην περίπτωση της ΥΠΘ από νόσο Graves’ ο προσδιορισμός των διεργερτικών αυτοαντισωμάτων του θυρεοειδή (Thyroid Stimulating Immunoglobulins, TSI) είναι δυνατόν να προδικάσει την πιθανή εξέλιξη σε έκδηλο υπερθυρεοειδισμό, εφόσον, ανευρεθούν αυξημένοι τίτλοι (1,2).

3. Εξέλιξη – φυσική πορεία υποκλινικής θυρεοτοξίκωσης

Οι ασθενείς με ΥΠΘ μπορεί να έχουν αναστρέψιμη ή εμμένουσα νόσο ή ακόμη να εκδηλώσουν κλινικό υπερθυρεοειδισμό. Ο ρυθμός με τον οποίο η ΥΠΘ εξελίσσεται σε έκδηλη νόσο είναι αβέβαιος και εξαρτάται από διάφορους παράγοντες και κυρίως από τον αρχικό βαθμό καταστολής της TSH και την αιτία του ενδογενούς υπερθυρεοειδισμού.

Ο κίνδυνος προόδου σε έκδηλο υπερθυρεοειδισμό φαίνεται πως είναι μεγαλύτερος στους ασθενείς με νόσο Graves’ παρά στους ασθενείς με τοξική οζώδη ή πολυοζώδη βρογχοκήλη (2,24-26). Στην περίπτωση μάλιστα του ΥΠΘ από ΤΑ ή ΤΠΟΒ η εξέλιξη σε κλινικό υπερθυρεοειδισμό συμβαίνει συνηθέστερα μετά επαφή με ιωδιούχα σκιαστικά μέσα ή φάρμακα και στα άτομα με πιο «σοβαρή» ΥΠΘ (27,28). Μακράς διάρκειας μελέτες (1 – 4 χρόνια) παρατήρησης έχουν δείξει ότι η εξέλιξη του ΥΠΘ σε έκδηλη νόσο μπορεί να συμβεί με έναν ετήσιο ρυθμό που κυμαίνεται από 1-5% (29-33). Σε μελέτη που περιλάμβανε 33 ηλικιωμένα άτομα με TSH < 0,1 mU/L, το ποσοστό ανεύρεσης ΠΟΒ ήταν σχετικά υψηλότερο σε σχέση με συνομήλικους μάρτυρες (68% έναντι 29%) (34). Tα άτομα δε αυτά με τον ΥΠΘ ήταν πιο επιρρεπή στην εμφάνιση έκδηλης κλινικά θυρεοτοξίκωσης στη διάρκεια της παρακολούθησης (2 χρόνια): 30% έγιναν έκδηλα υπερθυρεοειδικοί, 23% παρέμειναν με ΥΠΘ και κατεσταλμένη TSH, ενώ 10% είχαν αποκατάσταση της TSH στα φυσιολογικά όρια (35). Κατά την 12μηνη παρακολούθηση 66 ασθενών άνω των 60 χρόνων με ΥΠΘ, η TSH αποκαταστάθηκε στους 38 από 50 ασθενείς με χαμηλή πλην όμως ανιχνεύσιμη τιμή TSH, ενώ παρέμεινε κατεσταλμένη στους υπόλοιπους 14 από τους 16 συνολικά ασθενείς που είχαν απροσδιόριστη τιμή TSH, ενώ μόνο ένας από αυτούς τους ασθενείς εκδήλωσε κλινικό υπερθυρεοειδισμό (29). Το μήνυμα της συγκεκριμένης μελέτης είναι ότι η εξέλιξη σε κλινικό έκδηλο υπερθυρεοειδισμό είναι λιγότερο συχνή σε ασθενείς με «ήπια» ΥΠΘ (1,2% το χρόνο) παρά σε ασθενείς με απροσδιόριστη τιμή TSH (29).

Ανάλογα αποτελέσματα έδειξαν και δύο ακόμη μελέτες παρατήρησης σε 15 και 33 ασθενείς αντίστοιχα άνω των 60 χρόνων με «σοβαρή» ΥΠΘ που παρακολουθήθηκαν για 4-12 μήνες (36) και μέχρι 4 χρόνια (30) κι όπου τα ποσοστά ανάνηψης του ΥΠΘ ήταν 45-70%., ενώ, αντίθετα τα ποσοστά εξέλιξης σε έκδηλο υπερθυρεοειδισμό ήταν 0 (36) και 6% (30), αντίστοιχα. Τέλος, το ποσοστό εξέλιξης της ΥΠΘ σε έκδηλη νόσο σε μελέτη μεταξύ ατόμων ανάλογης ή και μεγαλύτερης ηλικίας που παρακολουθήθηκαν για μακρό χρονικό διάστημα 10 χρόνων, ανέρχονταν στο 43% (5).

Αναφορικά με το βαθμό εξέλιξης των αυτόνομων λειτουργικών όζων στο πλαίσιο της οζώδους ή πολυοζώδους βρογχοκήλης, δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα στη βιβλιογραφία. Ωστόσο φαίνεται ότι η πλειονότητα των ασθενών που εμφανίζει έκδηλο υπερθυρεοειδισμό έχει όζους διαμέτρου άνω των 3 εκατοστών (1). Σε σχετική δε μελέτη ο «κρίσιμος» όγκος για εκδήλωση υπερθυρεοειδισμού υπολογίστηκε στα 16 κυβικά εκατοστά.

Συνοψίζοντας τα υπάρχοντα δεδομένα μπορούμε να πούμε ότι οι ασθενείς με ΥΠΘ πρέπει να παρακολουθούνται επί μακρόν, ιδαίτερα εκείνοι με τιμή TSH<0,1 mU/L και ηλικία άνω των 60 χρόνων για το φόβο της εξέλιξης σε κλινικό υπερθυρεοειδισμό. Έχει βρεθεί μάλιστα ότι αυτά τα άτομα είναι ιδιαίτερα επιρρεπή σε εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής η οποία μπορεί να αποτελεί μάλιστα και την πρώτη κλινική εκδήλωση της νόσου (34).

4. Κλινική και βιολογική σημασία της υποκλινικής θυρεοτοξίκωσης

Μολονότι η κατεσταλμένη τιμή της TSH όπως ήδη αναφέρθηκε, προσδιορίζει την ΥΠΘ, η αύξηση ωστόσο των επιπέδων των ελεύθερων κλασμάτων των θυρεοειδικών ορμονών, που ευθύνονται για την καταστολή της TSH έχει επίδραση σε άλλους ιστούς παρόμοια αν και λιγότερο έκδηλη, με εκείνην της κλινικής θυρεοτοξίκωσης. Είναι γνωστή η ευθύγραμμη αρνητική συσχέτιση μεταξύ των τιμών της TSH και και εκείνων της FT4. Στη συγκεκριμένη σχέση ωστόσο, οι τιμές της TSH «κινούνται» σε λογαριθμική κλίμακα. Αυτό σημαίνειι ότι και μικρές ακόμη μεταβολές των συγκεντρώσεων των θυρεοειδικών ορμονών, στο φάσμα του φυσιολογικού εύρους των τιμών τους, έχει ως αποτέλεσμα δυσανάλογη μεταβολή των τιμών της TSH (Εικόνα 1). Έτσι η κατεσταλμένη τιμή της TSH σε ένα άτομο κάποια χρονική στιγμή πιθανόν να αποτυπώνει υψηλότερα επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών από αυτά που έχει ανάγκη το άτομο.


 10.16-figure1

Εικόνα 1. Συσχέτιση επιπέδων TSH και θυρεοειδικών ορμονών. Πηγή: Wiersinga W (71).


4.1. Εξέλιξη σε έκδηλο υπερθυρεοειδισμό

Ήδη αναφέρθηκε ότι ένα ποσοστό που κυμαίνεται από 1-5% των ασθενών με ΥΠΘ θα εμφανίσει στο μέλλον κλινικά έκδηλη θυρεοτοξίκωση. Το ποσοστό αυτό είναι υψηλότερο σε ασθενείς με κατεσταλμένη ή απροσδιόριστη τιμή TSH, σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας καθώς και με μεγάλους αυτόνομους «λειτουργικούς» όζους (5,30). Η εξέλιξη αυτή συνήθως συνοδεύεται και από αντίστοιχες κατά περίπτωση κλινικές εκδηλώσεις του υπερθυρεοειδισμού.

4.2. Συστηματικά συμπτώματα υπερθυρεοειδισμού και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με ΥΠΘ

Σε γενικές γραμμές οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία καταστολής με θυρεοειδικές ορμόνες, μπορεί να εμφανίσουν συμπτωματολογία θυρεοτοξίκωσης. Αυτό συμβαίνει ιδιαίτερα στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για ΔΘΚ. Είναι σημαντικό ωστόσο, να επιλέγονται οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου ΔΘΚ στους οποίους μπορεί να χορηγηθεί χαμηλότερη δοσολογία και τα όρια καταστολής της TSH να είναι περισσότερο ελαστικά (8,37).

Στους ασθενείς με ενδογενή ΥΠΘ, τα συμπτώματα-σημεία θυρεοτοξίκωσης και όταν ακόμα υπάρχουν, είναι συνήθως πιο ήπια και λιγότερο ειδικά από ότι στον έκδηλο κλινικό υπερθυρεοειδισμό. Σε νεώτερα άτομα συχνά ανευρίσκονται συμπτώματα ενδεικτικά αυξημένης αδρενεργικής δραστηριότητας, όπως ταχυκαρδία και αίσθημα παλμών. Σε γενικές γραμμές τα συμπτώματα της ΥΠΘ έχουν σχέση με τη διάρκεια της νόσησης, την ηλικία και την ιδιαίτερη ιδιοσυγκρασία κάθε ατόμου (1).

4.3. Επίπτωση στην οστική πυκνότητα και στον οστικό μεταβολισμό

Ο έκδηλος υπερθυρεοειδισμός ή θυρεοτοξίκωση είναι γνωστό ότι σχετίζεται με ταχεία οστική αναδόμηση, που οδηγεί σε αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου και απώλεια οστικής μάζας (38,39).

Επιπλέον ο κλινικά έκδηλος υπερθυρεοειδισμός θεωρείται ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου για οστεοπόρωση και οστικά κατάγματα (40,41). Ωστόσο παραμένει αβέβαιος ο ρόλος της ΥΠΘ στον οστικό μεταβολισμό και στον κίνδυνο εμφάνισης κατάγματος. Οι υπάρχουσες μελέτες είναι σχετικά μικρές, και μελέτες παρατήρησης και όχι προοπτικές μακρόπνοες διπλές τυφλές και ελεγμένες με μάρτυρες (20,42-52). Οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ΥΠΘ δε φαίνεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο οστικής απώλειας. Δύο όμως μετααναλύσεις σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με ΥΠΘ κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο οστικής απώλειας (43,51).

Ένα ενδιαφέρον στοιχείο προς την κατεύθυνση αυτήν προέρχεται από την ανάλυση δεδομένων 1250 ασθενών από 41 σχετικές μελέτες που φάνηκε ότι η θεραπεία καταστολής με θυροξίνη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σχετίζονταν με σημαντική οστική απώλεια στην οσφυϊκή μοίρα και το ισχίο (51).

Παρόμοια σχεδόν είναι και τα ευρήματα νεώτερων μελετών όπου φάνηκε ότι τόσο ο εξωγενής όσο και ο ενδογενής υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός σχετίζεται με μειωμένη οστική πυκνότητα, ιδιαίτερα μάλιστα στις πλούσιες σε φλοιώδες οστούν περιοχές του σκελετού, ενώ έχει σχετικά μικρή έως ασήμαντη επίδραση στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (24,53-55).

Τα δεδομένα αναφορικά με την επίδραση της εξωγενούς ή ενδογενούς ΥΠΘ στον κίνδυνο εμφάνισης καταγμάτων είναι ακόμη λιγότερο σαφή και περισσότερα αμφιλεγόμενα. Σε σχετική μελέτη σε 686 γυναίκες άνω των 65 χρόνων, που παρακολουθήθηκαν για 4 περίπου χρόνια, η ΥΠΘ σχετίζονταν με 4πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης σπονδυλικών καταγάτων και 3πλάσιο κίνδυνο καταγμάτων ισχίου (54).

Ανάλογα ευρήματα αλλά σε γυναίκες μέσης ηλικίας 60,3 χρόνων έδειξε και άλλη μελέτη όπου η εξωγενής ΥΠΘ σχετιζονταν με διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης οστεοπορωτικού κατάγματος (56). Οι συγκεκριμένες γυναίκες είχαν πλήρως κατεσταλμένη τιμή TSH (< 0,03 mU/L). Αντίθετα, ασθενείς με μερική καταστολή της TSH (0,04 – 0,4 mU/L) δεν εμφάνιζαν αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων (54). Στις συγκεκριμένες δύο μελέτες (54,56) δεν αναφέρθηκαν στοιχεία για τα επίπεδα της FT4/T3. Σε σχετική μελέτη η αρνητική επίδραση της T4 στην οστική πυκνότητα σχετίζονταν με την ημερήσια δοσολογία (> 1,6 μg) (57). Σε μετεμμηνοπαυσιακές μάλιστα γυναίκες η χορήγηση υποκατάστασης με οιστρογόνα, προλάμβανε την αρνητική δράση της T4 στην οστική μάζα (57). Παρόμοια επίδραση φαίνεται πως ασκεί και η χορήγηση ασβεστίου (58). Ενδιαφέρον παρουσιάζουν και τα δεδομένα ανάλογης μελέτης όπου φαίνεται ότι η αρνητική επίδραση της θυροξίνης στην απώλεια οστικής μάζας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ΥΠΘ, μειώνονταν αντίστοιχα με την αύξηση των τιμών της TSH που ήταν αποτέλεσμα της μείωσης της δοσολογίας LT4 (59). Στην γνωστή και σημαντική μελέτη TEARS (Thyroid Epidemiology Additional and Research Study), παρότι διαπιστώθηκε ότι οι άνδρες άνω των 65 χρόνων με ενδογενή υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό, είχαν αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων ισχίου σε σχέση με τους μάρτυρες, ο κίνδυνος αυτός ωστόσο δεν σχετίζονταν με τις τιμές της TSH (24). Σε ασθενείς με ΥΠΘ έχουν βρεθεί επίσης μεταβολές και στους δείκτες εκτίμησης του οστικού μεταβολισμού, όπως για παράδειγμα στην απέκκριση στα ούρα των προερχόμενων από το κολλαγόνο των οστών δεσμών πυριδολίνης και υδροξυπρολίνης (60,61), καθώς και των επιπέδων στον ορό των δεικτών οστικής απορρόφησης, όπως είναι το καρβοξυτελικό-1-τελοπεπτίδιο (62). Γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία καταστολής με LT4 για ΔΘΚ, εμφάνιζαν υψηλότερα επίπεδα αμινο-τελικο-τελοπεπτιδίου του τύπου 1 του κολλαγόνου στα ούρα καθώς και επίπεδα οστεοκαλσίνης και καρβοξυ-τελικο-τελοπεπτίδιου στον ορό σε σχέση με μετεμμηνοπαυσιακές μάρτυρες όχι όμως και με τις αντίστοιχες προεμμηνοπαυσιακές (63).

Συμπερασματικά των όσων αναφέρθηκαν, φαίνεται ότι η ΥΠΘ (ενδογενής ή εξωγενής) σχετίζεται με αυξημένη απώλεια οστικής μάζας και αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων αλλά μόνο στα μεγαλύτερης ηλικίας άτομα

4.4. Επίπτωση στην καρδιαγγειακή λειτουργία και στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα

Οι ασθενείς με υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό-θυρεοτοξίκωση, ιδιαίτερα όταν είναι μακράς διάρκειας, βρίσκονται σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα θεραπευτικής αντιμετώπισης και αποκατάστασης των τιμών της TSH στο φυσιολογικό.

5. Πρόληψη και θεραπευτική αντιμετώπιση

Όπως ήδη αναφέρθηκε, τόσο η μειωμένη οστική πυκνότητα όσο και ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής μπορεί να οδηγήσουν τους ασθενείς με υποκλινική θυρεοτοξίκωση σε αυξημένη νοσηρότητα. Οι συνέπειες αυτές στην εξωγενή υποκλινική θυρεοτοξίκωση μπορεί να προληφθούν ή να διορθωθούν με την προσεκτική και τακτική τιτλοποίηση της θεραπείας υποκατάστασης με LT4 με στόχο να διατηρηθούν τα επίπεδα της TSH εντός των φυσιολογικών ορίων. Στην περίπτωση ωστόσο της χορήγησης θεραπείας με LT4 σε ασθενή με χειρουργηθέν ΔΚΘ η καταστολή της TSH αποτελεί θεραπευτική στόχευση. Και στην περίπτωση ωστόσο αυτήν και ιδιαίτερα σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου ή ηλικιωμένους, ή που βρίσκονται σε περίοδο ύφεσης της νόσου για μακρό χρονικό διάστημα μπορεί να χρησιμοποιηθούν λιγότερο κατασταλτικές της TSH δόσεις της LT4 (9).

Αναφορικά με τη χορήγηση κατασταλτικής δόσης LT4 σε ασθενείς με οζώδη ή πολυοζώδη βρογχοκήλη, οι υπάρχουσες οδηγίες δεν υποστηρίζουν τη χορήγησή της (64) και επιπλέον τα αποτελέσματα στη σμίκρυνση του/ των όζων είναι αμφιλεγόμενα (65).

Τα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση θεραπείας (αντιθυρεοειδικά φάρμακα – RAI ) στον ενδογενή υποκλινικό υπερθυρεοεοειδισμό, παρότι είναι περιορισμένα δείχνουν ευνοική επίδραση στην οστική πυκνότητα (42,66) καθώς και σε κάποιες παραμέτρους της καρδιακής λειτουργίας (67,68). Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της ATA (American Thyroid Association) και AACE (American Association of Cinical Endocronologists) στους ασθενείς με μόνιμα κατεσταλμένη TSH (<0,1 mU/L) προτίνεται θεραπεία, στα άτομα >65 ετών, στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν λαμβάνουν οιστρογόνα ή διφωσφονικά, καθώς και σε άτομα υψηλού κινδύνου για εκδήλωση οστεοπόρωσης ή με παράγοντες εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου (69). Αντίθετα δεν υπάρχει ομοφωνία για ανάλογη αγωγή στους ασθενείς με τιμές TSH <0,1 mU/L χωρίς παράγοντες κινδύνου, ούτε σε όσους έχουν λιγότερο κατεσταλμένη τιμή TSH (0,1-0,6 mU/L). Σχετικά με το είδος της θεραπευτικής παρέμβασης αυτό εξαρτάται από την αιτία του υποκλινικού υπερθυρεοεοειδισμού, όπως ισχύει άλλωστε και στη περίπτωση του έκδηλου υπερθυρεοειδισμού (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Ενδείξεις θεραπευτικής παρέμβασης στον υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό [Μεταφρασμένο από Ross DS (10)].

  TSH < 0,1 mU/L >TSH 0,1 – 0,4 mU/L
Ασθενείς
Συμπτωματικοί Ένδειξη Πιθανή ένδειξη
Υψηλού κινδύνου Ένδειξη Πιθανή ένδειξη
Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
Οστεοπόρωση
Καρδιακή νόσος
Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)
Χαμηλού κινδύνου Πιθανή ένδειξη Απουσία ένδειξης
Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
Ασθενείς (< 65 ετών) χωρίς συνοδά νοσήματα

Βιβλιογραφία

1. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008 Feb;29(1):76-131.
2. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet. 2012 Mar 24;379(9821):1142-54.
3. Biondi B. Natural history, diagnosis and management of subclinical thyroid dysfunction. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;26(4):431-46.
4. Biondi B, Palmieri EA, Klain M, Schlumberger M, Filetti S, Lombardi G. Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options. Eur J Endocrinol. 2005 Jan;152(1):1-9.
5. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet. 2001 Sep 15;358(9285):861-5.
6. Okosieme OE, Belludi G, Spittle K, Kadiyala R, Richards J. Adequacy of thyroid hormone replacement in a general population. QJM. 2011 May;104(5):395-401.
7. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N, Fried LP, Cappola AR. High frequency of and factors associated with thyroid hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Apr;94(4):1342-5.
8. Biondi B, Filetti S, Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2005 Nov;1(1):32-40.
9. Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009 Feb;20(2):135-46.
10. Ross DS. Subclinical thyrotoxicosis. In: Braverman LU, R, editor. Werner and Ingbar The thyroid 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. p. 516-22.
11. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ, Fish LH, Singer PA, McDermott MT. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jan;90(1):581-5; discussion 6-7.
12. Wartofsky L. Management of subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jan;96(1):59-61.
13. Biondi B, Kahaly GJ. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2010 Aug;6(8):431-43.
14. Diez JJ. Hyperthyroidism in patients older than 55 years: an analysis of the etiology and management. Gerontology. 2003 Sep-Oct;49(5):316-23.
15. Kasagi K, Takeuchi R, Misaki T, Kousaka T, Miyamoto S, Iida Y, et al. Subclinical Graves’ disease as a cause of subnormal TSH levels in euthyroid subjects. J Endocrinol Invest. 1997 Apr;20(4):183-8.
16. Kasagi K, Hatabu H, Tokuda Y, Iida Y, Endo K, Konishi J. Studies on thyrotrophin receptor antibodies in patients with euthyroid Graves’ disease. Clin Endocrinol (Oxf). 1988 Oct;29(4):357-66.
17. Brownlie BE, Legge HM. Thyrotropin results in euthyroid patients with a past history of hyperthyroidism. Acta Endocrinol (Copenh). 1990 May;122(5):623-7.
18. Werner SC IS, Braverman LE, Utiger RD. Subclinical thyrotoxicosis. In: Braverman LE, Utiger RD, et al. 1996.
19. Dorfman SG, Cooperman MT, Nelson RL, Depuy H, Peake RL, Young RL. Painless thyroiditis and transient hyperthyroidism without goiter. Ann Intern Med. 1977 Jan;86(1):24-8.
20. Haden ST, Marqusee E, Utiger RD. Subclinical hyperthyroidism. Endocinologists. 1996(6):322-7.
21. Helfand M, Redfern CC. Clinical guideline, part 2. Screening for thyroid disease: an update. American College of Physicians. Ann Intern Med. 1998 Jul 15;129(2):144-58.
22. Surks MI, Ocampo E. Subclinical thyroid disease. Am J Med. 1996 Feb;100(2):217-23.
23. Burman KD. Hyperthyroidism. In: Becker KL, Bilezikian, et al., editors. Principles and practice of endocrinology and metabolism. 2d ed. Philadelphia: J.B. Lippincott; 1995.
24. Vadiveloo T, Donnan PT, Cochrane L, Leese GP. The Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study (TEARS): the natural history of endogenous subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jan;96(1):E1-8.
25. Effraimidis G, Strieder TG, Tijssen JG, Wiersinga WM. Natural history of the transition from euthyroidism to overt autoimmune hypo- or hyperthyroidism: a prospective study. Eur J Endocrinol. 2011 Jan;164(1):107-13.
26. Rosario PW. Natural history of subclinical hyperthyroidism in elderly patients with TSH between 0.1 and 0.4 mIU/l: a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 May;72(5):685-8.
27. Faglia G, Bitensky L, Pinchera A, Ferrari C, Paracchi A, Beck-Peccoz P, et al. Thyrotropin secretion in patients with central hypothyroidism: evidence for reduced biological activity of immunoreactive thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab. 1979 Jun;48(6):989-98.
28. Bagchi N, Brown TR, Parish RF. Thyroid dysfunction in adults over age 55 years. A study in an urban US community. Arch Intern Med. 1990 Apr;150(4):785-7.
29. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SC, Sheppard MC. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin Endocrinol (Oxf). 1991 Jan;34(1):77-83.
30. Sawin CT, Geller A, Kaplan MM, Bacharach P, Wilson PW, Hershman JM. Low serum thyrotropin (thyroid-stimulating hormone) in older persons without hyperthyroidism. Arch Intern Med. 1991 Jan;151(1):165-8.
31. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994 Nov 10;331(19):1249-52.
32. Sundbeck G, Eden S, Jagenburg R, Lindstedt G. Thyroid dysfunction in 85-year-old men and women. Influence of non-thyroidal illness and drug treatment. Acta Endocrinol (Copenh). 1991 Nov;125(5):475-86.
33. Forfar JC, Miller HC, Toft AD. Occult thyrotoxicosis: a correctable cause of “idiopathic” atrial fibrillation. Am J Cardiol. 1979 Jul;44(1):9-12.
34. Tenerz A, Forberg R, Jansson R. Is a more active attitude warranted in patients with subclinical thyrotoxicosis? J Intern Med. 1990 Sep;228(3):229-33.
35. Papi G, Pearce EN, Braverman LE, Betterle C, Roti E. A clinical and therapeutic approach to thyrotoxicosis with thyroid-stimulating hormone suppression only. Am J Med. 2005 Apr;118(4):349-61.
36. Stott DJ, McLellan AR, Finlayson J, Chu P, Alexander WD. Elderly patients with suppressed serum TSH but normal free thyroid hormone levels usually have mild thyroid overactivity and are at increased risk of developing overt hyperthyroidism. Q J Med. 1991 Jan;78(285):77-84.
37. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2006 Feb;16(2):109-42.
38. Toh SH, Claunch BC, Brown PH. Effect of hyperthyroidism and its treatment on bone mineral content. Arch Intern Med. 1985 May;145(5):883-6.
39. Rosen CJ, Adler RA, editors. Longitudinal changes in lumbar bone density among thyrotoxic patients after attainment of euthyroidism. 1992/12/01 ed; 1992.
40. Vestergaard P, Rejnmark L, Weeke J, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated for hyperthyroidism. Thyroid. 2000 Apr;10(4):341-8.
41. Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard MC, Betteridge J, Boyle P. Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N Engl J Med. 1998 Mar 12;338(11):712-8.
42. Faber J, Jensen IW, Petersen L, Nygaard B, Hegedus L, Siersbaek-Nielsen K. Normalization of serum thyrotrophin by means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: effect on bone loss in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Mar;48(3):285-90.
43. Faber J, Galloe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol. 1994 Apr;130(4):350-6.
44. Fadel BM, Ellahham S, Ringel MD, Lindsay J, Jr., Wartofsky L, Burman KD. Hyperthyroid heart disease. Clin Cardiol. 2000 Jun;23(6):402-8.
45. Engler H, Oettli RE, Riesen WF. Biochemical markers of bone turnover in patients with thyroid dysfunctions and in euthyroid controls: a cross-sectional study. Clin Chim Acta. 1999 Nov;289(1-2):159-72.
46. Gurlek A, Gedik O. Effect of endogenous subclinical hyperthyroidism on bone metabolism and bone mineral density in premenopausal women. Thyroid. 1999 Jun;9(6):539-43.
47. Solomon BL, Wartofsky L, Burman KD. Prevalence of fractures in postmenopausal women with thyroid disease. Thyroid. 1993 Spring;3(1):17-23.
48. Rosen HN, Moses AC, Garber J, Ross DS, Lee SL, Ferguson L, et al. Randomized trial of pamidronate in patients with thyroid cancer: bone density is not reduced by suppressive doses of thyroxine, but is increased by cyclic intravenous pamidronate. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul;83(7):2324-30.
49. Greenspan SL, Greenspan FS. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity. Ann Intern Med. 1999 May 4;130(9):750-8.
50. Hanna FW, Pettit RJ, Ammari F, Evans WD, Sandeman D, Lazarus JH. Effect of replacement doses of thyroxine on bone mineral density. Clin Endocrinol (Oxf). 1998/05/14 ed; 1998. p. 229-34.
51. Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Dec;81(12):4278-89.
52. Burman, KD. How serious are the risks of thyroid hormone over-replacement? Thyroid Today. 1995;18:1-9.
53. Heemstra KA, Hamdy NA, Romijn JA, Smit JW. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma. Thyroid. 2006 Jun;16(6):583-91.
54. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med. 2001 Apr 3;134(7):561-8.
55. Lee JS, Buzkova P, Fink HA, Vu J, Carbone L, Chen Z, et al. Subclinical thyroid dysfunction and incident hip fracture in older adults. Arch Intern Med. 2010 Nov 22;170(21):1876-83.
56. Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, MacDonald TM, Morris AD, Leese GP. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jan;95(1):186-93.
57. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women. Effects of estrogen. JAMA. 1994 Apr 27;271(16):1245-9.
58. Kung AW, Yeung SS. Prevention of bone loss induced by thyroxine suppressive therapy in postmenopausal women: the effect of calcium and calcitonin. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Mar;81(3):1232-6.
59. Guo CY, Weetman AP, Eastell R. Longitudinal changes of bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women on thyroxine. Clin Endocrinol (Oxf). 1997 Mar;46(3):301-7.
60. Harvey RD, McHardy KC, Reid IW, Paterson F, Bewsher PD, Duncan A, et al. Measurement of bone collagen degradation in hyperthyroidism and during thyroxine replacement therapy using pyridinium cross-links as specific urinary markers. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Jun;72(6):1189-94.
61. Krakauer JC, Kleerekoper M. Borderline-low serum thyrotropin level is correlated with increased fasting urinary hydroxyproline excretion. Arch Intern Med. 1992 Feb;152(2):360-4.
62. Loviselli A, Mastinu R, Rizzolo E, Massa GM, Velluzzi F, Sammartano L, et al. Circulating telopeptide type I is a peripheral marker of thyroid hormone action in hyperthyroidism and during levothyroxine suppressive therapy. Thyroid. 1997 Aug;7(4):561-6.
63. Mikosch P, Obermayer-Pietsch B, Jost R, Jauk B, Gallowitsch HJ, Kresnik E, et al. Bone metabolism in patients with differentiated thyroid carcinoma receiving suppressive levothyroxine treatment. Thyroid. 2003 Apr;13(4):347-56.
64. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009 Nov;19(11):1167-214.
65. Ross DS. Thyroid hormone suppressive therapy of sporadic nontoxic goiter. Thyroid. 1992 Fall;2(3):263-9.
66. Mudde AH, Houben AJ, Nieuwenhuijzen Kruseman AC. Bone metabolism during anti-thyroid drug treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 1994 Oct;41(4):421-4.
67. Sgarbi JA, Villaca FG, Garbeline B, Villar HE, Romaldini JH. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism in clinical and heart abnormalities. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Apr;88(4):1672-7.
68. Faber J, Wiinberg N, Schifter S, Mehlsen J. Haemodynamic changes following treatment of subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2001 Oct;145(4):391-6.
69. Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid. 2011 Jun;21(6):593-646.
70. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;. Feb;87(2):489-99.
71. Wiershinga W. Hypothyroidism and myxedema coma. In: De Groot L, Jameson JL, editors. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia: Saunders W. B; 2001. p. 1491-506.


Created: October 26, 2014
Last update: October 26, 2014

Login

Lost your password?