16.5 Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες

Print Friendly, PDF & Email

 

Δημήτριος-Νικηφόρος Κιόρτσης, Γεώργιος Χρήστου
Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Η δυσλιπιδαιμία είναι δυνατό να μη οφείλεται σε πρωτοπαθή διαταραχή του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών, οπότε καλείται δευτεροπαθής. Τα υποκείμενα αίτια είναι τα εξής:

  1. Σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ)
  2. Υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ
  3. Χολοστατική ηπατική νόσος
  4. Νεφρωσικό σύνδρομο
  5. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ)
  6. Διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας
  7. Κάπνισμα
  8. Παχυσαρκία
  9. Φάρμακα

Οι πιο συχνές αιτίες είναι η παχυσαρκία, η κατάχρηση αλκοόλ και ο αρρύθμιστος ΣΔ [1]. Είναι αξιοσημείωτο στα άτομα με δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες συχνά ανευρίσκονται περισσότερες από μία αιτίες.

Η ύπαρξη ενός δευτεροπαθούς αιτίου είναι δυνατό να προκαλεί τη δυσλιπιδαιμία ή να επιδεινώνει μία ήδη προυπάρχουσα πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία [1]. Η αντιμετώπιση των δευτεροπαθών δυσλιπιδαιμιών συνίσταται στην εξάλειψη του υπεύθυνου αιτίου σε κάθε περίπτωση. Έτσι, οι δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες χωρίς την αντιμετώπιση του υπεύθυνου αιτίου είναι ιδιαίτερα ανθεκτικές στη συμβατική υπολιπιδαιμική θεραπεία. Η εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας και η μη ανταπόκρισή της στην φαρμακευτική υπολιπιδαιμική αγωγή είναι δυνατό να αποτελούν τα πρώτα κλινικά σημεία ύπαρξης μιας υποκείμενης νοσολογικής οντότητας, η οποία προκαλεί τη δυσλιπιδαιμία.

1. Σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ)

Στα διαβητικά άτομα παρατηρείται ένα χαρακτηριστικό πρότυπο διαταραχής των λιπιδίων, που αποκαλείται διαβητική δυσλιπιδαιμία, και συνίσταται στο συνδυασμό μειωμένων επιπέδων της χοληστερόλης των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης του ορού [high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C)], υψηλών τριγλυκεριδίων ορού με τη μορφή της πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης [very low density lipoprotein (VLDL)], μεταγευματικής λιπαιμίας και αυξημένων μικρών πυκνών LDL (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη: LDL) [2]. Οι μισοί περίπου με ΣΔ τύπου ΙΙ έχουν υπερτριγλυκεριδαιμία ή χαμηλή HDL-C ή και τα δύο [3]. Ο λιπιδαιμικός φαινότυπος είναι παρόμοιοσ μεταξύ των διαβητικών τύπου Ι και τύπου ΙΙ. Ωστόσο, ενώ η χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης με ινσουλίνη δύναται να διορθώσει τις διαταραχές των λιποπρωτεϊνών στο ΣΔ τύπου Ι, στο ΣΔ τύπου ΙΙ η επιτυχής γλυκαιμική ρύθμιση δεν είναι πλήρως αποτελεσματική όσον αφορά τη διόρθωση των διαταραχών των λιποπρωτεϊνών και επιπλέον η διαβητική δυσλιπιδαιμία παρατηρείται ακόμη και σε προδιαβητικούς, δηλαδή άτομα με ινσουλινοαντίσταση και φυσιολογικές τιμές γλυκόζης νηστείας. Συνεπώς, η διαβητική δυσλιπιδαιμία φαίνεται να σχετίζεται με διαταραχές της δράσης της ινσουλίνης και όχι με την υπεργλυκαιμία αυτή καθεαυτή. Πράγματι, οι θειαζολιδινεδιόνες, οι οποίες αυξάνουν την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη, είναι πιο αποτελεσματικές όσον αφορά την αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας, σε σχέση με άλλα φάρμακα που μειώνουν την υπεργλυκαιμία [4]. Τα λιπιδαιμικό προφίλ σε άτομα με ΣΔ τύπου Ι και καλό γλυκαιμικό έλεγχο είναι «υπερφυσιολογικό» και χαρακτηρίζεται από χαμηλά τριγλυκερίδια ορού και LDL-C, ενώ συνήθως η HDL-C είναι στα ανώτατα φυσιολογικά επίπεδα ή ελαφρώς αυξημένη [3]. Αυτές οι μεταβολές αποδίδονται στην υποδόρια χορήγηση ινσουλίνης, η οποία αυξάνει την ενεργότητα της LPL στο λιπώδη ιστό και στους σκελετικούς μύες. Παρόλα αυτά, στα άτομα με ΣΔ τύπου Ι, υφίστανται αθηρογόνες μεταβολές στη δομή των LDL και HDL.

Μεταγευματική λιπαιμία. Η μεταγευματική λιπαιμία που παρατηρείται στο ΣΔ οφείλεται στη μειωμένη κάθαρση των χυλομικρών από το αίμα μετά την πρόσληψη διαιτητικού λίπους. Συγκεκριμένα, το πρώτο βήμα στη διαδικασία κάθαρσης των χυλομικρών από το αίμα περιλαμβάνει την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων που περιέχονται στα χυλομικρά από τη λιποπρωτεϊνική λιπάση [lipoprotein lipase (LPL)] στον αυλό των τριχοειδών, της οποίας όμως η ενεργότητα είναι μειωμένη στους διαβητικούς [5]. Στη συνέχεια, τα κατάλοιπα των χυλομικρών με μειωμένη περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια απομακρύνονται από την κυκλοφορία του αίματος κυρίως μέσω του ήπατος. Έτσι, καθώς τα κατάλοιπα των χυλομικρών διέρχονται από το ήπαρ, παγιδεύονται μέσω της σύνδεσής τους με αρνητικά φορτισμένες πρωτεογλυκάνες στο χώρο του Disse και αυτή η διαδικασία υποβοηθείται από την παρουσία της ηπατικής λιπασης [hepatic lipase (HL)]. Ωστόσο, η παραγωγή της HL και των πρωτεογλυκανών του ήπατος έχουν βρεθεί ότι είναι μειωμένες στο ΣΔ [6]. Το επόμενο βήμα στη κάθαρση των καταλοίπων των χυλομικρών είναι η ενδοκύττωσή τους από τα ηπαττοκύτταρα, είτε άμεσα μέσω πρωτεογλυκανών της κυτταρικής επιφανείας, είτε στο μεγαλύτερο μέρος μέσω του υποδοχέα της LDL και της πρωτεΐνης της σχετιζόμενης με τον υποδοχέα της LDL [LDL receptor-related protein (LRP)]. Ασθενείς με κακά ρυθμιζόμενο ΣΔ ενδέχεται να εμφανίσουν σοβαρή υπερχυλομικροναιμία με τριγλυκερίδια ορού άνω των 1000 mg/dL με εικόνα λιπαιμικού ορού. Σε υψηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, οι ασθενείς είναι δυνατό να εμφανίσουν εξανθηματικά ξανθώματα (eruptive xanthomas), εικόνα κατά την οφθαλμοσκόπηση ωχρότητας του βυθού του οφθαλμού και λευκών αγγείων του αμφιβληστροειδούς (lipemia retinalis) και παγκρεατίτιδα. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς έχουν μία υποκείμενη πρωτοπαθή διαταραχή των λιπιδίων, όπως ετερόζυγη ανεπάρκεια LPL, η οποία επιδεινώνεται από την παρουσία του ΣΔ [7]. Μερικές φορές, η πρωτοπαθής διαταραχή της LPL είναι δυνατό να οδηγήσει σε υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα, ανεπάρκεια έκκρισης ινσουλίνης από το πάγκρεας και τελικά υπερτριγλυκεριδαιμία λόγω του προκαλούμενου ΣΔ.

Αυξημένη VLDL. Στο ΣΔ παρατηρείται αυξημένη VLDL-C, η οποία οφείλεται στην αυξημένη έκκριση VLDL από το ήπαρ και στη μειωμένη υδρόλυση των τριγλυκεριδίων των VLDL, λόγω της μειωμένης ενεργότητας της LPL [2]. Γενικά, είναι γνωστο ότι η έκκριση της απολιποπρωτείνης Β [Apolipoprotein B (ApoB)] από το ήπαρ προϋποθέτει την επαρκή προσθήκη ουδέτερων λιπών στην ApoB στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατοκυττάρων μέσω της καταλυτικής δράσης της μικροσωμιακης πρωτεΐνης που μεταφέρει τριγλυκερίδια [microsomal triglyceride transfer protein (MTP)], οπότε τελικά η ApoB εκκρίνεται με τη μορφή των VLDL από το ήπαρ [8,9]. Επίσης, ο ρυθμός έκκρισης της ApoB από το ήπαρ δεν εξαρτάται από τα επίπεδα του ApoBmRNA, αλλά από το ρυθμό ενδοηπατικής αποδόμησης της ApoB, η οποία συμβαίνει συμμεταφραστικά και μεταμεταφραστικά. Όμως, η αποδόμηση της ApoB αναστέλεται από τη λιπιδοποίηση της ApoB και η αυξημένη δραστικότητα της MTP επηρρεάζει αρνητικά την αποδόμηση της ApoB, ευοδώνοντας την έκκριση των VLDL. Ένας από τους υπεύθυνους μηχανισμούς για την αυξημένη έκκριση VLDL από το ήπαρ στο ΣΔ είναι η αυξημένη προσφορά ελεύθερων λιπαρών οξέων [free fatty acids (FFA)] από το λιπώδη ιστό στο ήπαρ, η οποία οφείλεται στην προκαλούμενη από την ινσουλινοαντίσταση αυξημένη δραστικότητα της ορμονοευαίσθητης λιπάσης (hormone-sensitive lipase) στο λιπώδη ιστό [2,8,9]. Έτσι, στο ΣΔ, η αυξημένη διαθεσιμότητα FFA στο ήπαρ οδηγεί στην αυξημένη σύνθεση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ, τα οποία αποτελούν διαθέσιμο υπόστρωμα για τη σύνδεση με την ApoB και ακολούθως την έκκριση των VLDL. Ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός είναι η αυξημένη έκφραση της MTP σε καταστάσεις ινσουλινοαντίστασης, οδηγώντας σε αυξημένη ενδοηπατική σταθερότητα της ApoB και συνεπώς αυξημένη έκκριση της ApoB από το ήπαρ με τη μορφή των VLDL [2,8,9]. Μία τρίτη λιγότερο σημαντική αιτία της αυξημένης παραγωγής VLDL στο ΣΔ είναι η προκαλούμενη αναστολή της δράσης της πρωτεάσης του ηπατικού ενδοπλασματικού δικτύου ER60, η οποία συμβάλλει στην αποδόμηση της ApoB [8].

Επιπρόσθετα, στο ΣΔ, η αυξημένη διαθεσιμότητα των FFA στο ήπαρ αυξάνει την περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια των εκκρινόμενων VLDL από το ήπαρ. Άρα, στο ΣΔ επικρατούν οι μεγάλες, ελαφριές και πλούσιες σε τριγλυκερίδια VLDL. Επιπλέον, λόγω της μειωμένης ενεργότητας της LPL στο ΣΔ, οι VLDL έχουν την τάση να καταβολίζονται από τη LPL σε μικρότερο βαθμό, οπότε και αυξάνει ο ρυθμός που επιστρέφουν στο ήπαρ. Αυτή ακριβώς η μείωση του ρυθμού μετατροπής των VLDL σε ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες [intermediate density lipoprotein (IDL)] μέσω της LPL, συνεπάγεται τη μειωμένη μετατροπή των IDL σε LDL. Δηλαδή, στο ΣΔ η παραγωγή των LDL είναι μειωμένη. Παρόλα αυτά, στο ΣΔ συνήθως δε μεταβάλλεται η LDL-C, το οποίο πιθανώς οφείλεται στην αντισταθμιστική μείωση του αριθμού των LDL υποδοχέων και στη μειωμένη συγγγένεια της γλυκοζυλιωμένης LDL και των μικρών πυκνών LDL για τους LDL υποδοχείς. Κάτω από αυτούς τους όρους, θεραπευτικά μέτρα όπως η ρύθμιση του ΣΔ, η απώλεια βάρους και η αγωγή με φιμπράτες, τα οποία οδηγούν σε ενίσχυση της λιπολυτικής οδού που περιλαμβάνει την LPL, ενδέχεται να αυξήσουν την LDL-C.

Χαμηλή HDLC. Παρακάτω αναφέρονται οι πιθανοί μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τη χαμηλή HDL-C στο ΣΔ [2]. Συγκεκριμένα, λόγω της υπερτριγλυκεριδαιμίας που παρατηρείται στο ΣΔ, η μέσω της CETP ανταλλαγή των τριγλυκεριδίων των VLDL με τους εστέρες χοληστερόλης των HDL επιταχύνεται. Δεδομένου ότι η εργαστηριακή μέτρηση της HDL στην κλινική πράξη αναφέρεται στη μέτρηση της χοληστερόλης των HDL, η προαναφερθείσα υποκατάσταση των εστέρων χοληστερόλης από τριγλυκερίδια στον πυρήνα των HDL, οδηγεί σε μείωση της μετρούμενης HDL-C. Επιπλέον, καθώς αυξάνεται η περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια των HDL, αυτά τα τριγλυκερίδια αποτελούν κατάλληλο υπόστρωμα για λιπόλυση από την ηπατική λιπάση [hepatic lipase (HL)], με αποτέλεσμα τη δημιουργία μικρών HDL (HDL3), των οποίων η νεφρική κάθαρση είναι αυξημένη, οδηγώντας έτσι στη μείωση των επιπέδων της HDL-C. Εκτός αυτού, η δημιουργία ώριμων HDL σωματιδίων προϋποθέτει την προσθήκη λιπιδίων προερχόμενων από εξωηπατικούς ιστούς στις μικρές νεοσχηματισθείσες HDL. Ωστόσο, στο ΣΔ υπάρχει μειωμένη προσθήκη λιπιδίων στην επιφάνεια των HDL, δεδομένου ότι τα λιπίδια αυτά προέρχονται από τη λιπόλυση των VLDL και χυλομικρών, η οποία όμως είναι μειωμένη στο ΣΔ.

Αυξημένες μικρές πυκνές LDL. Η ύπαρξη αυξημένης συγκέντρωσης VLDL στον ορό των ατόμων με ΣΔ έχει σαν αποτέλεσμα την επιτέλεση αμοιβαίας ανταλλαγής τριγλυκεριδίων και εστέρων χοληστερόλης μεταξύ των VLDL και LDL μέσω της δράσης του ενζύμου που μεταφέρει εστέρες χοληστερόλης [cholesteryl ester transfer protein (CETP)] [2]. Συγκεκριμένα, η CETP καταλύει τη μεταφορά τριγλυκεριδίων από τις VLDL στις LDL και τη μεταφορά εστέρων χοληστερόλης από τις LDL στις VLDL. Τα τριγλυκερίδια που περιέχονται στις LDL μπορούν να υδρολυθούν προς FFA από την HL [10]. Αυτή ακριβώς η διαδικασία οδηγεί σε μείωση του μεγέθους και αύξηση της πυκνότητας των LDL, δηλαδή στη δημιουργία μικρών πυκνών LDL. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι μικρές πυκνές LDL είναι ιδιαίτερα αθηρογόνες, επειδή οξειδώνονται πιο εύκολα, έχουν μειωμένη συγγένεια με τους LDL υποδοχείς και μπορούν να συνδέονται πιο ισχυρά με πρωτεογλυκάνες του τοιχώματος των αγγείων.

Ο ΣΔ θεωρείται ισοδύναμο Στεφανιαίας Νόσου (ΣΝ), δεδομένου ότι ο κίνδυνος για στεφανιαία συμβάματα σε διαβητικούς χωρίς ιστορικό ΣΝ είναι ισοδύναμος με τον αντίστοιχο κίνδυνο μη διαβητικών με ιστορικό ΣΝ. Παρά το γεγονός ότι οι κύριες ποσοτικές διαταραχές των λιπιδίων στο ΣΔ αφορούν τα τριγλυκερίδια και την HDL, ο πρωτεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής στο ΣΔ είναι η LDL και μάλιστα με αυστηρά χαμηλή επιδιωκόμενη τιμή στόχο. Η λογική του να τίθεται η LDL ως πρωτεύων στόχος εδράζεται αφενός στο γεγονός ότι ένα σημαντικό ποσοστό των LDL υφίσταται με τη μορφή των ιδιαίτερα αθηρογόνων μικρών πυκνών LDL, αφετέρου στην αλληλεπίδραση της LDL με άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που υφίστανται συχνά στο ΣΔ (πχ υπέρταση). Οι στατίνες συνιστώνται ως το υπολιπιδαιμικό φάρμακο πρώτης γραμμής για την επίτευξη του στόχου της LDL στο ΣΔ. Συγκεκριμένα, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας του 2011, σε ασθενείς με ΣΔ τύπου Ι με συνύπαρξη μικροαλβουμινουρίας και νεφρικής νόσου συνιστάται μείωση της LDL-C τουλάχιστον κατά 30 %, ανεξάρτητα από τις βασικές τιμές LDL-C [3]. Σε όλους τους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, οι στόχοι είναι LDL-C < 100 mg/dL και nonHDL-C < 130 mg/dL. Στους διαβητικούς τύπου 2 με καρδιαγγειακή νόσο ή ΧΝΑ ή σε αυτούς άνω των 40 ετών με τουλάχιστον ένα παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου ή δείκτες βλάβης οργάνου στόχου, συνιστώνται LDL-C < 70 mg/dL και nonHDL-C < 100 mg/dL.

Πίνακας 1. Οι μεταβολές των LDL, TRG, HDL σε διάφορες κλινικές καταστάσεις.
LDL TRG HDL
Σακχαρώδης διαβήτης  ↔
Αλκοολισμός  ↔
Χολόσταση   ↔  ↓
Νεφρωσικό σύνδρομο  ↔
ΧΝΑ  ↓
Υποθυρεοειδισμός ↔/↑  ↔/↑
Υπερθυρεοειδισμός  ↔/↓   ↔/↓
Κάπνισμα  ↓
Παχυσαρκία ↔/↑

↔: Καμία μεταβολή ↑: Αύξηση ↓: Μείωση

2. Υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ

Η κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί αύξηση των τριγλυκεριδίων και της HDL του ορού και ενισχύει την οξείδωση των LDL [11,12]. Οι επιδράσεις του αλκοόλ στα τριγλυκερίδια και την HDL φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενες και χρονοεξαρτώμενες [11]. Η αύξηση των τριγλυκεριδίων παρατηρείται σε κατανάλωση αλκοόλ άνω των 65-80 g την ημέρα και αποδίδεται σε αύξηση της έκκρισης VLDL από το ήπαρ, ενώ τα τριγλυκερίδια επιστρέφουν στα φυσιολογικά επίπεδα μετά την αποχή από το αλκοόλ. Όταν υπάρχει σημαντική κατανάλωση αλκοόλ παρατηρείται μειωμένη κάθαρση των τριγλυκεριδίων των χυλομικρών, η οποία αποδίδεται σε ανταγωνισμό των VLDL για τη LPL [13]. Όσον αφορά την HDL, η κατανάλωση αλκοόλ αυξάνει τα επίπεδα των απολιποπρωτεϊνών της HDL, δηλαδή τις ApoA-I και ApoA-II (κυρίως της ApoA-II), λόγω αύξησης της ηπατικής τους σύνθεσης μέσω ενίσχυσης από το αλκοόλ της δράσης των ηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων. Η μέτρια κατανάλωση αλκοόλ (λιγότερο από 40 g ανά ημέρα) αυξάνει κυρίως την HDL3 και απαιτείται διάρκεια κατανάλωσης αλκοόλ άνω των 2 εβδομάδων για να προκληθεί. Ωστόσο, για την πρόκληση αύξησης της HDL2 απαιτείται κατανάλωση μεγαλύτερης ποσότητας αλκοόλ (άνω των 60-80 g ανά ημέρα) και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και αποδίδεται σε αύξηση της ενεργότητας της LPL [14].

3. Χολοστατική ηπατική νόσος

Η δυσλιπιδαιμία της χολοστατικής ηπατικής νόσου διαφέρει από τις άλλες δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες στο ότι οι λιποπρωτεΐνες του πλάσματος όχι μόνο υπάρχουν σε μη φυσιολογικές συγκεντρώσεις, αλλά επιπλέον συχνά έχουν μη φυσιολογική σύσταση [15]. Η ηλεκτροφόρηση των λιποπρωτεϊνών του ορού συχνά εμφανίζει μία ευρεία μονή β μπάντα, χωρίς να υπάρχουν διακριτές προ-β και α μπάντες. Οι VLDL είναι πλούσιες σε ελεύθερη χοληστερόλη και λεκιθίνη, ενώ είναι φτωχές σε εστέρες χοληστερόλης και τριγλυκερίδια.

Οι LDL υφίστανται με τη μορφή τριών κύριων σωματιδίων [15]. Και τα τρία είδη σωματιδίων ανευρίσκονται μόνο σε άτομα με ενδιάμεσα ή χαμηλά επίπεδα ακετυλοτρανσφεράσης της λεκιθίνης-χοληστερόλης [lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT)]. Ασθενείς με χολόσταση και υψηλά επίπεδα LCAT συνήθως παρουσιάζουν μόνο ένα είδος LDL φυσιολογικού μεγέθους και σύστασης, αν και σε αυξημένες συγκεντρώσεις. Το μεγαλύτερο από αυτά τα σωματίδια είναι πλούσιο σε τριγλυκερίδια και καλείται λιποπρωτεΐνη Y (LP-Y). Η LP-Y φαίνεται να αποτελεί κατάλοιπο των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών, πιθανώς των χυλομικρών. Γι’ αυτό ασθενείς με χολόσταση και υπερτριγλυκεριδαιμία συχνά έχουν διαυγή ορό, επειδή η περίσσεια των τριγλυκεριδίων εντοπίζεται στα κλάσματα της LDL και όχι όπως θα αναμενόταν στη VLDL και τα χυλομικρά. Το δεύτερο είδος LDL σωματιδίου είναι η λιποπρωτεΐνη X (LP-X). Η LP-X δεν έχει τη μικυλλιακή δομή των φυσιολογικών λιποπρωτεϊνών, αλλά έχει τη μορφή στοιβαγμένων δίσκων. Εκτός από τις ισομοριακές ποσότητες ελεύθερης χοληστερόλης και φωσφολιπιδίων, η LP-X περιέχει μικρές ποσότητες λιπιδίων του πυρήνα (τριγλυκερίδια, εστέρες χοληστερόλης) και ελάχιστες πρωτεΐνες (C-πεπτίδια και αλβουμίνη). Το πρόδρομο μόριο της LP-X (αποτελούμενο από ελεύθερη χοληστερόλη και λεκιθίνη) ανευρίσκεται στη χολή υπό τη μορφή μικυλλίων, λόγω της ιδιότητας των χολικών αλάτων να δημιουργούν μικύλλια. Παρουσία χολικής απόφραξης, το πρόδρομο αυτό μόριο μεταφέρεται στα ηπατοκύτταρα και στη συνέχεια στο πλάσμα. Με την είσοδό του στην κυκλοφορία του αίματος, η αλβουμίνη του πλάσματος συνδέεται με τα χολικά άλατα, διασπώντας έτσι τη μικυλλιακή δομή και δίνοντας γένεση στην LP-X, η οποία προσλαμβάνει απολιποπρωτεΐνες από άλλες λιποπρωτεΐνες. Η LP-X φαίνεται να δημιουργείται μόνο όταν η προσφορά ελεύθερης χοληστερόλης και λεκιθίνης στο πλάσμα υπερβαίνει την ικανότητα της LCAT να μειώσει τη συγκέντρωσή τους. Συνεπώς, σε ασθενείς με χολόσταση, η παλινδρόμηση μεγάλων ποσών χολικών λιπιδίων στο πλάσμα έχει σαν αποτέλεσμα τη δημιουργία LP-X, ακόμα και σε περίπτωση φυσιολογικής ενεργότητας της LCAT. Η απομάκρυνση της LP-X από το πλάσμα συντελείται αφενός με την πρόσληψή της από τα λεμφοκύτταρα και τα μη παρεγχυματικά κύτταρα του ήπατος, αφετέρου με τη δράση της LCAT. Το τρίτο είδος LDL σωματιδίου έχει παρόμοιο μέγεθος με τη φυσιολογική LDL, αν και είναι σχετικά φτωχή η σύστασή του σε εστέρες χοληστερόλης, οι οποίοι εν μέρει έχουν αντικατασταθεί από τριγλυκερίδια.

Στη χολόσταση η HDL-C είναι συνήθως μειωμένη, το οποίο θα μπορούσε να αποδοθεί στην πτωχή σύστασή της σε εστέρες χοληστερόλης, λόγω της μειωμένης ενεργότητας της LCAT στη χολόσταση [15]. Ωστόσο, στα πρώιμα στάδια της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης  ενδέχεται να αυξηθεί η HDL-C και κυρίως η HDL2, πιθανώς ως αποτέλεσμα της μειωμένης ενεργότητας της HL στη χολόσταση (στα πρώιμα στάδια υπάρχει μειωμένη ενεργότητα της HL και διατηρημένη ενεργότητα της LCAT). Αντίθετα, σε πιο προχωρημένα στάδια σταθερά παρατηρείται ελάττωση της HDL-C, λόγω μειωμένης ενεργότητας της LCAT, παρά το γεγονός ότι η ενεργότητα της HL είναι μειωμένη. Οι HDL υφίστανται με τη μορφή τριών σωματιδίων. Το πρώτο έχει την εικόνα στοιβαγμένων δίσκων (rouleaux), η σύστασή του είναι πτωχή σε εστέρες χοληστερόλης και πλούσια σε φωσφολιπίδια και μοιάζει με τις ανώριμες πρόδρομες μορφές HDL. Το δεύτερο είδος σωματιδίου μοιάζει στην εμφάνιση και στο μέγεθος με τη φυσιολογική HDL, αλλά οι εστέρες χοληστερόλης έχουν αντικατασταθεί εν μέρει από τριγλυκερίδια. Τα τρίτο είδος ανευρίσκεται σε μικρή συγκέντρωση και αποτελείται κυρίως από φωσφολιπίδια, πρωτεΐνη και τριγλυκερίδια. Για την ανώμαλη δομή της HDL στη χολόσταση έχει ενοχοποιηθεί η μειωμένη ενεργότητα της LCAT.

Στην παθογένεση της υπερλιπιδαιμίας της χολόστασης συμβάλλει η παλινδρόμηση φωσφολιπιδίων της χολής προς το πλάσμα [15]. Τα χολικά φωσφολιπίδια της LP-X αντικαθιστούν την ελεύθερη χοληστερόλη των ηπαττικών κυτταρικών μεμβρανών, το οποίο σε συνδυασμό με τη μειωμένη προσφορά λιποπρωτεϊνών στο ήπαρ με την εντερική λέμφο οδηγούν σε αντιρροπιστική αύξηση της ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης. Επίπλέον, η LP-X δεν προσλαμβάνεται από τα ηπατοκύτταρα και αναστέλλει συναγωνιστικά την πρόσληψη των καταλοίπων των χυλομικρών από το ήπαρ.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η κατάσταση ειδικά στη πρωτοπαθή χολική κίρρωση, όπου υφίσταται προοδευτική εξέλιξη της χολόστασης κατά την πάροδο των ετών, διαφέρει από αυτή των ασθενών με χολολιθίαση ή καρκίνωμα της κεφαλης του παγκρέατος, όπου μπορούν να συμβούν σοβαρές μεταβολές πολύ γρήγορα [15]. Αν και η μειωμένη ενεργότητα της LCAT στην προχωρημένη προτωπαθή χολική κίρρωση ενδέχεται να οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στη διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, στην οξεία εξωηπατική χολόσταση πιθανώς να οφείλεται σε άλλους μηχανισμούς, όπως στην αυξημένη πίεση εντός των χοληφόρων πόρων, η οποία μπορεί δευτερογενώς να μειώσει τη σύνθεση της LCAT από τα ηπαττοκύτταρα. Η δυσλιπιδαιμία της χολόστασης μπορεί να οδηγήσει σε εξαιρετικά υψηλές τιμές ολικής χοληστερόλης με παρουσία δερματικών ξανθωμάτων, ώστε η εικόνα να μοιάζει με αυτή της ομόζυγης οικογενούς υπερλιπιδαιμίας.

4. Νεφρωσικό σύνδρομο

Το νεφρωσικό σύνδρομο συνοδεύεται από αύξηση των επιπέδων των LDL σε όλους τους ασθενείς και σε σοβαρότερες περιπτώσεις πρωτεïνουρίας αύξηση των τριγλυκεριδίων, των χυλομικρών, VLDL και IDL, ενώ η HDL γενικά δε μεταβάλλεται [16,17]. Η αύξηση της LDL-C αποδίδεται σε μείωση του αριθμού των LDL υποδοχέων [17]. Παρά το γεγονός ότι στο νεφρωσικό σύνδρομο η HDL-C δε μεταβάλλεται, υφίσταται μία αύξηση του λόγου HDL3/HDL2, η οποία αποδίδεται σε μια μείωση των επιπέδων (λόγω αυξημένης αποβολής στα ούρα) του ενζύμου LCAT (το οποίο καταλύει την δημιουργία εστέρων χοληστερόλης από ελεύθερη χοληστερόλη, οδηγώντας έτσι στη μετατροπή των HDL3 σε πλούσιες σε χοληστερόλη HDL2) [17]. Λόγω της ελάττωσης της HDL2-C, μειώνεται ο ρυθμός αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης μεταξύ των HDL2 και των VLDL, με αποτέλεσμα μειωμένη μεταφορά των ApoCII και ApoE στις VLDL [17]. Τα αυξημένα επίπεδα χυλομικρών και VLDL οφείλονται στο μειωμένο καταβολισμό τους αφενός εξαιτίας της μειωμένης ενεργότητας της LPL και της διαταραγμένης δομής των VLDL με μειωμένη περιεκτικότητα σε ApoCII και ApoE που καθιστά τις VLDL ανθιστάμενες στη λιπόλυση από τη LPL, αφετέρου λόγω του μειωμένου αριθμού των VLDL υποδοχέων  [17]. Επιπλέον, η μείωση της περιεκτικότητας των IDL σε ApoE, η οποία είναι απαραίτητη για τον καταβολισμό των IDL, οδηγεί σε αύξηση της IDL-C [18]. Στο νεφρωσικό σύνδρομο, παρατηρείται εξαιρετικά μεγάλη αύξηση της Lp(a) του ορού, σε επίπεδα που δεν παρατηρούνται σε καμία άλλη κλινική κατάσταση, η οποία οφείλεται σε αύξηση του ρυθμού παραγωγής της από το ήπαρ [17]. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι συνήθεις μέθοδοι προσδιορισμού της LDL δεν μπορούν να διακρίνουν μεταξύ της χοληστερόλης της LDL και της Lp(a) (η οποία είναι σωματίδιο παρόμοιο με την LDL), αλλά υπολογίζουν το άθροισμά τους, οδηγώντας έτσι σε σημαντική υπερεκτίμηση της υπολογιζόμενης LDL στο νεφρωσικό σύνδρομο λόγω υπερβολικής αύξησης της Lp(a) [17]. Συνεπώς, στο νεφρωσικό σύνδρομο, αφενός συνιστάται η αξιολόγηση της διορθωμένης ως προς την Lp(a) τιμής της LDL, αφετέρου το προκαλούμενο από τις στατίνες ποσοστό μείωσης της LDL φαίνεται να είναι ψευδώς μειωμένο, λόγω του ότι οι στατίνες μειώνουν την LDL και όχι την Lp(a). Συμπερασματικά, το λιποπρωτεïνικό προφίλ στο νεφρωσικό σύνδρομο είναι ιδιαίτερα αθηρογόνο. Η θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας περιλαμβάνει την αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου και τη μείωση της πρωτεïνουρίας.

5. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ)

Το προφίλ της δυσλιπιδαιμίας σε άτομα με ΧΝΑ συνίσταται σε υπερτριγλυκεριδαιμία, χαμηλή HDL-C, ενώ η LDL-C είναι συνήθως φυσιολογική ή μειωμένη [19,20]. Επιπλέον, η Lp(a) του ορού είναι αυξημένη σε ασθενείς με ΧΝΑ, κυρίως ως αποτέλεσμα της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης των υψηλού μοριακού βάρους ισομορφών της Lp(a) και είναι ιδιαίτερα υψηλή σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση [21].  Στη ΧΝΑ υπάρχει αύξηση της συγκέντρωσης των μικρών πυκνών LDL στον ορό και αύξηση της οξείδωσης των LDL [21,22].Οι συγκεκριμένες διαταραχές των λιποπρωτεϊνών ανευρίσκονται ακόμη και σε ήπιες μορφές νεφρικής ανεπάρκειας και αυτές οι διαταραχές γίνονται πιο εκσεσημασμένες όσο η νεφρική ανεπάρκεια επιδεινώνεται [23], ενώ έχει βρεθεί ότι είναι πιο έντονες σε διαβητικούς σε σχέση με μη διαβητικούς με παρόμοιο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας [24]. Μάλιστα, οι διαταραχές των λιποπρωτεϊνών είναι πιο έντονες σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση σε σχέση με τους αιμοκαθαιρόμενους, πιθανώς αφενός λόγω της αυξημένης περιεκτικότητας σε γλυκόζη του υγρού της περιτοναϊκής κάθαρσης, το οποίο οδηγεί σε αυξημένη διαθεσιμότητα υποστρώματος για τη σύνθεση λιποπρωτεϊνών που περιέχουν ApoB, αφετέρου λόγω της αυξημένης απώλειας υψηλού μοριακού βάρους ουσιών στο υγρό της περιτοναϊκής κάθαρσης, όπως ApoA-I και Lp(a) [23]. Άρα, καθίσταται σαφές ότι το λιποπρωτεϊνικό προφίλ των ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου είναι ιδιαίτερα αθηρογόνο.

Η πιο συχνά εμφανιζόμενη διαταραχή των λιποπρωτεϊνών στους αιμοκαθαιρόμενους είναι η υπερτριγλυκεριδαιμία, η οποία αποδίδεται σε μειωμένο καταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών. Συγκεκριμένα, η αύξηση των VLDL-C και IDL-C πιθανώς οφείλονται σε μειωμένη ενεργότητα των LPL και HL. Ως πιθανοί μηχανισμοί της μειωμένης ενεργότητας της LPL έχουν προταθεί η μείωση του λόγου ApoCII/ApoCIII του ορού, η αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα αναστολέων της LPL, λόγω μειωμένης νεφρικής τους κάθαρσης και η συχνή χρήση ηπαρίνης, η οποία απελευθερώνει την LPL από την ενδοθηλιακή επιφάνεια εξαντλώντας τους ιστούς όσον αφορά τη διαθεσιμότητα LPL [21,19]. Επίσης, από τη στιγμή που η νεφρική ανεπάρκεια έχει οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης και διαταραχή της δομής των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών, οι οποίες υφίστανται ήδη από τα αρχικά στάδια της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας, η επιπλέον έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας δε φαίνεται να μειώνει περαιτέρω το ρυθμό της λιπόλυσης [25].

Η μειωμένη HDL-C στους αιμοκαθαιρόμενους αφορά κυρίως τη μείωση της HDL2-C, δηλαδή συνοδεύεται από μείωση του λόγου HDL2-C/HDL3-C, και αποδίδεται στην υπερτριγλυκεριδαιμία, στην αυξημένη νεφρική κάθαρση της ApoA-I και στη μειωμένη ενεργότητα των LPL, HL και LCAT [21]. Στη μειωμένη ενεργότητα των τελευταιών αυτών ενζύμων πιθανώς συμβάλλει και ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός των αιμοκαθαιρόμενων με την προκύπτουσα εναπόθεση ασβεστίου στο ήπαρ και στο λιπώδη ιστό.

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας του 2011, η ΧΝΑ θεωρείται ισοδύναμο ΣΝ και ο πρωταρχικός στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η LDL-C, της οποίας το επίπεδο στόχος είναι κάτω από 70 mg/dL [3,26]. Οι στατίνες σε ασθενείς με ΧΝΑ αφενός μειώνουν την LDL-C, αφετέρου μειώνουν το ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας στο χρόνο [26]. Οι στατίνες είναι γενικά καλά ανεκτές σε μέτριες δόσεις σε ασθενείς με ΧΝΑ σταδίου 1-2. Σε ΧΝΑ σταδίου 3-5, εγείρονται θέματα ασφάλειας όσον αφορά τη χορήγηση στατινών που επιβάλλουν την προσαρμογή της δοσολογίας των στατινών. Σε αυτές τις περιπτώσεις στατίνες με ελάχιστη νεφρική απέκκριση (ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη) είναι πρώτης εκλογής. Όσον αφορά την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας στη ΧΝΑ, οι φιμπράτες έχουν τα μειονεκτήματα ότι αποβάλλονται σε σημαντικό βαθμό από τους νεφρούς, αυξάνουν την κρεατινίνη του ορού και την ομοκυστεΐνη (κυρίως η φαινοφιμπράτη) και επιπλέον αυξάνουν τον κίνδυνο ραβδομυόλυσης όταν συνδυάζονται με στατίνες (κυρίως η γεμφιβροζίλη). Η φιμπράτη πρώτης εκλογής σε ασθενείς με ΧΝΑ είναι η γεμφιβροζίλη σε περίπτωση μονοθεραπείας και η φαινοφιμπράτη σε περίπτωση συγχορήγησης με στατίνη, ενώ η μόνη στατίνη που δεν αλληλεπιδρά με τις φιμπράτες είναι η φλουβαστατίνη [26]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ΧΝΑ αυτή καθεαυτή απότελεί παράγοντα κινδύνου για ραβδομυόλυση. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας του 2011 συστήνουν ότι η φαινοφιμπράτη δε θα πρέπει να χορηγείται σε GFR < 50 mL/min/1,73 m2 [3]. Επίσης, συνιστάται, ότι η γεμφιβροζίλη δε θα πρέπει να χορηγείται σε GFR < 15 mL/min/1,73 m2 , ενώ θα πρέπει να χορηγείται σε δόση 600 mg την ημέρα σε GFR < 60 mL/min/1,73 m2. Επιπλέον, τα ω-3 λιπαρά οξέα αποτελούν μία αποδεκτή θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας στη ΧΝΑ.

6. Διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας

Οι θυρεοειδικές ορμόνες διεγείρουν την ηπατική de novo σύνθεση χοληστεροόλης μέσω ενεργοποίησης του γονιδίου της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλ συνενζύμου Α (HMG CoA), το οποίο είναι κριτικής σημασίας για την ενδοκυττάρια σύνθεση χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα [27]. Ωστόσο, στον υποθυρεοειδισμό, παρατηρούνται αύξηση της ολικής χοληστερόλης του ορού και της LDL-C και μείωσή τους στον υπερθυρεοειδισμό, τα οποία αποδίδονται σε διαφορετική ρύθμιση του καταβολισμού των LDL από τους LDL υποδοχείς. Συγκεκριμένα, οι θυρεοειδικές ορμόνες αυξάνουν την έκφραση του γονιδίου του LDL υποδοχέα, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την ενδοκυττάρια πρόσληψη των LDL [27]. Συνεπώς, στον υποθυρεοειδισμό τα μειωμένα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στον ορό έχουν σαν αποτέλεσμα μειωμένη έκφραση του γονιδίου του LDL υποδοχέα, το οποίο συνεπάγεται αύξηση της LDL-C. Αντίθετα, στον υπερθυρεοειδισμό η αυξημένη έκφραση του γονιδίου του LDL υποδοχέα οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των LDL υποδοχέων και τελικά σε μείωση της LDL-C. Επίσης, στον υποθυρεοειδισμό τα επίπεδα της HDL-C είναι φυσιολογικά ή αυξημένα, ενώ στον υπερθυρεοειδισμό η HDL-C είναι φυσιολογική ή μειωμένη [27]. Αυτές οι μεταβολές θα μπορούσαν να ερμηνευθούν στη βάση της προκαλούμενης από τις θυρεοειδικές ορμόνες αύξησης της ενεργότητας των ενζύμων CETP και HL. Δηλαδή, οι θυρεοειδικές ορμόνες, δια μέσου της ενεργοποίησης της CETP, διεγείρουν την ανταλλαγή εστέρων χοληστερόλης από τις μεγάλες HDL2 στις VLDL και τριγλυκεριδίων από τις VLDL στις HDL2, με αποτέλεσμα οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια HDL2 να αποτελούν κατάλληλο υπόστρωμα για τη δράση της HL, της οποίας η δραστικότητα αυξάνεται επιπλέον από τις θυρεοειδικές ορμόνες. Έτσι, η HL προάγει τη μετατροπή των HDL2 σε μικρές HDL3, των οποίων η νεφρική κάθαρση είναι αυξημένη σε σχέση με τις HDL2, οδηγώντας σε μείωση της HDL-C. Παρόλα αυτά, οι θυρεοειδικές ορμόνες προκαλούν μικρότερη ποσοστιαία μείωση της HDL-C σε σχέση με την προκαλούμενη ποσοστιαία μείωση της LDL-C. Επιπρόσθετα, η θυροξίνη προστατεύει την LDL από οξειδωτικές μεταβολές, οπότε στον υποθυρεοειδισμό προάγεται η οξείδωση της LDL [28]. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με το δυσμενή λιποπρωτεϊνικό φαινότυπο που παρατηρείται στον υποθυρεοειδισμό έχουν σαν αποτέλεσμα την αυξημένη προδιάθεση για αθηροσκλήρωση στους ασθενείς με υποθυρεοειδισμό.

Επιπρόσθετα, ο υποθυρεοειδισμός δεν προκαλεί καμία μεταβολή ή αυξάνει τα τριγλυκερίδια του ορού, ενώ ο υπερθυρεοειδισμός δε μεταβάλλει ή μειώνει τα τριγλυκερίδια του ορού [29]. Αυτές οι μεταβολές ερμηνεύονται στη βάση την αναστολής του καταβολισμού των VLDL από τις θυρεοειδικές ορμόνες.

Αξίζει να σημειωθεί ότι οι λιποπρωτεΐνες στον υποκλινικό υπο- ή υπερθυρεοειδισμό μεταβάλλονται προς την ίδια κατεύθυνση, αλλά σε μικρότερο βαθμό, σε σχέση με τον κλινικό υπο- ή υπερθυρεοειδισμό, . Στον υποκλινικό υποθυρεοειδισμό, έχει βρεθεί ότι οι διαταραχές των λιποπρωτεïνών αυξάνονται με την αύξηση των επιπέδων της TSH [30]. Επίσης, η χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης με θυροξίνη σε άτομα με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό μειώνει την ολική χοληστερόλη και την LDL-C.

Στον υποθυρεοειδισμό, η θεραπεία υποκατάστασης με θυροξίνη προκειμένου να γίνει φυσιολογική η LDL-C απαιτεί συχνά δόσεις που μειώνουν την TSH σε επίπεδα κάτω του φυσιολογικού ή στα κατώτατα φυσιολογικά όρια. Συνήθως απαιτούνται 4-6 εβδομάδες θεραπείας με θυροξίνη στον κλινικό υποθυρεοειδισμό προκειμένου να διορθωθεί η δυσλιπιδαιμία. Σε περίπτωση όχι καλής ρύθμισης των λιπιδίων μετά την παρέλευση αυτού του χρονικού διαστήματος παρόλο που έχει επιτευχθεί ευθυρεοειδική κατάσταση, πιθανώς υφίσταται υποκείμενη διαταραχή των λιπιδίων, η οποία πρέπει να θεραπευθεί ανάλογα. Oμως, είναι γνωστό ότι οι στατίνες μειώνουν την LDL-C μέσω αναστολής της αναγωγάσης του HMG CoA. Άρα, η ήδη μειωμένη ενεργότητα της αναγωγάσης του HMG CoA στον υποθυρεοειδισμό έχει σαν αποτέλεσμα  η περαιτέρω μείωση της ενεργότητας αυτού του ενζύμου από τις στατίνες να μην είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική σε σχέση με τη δράση των στατινών σε ευθυρεοειδικά άτομα [31]. Υπό αυτήν την έννοια, η αποτελεσματικότητα των στατινών στην αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας του υποθυρεοειδισμού είναι σχετικά μειωμένη [31].

7. Κάπνισμα

Το κάπνισμα προκαλεί αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού και των VLDL-C, LDL-C και μείωση της HDL-C με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [32]. Η ποσοστιαία μεταβολή των VLDL-C και HDL-C είναι μεγαλύτερη από της LDL-C, η οποία μεταβάλλεται σε μικρό βαθμό. Η νικοτίνη που εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος των καπνιστών αυξάνει την έκκριση αδρεναλίνης από το φλοιό των επινεφριδίων, με αποτέλεσμα την αυξημένη λιπόλυση των τριγλυκεριδίων στο λιπώδη ιστό και την απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα [32,33]. Τα υψηλά επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέων του πλάσματος διεγείρουν τη σύνθεση τριγλυκεριδίων και VLDL από το ήπαρ, οδηγώντας σε αύξηση των επιπέδων τους στο πλάσμα.  Ένας άλλος μηχανισμός αύξησης της VLDL-C στους καπνιστές είναι ο ελαττωμένος καταβολισμός των VLDL ως αποτέλεσμα των μειωμένων επίπεδων της LPL στους καπνιστές [34]. Επίσης, η αύξηση της VLDL-C φαίνεται να προκαλεί μείωση της HDL-C μέσω του μηχανισμού της αντίστροφης μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης. Μία άλλη αιτία μείωσης της HDL-C είναι τα μειωμένα επίπεδα της LCAT στους καπνιστές [34].

8. Παχυσαρκία

Η παχυσαρκία σχετίζεται με την ύπαρξη υπερτριγλυκεριδαιμίας, χαμηλής HDL-C και αύξηση των μικρών πυκνών LDL [35,36]. Ο συγκεκριμένος λιποπρωτεϊνικός φαινότυπος υφίσταται κυρίως σε περιπτώσεις κοιλιακής παχυσαρκίας με κεντρική κατανομή λίπους. Μάλιστα στις γυναίκες η κεντρική παχυσαρκία (όπως αξιολογείται από την περίμετρο μέσης) σχετίζεται πιο στενά με την υπερτριγλυκεριδαιμία και τη χαμηλή HDL-C, σε σχέση με τη συνολική παχυσαρκία (όπως αξιολογείται από το BMI). Αντίθετα, στους άνδρες τόσο η κεντρική όσο και η συνολική παχυσαρκία φαίνεται να είναι εξίσου σημαντικές για τον καθορισμό του λιποπρωτεϊνικού φαινότυπου. Όσον αφορά την αιτιοπαθογένεια της δυσλιπιδαιμίας που παρατηρείται στην παχυσαρκία, αυτή η δυσλιπιδαιμία φαίνεται να προκαλείται από την ινσουλινοαντίσταση που υφίσταται κυρίως στην κεντρική παχυσαρκία. Υπο αυτήν την έννοια η αιτιοπαθογένεια της δυσλιπιδαιμίας της παχυσαρκίας είναι αυτή η οποία αναλύθηκε προηγουμένως στη δυσλιπιδαιμία του ΣΔ. Στην παχυσαρκία υφίσταται πολύ συχνά υπερτριγλυκεριδαιμία. Έχει βρεθεί μία διαφορά περίπου 100 mg/dL στα τριγλυκερίδια του ορού μεταξύ παχύσαρκων ανδρών και φυσιολογικού βάρους ανδρών, ενώ στις γυναίκες η αντίστοιχη διαφορά είναι περίπου 60 mg/dL. Όσον αφορά την HDL-C, αναφέρεται μία διαφορά περίπου 10 mg/dL μεταξύ παχύσαρκων ανδρών και φυσιολογικού βάρους ανδρών, ενώ στις γυναίκες η αντίστοιχη διαφορά είναι μεγαλύτερη. Δεδομένα προοπτικής παρακολούθησης υποδηλώνουν ότι αύξηση του BMI κατά 1 Kg/m2 προκαλεί μία μείωση της HDL-C κατά 3 mg/dL περίπου. Η απώλεια βάρους οδηγεί αρχικά σε μείωση των επιπέδων της HDL-C και στη συνέχεια με την σταθεροποίηση στο νέο χαμηλότερο βάρος παρατηρείται αύξηση των συγκεντρώσεων της σε υψηλότερα επίπεδα από τα αρχικά.  Σε αντίθεση με το σχετικά σταθερό πρότυπο των μεταβολών των τριγλυκεριδίων του ορού και της HDL-C που παρατηρούνται στην παχυσαρκία, η LDL-C παρουσιάζει ένα λιγότερο σταθερό πρότυπο μεταβολών. Η μείωση του σωματικού βάρους επηρεάζει σε μικρό βαθμό την LDL-C [3]. Σε εκσεσημασμένες μορφές παχυσαρκίας, μείωση του σωματικού βάρους κατά 10Kg προκαλεί μείωση της LDL-C κατά 8 mg/dL. Ωστόσο, στην παχυσαρκία παρατηρείται ένα σταθερό πρότυπο μεταβολής της δομής των LDL, με την επικράτηση των μικρών πυκνών LDL, το οποίο προκαλείται δευτερογενώς από την υπερτριγλυκεριδαιμία της παχυσαρκίας.

9. Φάρμακα (Πίνακας 2)

Πίνακας 2. Οι μεταβολές των LDL, TRG, HDL μετά από λήψη φαρμάκων.
LDL TRG HDL
Β-αποκλειστές
Θειαζιδικά διουρητικά
Αναβολικά στεροειδή
Προγεστερινοειδή
Οιστρόγονα
Κορτικοστεροειδή ↔/↑
Αντιρετροϊκά
Ρετινοειδή ↔/↑ ↔/↓
Ιντερφερόνη ↔/↓

↔: Καμία μεταβολή ↑: Αύξηση ↓: Μείωση

β-αποκλειστές. Η διέγερση των β-αδρενεργικών υποδοχέων αυξάνει την ενεργότητα της LPL των σκελετικών μυών [37]. Οι μη εκλεκτικοί β-αποκλειστές (πχ. προπρανολόλη) αυξάνουν τα τριγλυκερίδια του ορού και μειώνουν την HDL-C, χωρίς να επηρρεάζουν την LDL-C [38]. Αυτές οι δράσεις θα μπορούσαν να αποδοθούν στην αναστολή της β1-,β2-αδρενεργικά προκαλούμενης διέγερσης της LPL, οδηγώντας σε μειωμένο καταβολισμό των VLDL. Οι εκλεκτικοί β1-αποκλειστές (πχ. ατενολόλη, μετοπρολόλη) δε φαίνεται να επηρρεάζουν αρνητικά το λιποπρωτεϊνικό προφίλ, πιθανώς λόγω της ανεμπόδιστης β2 προκαλούμενης ενεργοποίησης της LPL [38]. Ειδικά, οι εκλεκτικοί β1-αποκλειστές με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση (πχ. σελιπρολόλη) μειώνουν τα τριγλυκερίδια και αυξάνουν την HDL-C, λόγω της μερικής δράσης β2-αγωνισμού [38].

Θειαζιδικά διουρητικά. Από τα θειαζιδικά διουρητικά, η υδροχλωροθειαζίδη σε δόσεις ≥ 25 mg/ ημέρα αυξάνει τα τριγλυκερίδια του ορού και την LDL-C, ενώ η χλωροθαλιδόνη έχει βρεθεί ότι αυξάνει την LDL-C [38].

Αναβολικά στεροειδή. Τα αναβολικά στεροειδή προκαλούν σημαντική μείωση της HDL-C και κυρίως της HDL2-C, ως αποτέλεσμα της αυξημένης ενεργότητας της HL, και αύξηση της LDL-C [39,40].

Προγεστερινοειδή. Τα προγεστερινοειδή μειώνουν την HDL-C και κυρίως την HDL2-C, λόγω αυξημένης ενεργότητας της HL, και αυξάνουν την LDL-C [41]. Οι συγκεκριμένες δράσεις είναι πιο έντονες στα προγεστερινοειδή με ανδρογονική δράση [42].

Οιστρογόνα. Τα οιστρογόνα προκαλούν αύξηση της HDL-C και μείωση της LDL-C [43]. Παράλληλα προκαλούν αύξηση των τριγλυκεριδίων εξαιτίας της αυξημένης ηπατικής σύνθεσης των VLDL.

Κορτικοστεροειδή. Τα κορτικοστεροειδή προκαλούν αύξηση της HDL-C, λόγω αυξημένης ενεργότητας των LPL και LCAT και αυξημένης ηπατικής παραγωγής της ApoA-I [44]. Επίσης, τα κορτικοστεροειδή αυξάνουν τόσο την ηπατική παραγωγή VLDL όσο και τον καταβολισμό των VLDL, μέσω αύξησης της ενεργότητας της LPL, ώστε τελικά να κορτικοστεροειδή δυνητικά είναι δυνατό να προκαλεσουν αύξηση, καμία μεταβολή ή σε κάποιες περιπτώσεις ακόμα και μείωση των τριγλυκεριδίων του ορού [44]. Συνήθως όμως η μακροχρόνια αγωγή με κορτικοστεροειδή αυξάνει τα τριγλυκερίδια του ορού.

Αντιρετροϊκά φάρμακα. Η αντιική θεραπεία για τον HIV προκαλεί αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού και της LDL-C με επικράτηση των μικρών πυκνών LDL [3]. Όσον αφορά την προκαλούμενη δυσλιπιδαιμία από τα αντιικά φάρμακα για τον HIV, πιο καλά είναι μελετημένοι οι αναστολείς της πρωτεάσης. Η αύξηση των τριγλυκεριδίων αποδίδεται σε αύξηση της ηπατικής παραγωγής VLDL και σε μείωση του καταβολισμού των VLDL [45]. Στην αύξηση της LDL-C εμπλέκονται η αυξημένη ηπατική έκκριση λιποπρωτεϊνών που περιέχουν ApoB και η μειωμένη έκφραση LDL υποδοχέων [45].

Ρετινοειδή. Τα ρετινοειδή προκαλούν συχνά υπερτριγλυκεριδαιμία, λόγω μειωμένου καταβολισμού των VLDL, ως αποτέλεσμα της αύξησης της ηπατικής παραγωγής ApoCIII και μειωμένης ενεργότητας της LPL [46]. Επίσης, τα ρετινοειδή ενδέχεται να αυξήσουν την LDL-C και να μειώσουν την HDL-C [46].

Ιντερφερόνη. Η ιντερφερόνη προκαλεί υπερτριγλυκεριδαιμία, πιθανώς ως αποτέλεσμα της μειωμένης ενεργότητας της LPL, και λιγότερο συχνά μειώνει την HDL-C [47].

Βιβλιογραφία

1. Vodnala D, Rubenfire M, Brook RD. Secondary causes of dyslipidemia. Am J Cardiol. 2012; 110(6): 823-825.
2. Goldberg IJ. Clinical review 124: Diabetic dyslipidemia: causes and consequences. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(3): 965-9671.
3. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF, Wood D; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011; 32(14): 1769-1818.
4. Ginsberg H, Plutzky J, Sobel BE. A review of metabolic and cardiovascular effects of oral antidiabetic agents: beyond glucose-level lowering. J Cardiovasc Risk. 1999; 6(5): 337-346.
5. De Man FH, Cabezas MC, Van Barlingen HH, Erkelens DW, de Bruin TW. Triglyceride-rich lipoproteins in non-insulin-dependent diabetes mellitus: post-prandial metabolism and relation to premature atherosclerosis. Eur J Clin Invest. 1996; 26(2): 89-108.
6. Ebara T, Conde K, Kako Y, Liu Y, Xu Y, Ramakrishnan R, Goldberg IJ, Shachter NS. Delayed catabolism of apoB-48 lipoproteins due to decreased heparan sulfate proteoglycan production in diabetic mice. J Clin Invest. 2000; 105(12): 1807-1818.
7. Julien P, Vohl MC, Gaudet D, Gagné C, Lévesque G, Després JP, Cadelis F, Brun LD, Nadeau A, Ven Murthy MR. Hyperinsulinemia and abdominal obesity affect the expression of hypertriglyceridemia in heterozygous familial lipoprotein lipase deficiency. Diabetes. 1997; 46(12): 2063-2068.
8. Adeli K, Taghibiglou C, Van Iderstine SC, Lewis GF. Mechanisms of hepatic very low-density lipoprotein overproduction in insulin resistance. Trends Cardiovasc Med. 2001; 11(5): 170-176.
9. Avramoglu RK, Basciano H, Adeli K. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states. Clin Chim Acta. 2006; 368(1-2): 1-19.
10. Berneis KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Res. 2002; 43(9): 1363-1379.
11. Contaldo F, D’Arrigo E, Carandente V, Cortese C, Coltorti A, Mancini M, Taskinen MR, Nikkilä EA. Short-term effects of moderate alcohol consumption on lipid metabolism and energy balance in normal men. Metabolism. 1989; 38(2): 166-171.
12. Bunout D. Nutritional and metabolic effects of alcoholism: their relationship with alcoholic liver disease. Nutrition. 1999; 15(7-8): 583-589.
13. Crouse JR, Grundy SM. Effects of alcohol on plasma lipoproteins and cholesterol and triglyceride metabolism in man. J Lipid Res. 1984; 25(5): 486-496.
14. Taskinen MR, Nikkilä EA, Välimäki M, Sane T, Kuusi T, Kesäniemi A, Ylikahri R. Alcohol-induced changes in serum lipoproteins and in their metabolism. Am Heart J. 1987; 113(2 Pt 2): 458-464.
15. Miller JP. Dyslipoproteinaemia of liver disease. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1990; 4(4): 807-832.
16. D’Amico G. Lipid changes in the nephrotic syndrome: new insights into pathomechanisms and treatment. Klin Wochenschr. 1991; 69(13): 618-622.
17. Kronenberg F. Dyslipidemia and nephrotic syndrome: recent advances. J Ren Nutr. 2005; 15(2): 195-203.
18. Marsh JB. Lipoprotein metabolism in the nephrotic syndrome. Front Biosci. 2002; 7: e326-38.
19. Shoji T, Nishizawa Y. Plasma lipoprotein abnormalities in hemodialysis patients–clinical implications and therapeutic guidelines. Ther Apher Dial. 2006; 10(4): 305-315.
20. Wanner C, Quaschning T. Dyslipidemia and renal disease: pathogenesis and clinical consequences. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001; 10(2): 195-201.
21. Aatif T, Asseraji M, Maoujoud O, Dami A, El Allam M, Oualim Z. Plasma lipoprotein abnormalities in hemodialysis patients. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012; 23(6): 1281-1284.
22. Shurraw S, Tonelli M. Statins for treatment of dyslipidemia in chronic kidney disease. Perit Dial Int. 2006; 26(5): 523-539.
23. Attman PO, Samuelsson OG, Moberly J, Johansson AC, Ljungman S, Weiss LG, Knight-Gibson C, Alaupovic P. Apolipoprotein B-containing lipoproteins in renal failure: the relation to mode of dialysis. Kidney Int. 1999; 55(4): 1536-1542.
24. Attman PO, Nyberg G, William-Olsson T, Knight-Gibson C, Alaupovic P. Dyslipoproteinemia in diabetic renal failure. Kidney Int. 1992; 42(6): 1381-1389.
25. Lee DM, Knight-Gibson C, Samuelsson O, Attman PO, Wang CS, Alaupovic P. Lipoprotein particle abnormalities and the impaired lipolysis in renal insufficiency. Kidney Int. 2002; 61(1): 209-218.
26. Harper CR, Jacobson TA. Managing dyslipidemia in chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol. 2008; 51(25): 2375-2384.
27. Duntas LH. Thyroid disease and lipids. Thyroid. 2002; 12(4): 287-293.
28. Sundaram V, Hanna AN, Koneru L, Newman HA, Falko JM. Both hypothyroidism and hyperthyroidism enhance low density lipoprotein oxidation. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(10): 3421-3424.
29. Abrams JJ, Grundy SM, Ginsberg H. Metabolism of plasma triglycerides in hypothyroidism and hyperthyroidism in man. J Lipid Res. 1981; 22(2): 307-322.
30. Ineck BA, Ng TM. Effects of subclinical hypothyroidism and its treatment on serum lipids. Ann Pharmacother. 2003; 37(5): 725-730.
31. Dickey RA, Feld S. The thyroid-cholesterol connection: an association between varying degrees of hypothyroidism and hypercholesterolemia in women. J Womens Health Gend Based Med. 2000; 9(4): 333-336.
32. Craig WY, Palomaki GE, Haddow JE. Cigarette smoking and serum lipid and lipoprotein concentrations: an analysis of published data. BMJ. 1989; 298(6676): 784-788.
33. Brischetto CS, Connor WE, Connor SL, Matarazzo JD. Plasma lipid and lipoprotein profiles of cigarette smokers from randomly selected families: enhancement of hyperlipidemia and depression of high-density lipoprotein. Am J Cardiol. 1983; 52(7): 675-680.
34. Freeman DJ, Caslake MJ, Griffin BA, Hinnie J, Tan CE, Watson TD, Packard CJ, Shepherd J. The effect of smoking on post-heparin lipoprotein and hepatic lipase, cholesteryl ester transfer protein and lecithin:cholesterol acyl transferase activities in human plasma. Eur J Clin Invest. 1998; 28(7): 584-591.
35. Howard BV, Ruotolo G, Robbins DC. Obesity and dyslipidemia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32(4): 855-867.
36. Evangelou P, Tzotzas T, Christou G, Elisaf MS, Kiortsis DN. Does the presence of metabolic syndome influence weight loss in obese and overweight women? Metab Syndr Relat Disord. 2010; 8(2): 173-178.
37. Eckel RH, Jensen DR, Schlaepfer IR, Yost TJ. Tissue-specific regulation of lipoprotein lipase by isoproterenol in normal-weight humans. Am J Physiol. 1996; 271(5 Pt 2): R1280-6.
38. Tziomalos K, Athyros VG, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Dyslipidemia induced by drugs used for the prevention and treatment of vascular diseases. Open Cardiovasc Med J. 2011; 5: 85-89.
39. Glazer G. Atherogenic effects of anabolic steroids on serum lipid levels. A literature review. Arch Intern Med. 1991; 151(10): 1925-1933.
40. Lajarin F, Zaragoza R, Tovar I, Martinez-Hernandez P. Evolution of serum lipids in two male bodybuilders using anabolic steroids. Clin Chem. 1996; 42(6 Pt 1): 970-972.
41. Kushwaha RS, Lewis DS, Carey KD, McGill HC Jr. Effects of estrogen and progesterone on plasma lipoproteins and experimental atherosclerosis in the baboon (Papio sp.). Arterioscler Thromb. 1991; 11(1): 23-31.
42. Tikkanen MJ, Nikkilä EA, Kuusi T, Sipinen S. Different effects of two progestins on plasma high density lipoprotein (HDL2) and postheparin plasma hepatic lipase activity. Atherosclerosis. 1981; 40(3-4): 365-369.
43. Godsland IF. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974-2000. Fertil Steril. 2001; 75(5): 898-915.
44. Ettinger WH Jr, Hazzard WR. Prednisone increases very low density lipoprotein and high density lipoprotein in healthy men. Metabolism. 1988; 37(11): 1055-1058.
45. Estrada V, Portilla J. Dyslipidemia related to antiretroviral therapy. AIDS Rev. 2011; 13(1): 49-56.
46. Staels B. Regulation of lipid and lipoprotein metabolism by retinoids. J Am Acad Dermatol. 2001; 45(5): S158-67.
47. Wong SF, Jakowatz JG, Taheri R. Management of hypertriglyceridemia in patients receiving interferon for malignant melanoma. Ann Pharmacother. 2004; 38(10): 1655-1659.


Created: September 26, 2016
Last update: September 26, 2016

Login

Lost your password?