15.20 Καρδιαγγειακές επιπλοκές στο σακχαρώδη διαβήτη

Print Friendly, PDF & Email

 

Ανδρέας Μελιδώνης
M.D., Ph.D., Παθολόγος-Διαβητολόγος. Συντονιστής Διευθυντής Α’ Παθολογικής Κλινικής – Διαβητολογικού Κέντρου

Ευάγγελος Φουστέρης
M.D., Ph.D., Παθολόγος-Διαβητολόγος. Επιστημονικός Συνεργάτης Διαβητολογικού Κέντρου
Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά «Τζάνειο»

1. Mακροαγγειοπάθεια – Στεφανιαία Νόσος

1.1  Επιδημιολογικά και κλινικά δεδομένα

Η μακροαγειοπαθητική ή καρδιαγγειακή νόσος (ΚΝ) είναι η πλέον ενδιαφέρουσα και σημαντική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη, καθώς είναι το κύριο αίτιο νοσηρότητας και θνησιμότητας των ατόμων με διαβήτη, είναι υπεύθυνη για το 70 – 75% των θανάτων των διαβητικών ασθενών, ενώ οι διάφορες εκφράσεις της – στεφανιαία νόσος (ΣΝ), εγκεφαλοαγγειακή νόσος, περιφερική αγγειοπάθεια – είναι πολύ συχνότερες και σοβαρότερες στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη.

Αν και οι εξελίξεις που έχουν επιτευχθεί στην αντιμετώπιση της καρδιαγγειακής νόσου και στις τεχνικές των επαναγγειωτικών επεμβάσεων έχουν μειώσει την καρδιαγγειακή θνησιμότητα σημαντικά την τελευταία δεκαετία, εντούτοις κατά το ίδιο χρονικό διάστημα ο ρυθμός καρδιαγγειακής θνησιμότητας στο διαβητικό πληθυσμό έχει παρουσιάσει αύξηση (1, 2)

Αξιόπιστες πληθυσμιακές μελέτες (Framingham Study, Strong Heart Study), δείχνουν σχετικό κίνδυνο θανάτου από στεφανιαία νόσο διπλάσιο για τους διαβητικούς άνδρες και πενταπλάσιο για τις διαβητικές γυναίκες. Οι διαβητικοί ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου παρουσιάζουν διπλάσιο κίνδυνο θνητότητας κατά τη νοσηλεία τους, αλλά και μετά τη νοσηλεία.  Οι διαβητικοί επίσης παρουσιάζουν 5 έως 9 φορές (άνδρες – γυναίκες) μεγαλύτερο κίνδυνο (risk ratio) καρδιακής ανεπάρκειας και 3-6 φορές (άνδρες – γυναίκες) μεγαλύτερο κίνδυνο περιφερικής αγγειοπάθειας σύμφωνα κυρίως με δεδομένα της μελέτης Framingham (3).

Καλά τεκμηριωμένη εξάλλου μελέτη (Framingham Heart Study) έδειξε ότι η παρουσία ΣΔ στην ηλικία των 50 ετών συνοδεύεται με ένα κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου για την υπόλοιπη ζωή της τάξεως του 57 έως 67% (γυναίκες – άνδρες) με αντίστοιχη μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης κατά 8 – 10 έτη. Πρόσφατη επίσης σημαντικού μεγέθους επιδημιολογική μελέτη έδειξε ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου με αυτόν των μη διαβητικών που είναι μεγαλύτεροι κατά 15 χρόνια (44). Αξίζει ιδιαίτερης επίσης αναφοράς η συχνή παρουσία στα άτομα με διαβήτη της σιωπηλής ισχαιμίας. Μία σιωπηλή ισχαιμία που με κλασσικές μεθόδους (SPECT κλπ) αλλά και με σύγχρονες απεικονιστικές εξετάσεις ιδιαίτερης πιστότητας (stress MRI) μπορούμε σήμερα να τεκμηριώσουμε. Μέχρι και 25% των διαβητικών μπορεί να έχουν στεφανιαία νόσο χωρίς συμπτώματα ή κλινική εικόνα (1, 4, 14)

Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι σύμφωνα με τα δεδομένα διαφόρων μεγάλων μελετών (UKPDS, NHANES κλπ), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη παρουσιάζουν ήδη σε ένα ποσοστό έως 50% κατά τη στιγμή της διάγνωσης του ΣΔ μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές. Φαίνεται ότι το ρολόι του κινδύνου για ΣΝ αυξάνει πολύ πριν την εμφάνιση (ticking clock hypothesis του S. Haffner) σαν αποτέλεσμα κυρίως της παρουσίας του συνδρόμου ινσουλινοαντίστασης μεγάλο χρονικό διάστημα πριν την εμφάνιση του διαβήτη.

Η παρουσία εξάλλου του συνδρόμου ινσουλινοαντίστασης (μεταβολικό σύνδρομο) επαυξάνει σημαντικά τον εξαιτίας του διαβήτη ήδη αυξημένο στεφανιαίο κίνδυνο. Η μελέτη NHANES έδειξε σχεδόν διπλασιασμό του στεφανιαίου κινδύνου, όταν, εκτός του διαβήτη, συνυπάρχει μεταβολικό σύνδρομο (4).

Φαίνεται επίσης ότι η συσχέτιση της υπεργλυκαιμίας με την στεφανιαία και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα είναι ισχυρότερη στους διαβητικούς τύπου Ι συγκριτικά με τους διαβητικούς τύπου ΙΙ (Αύξηση κατά 1% της HbA1c, αύξησε τον κίνδυνο θνησιμότητας κατά 53% στους διαβητικούς τύπου Ι συγκριτικά με αύξηση 8% στους διαβητικούς τύπου ΙΙ σε φινλανδική μελέτη). Στην ίδια μελέτη πάντως δεν διαπιστώθηκε διαφορά στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα μεταξύ των 2 τύπων διαβήτη, ενδεικτικό του ότι στον ΣΔ τύπου ΙΙ σημαντικό ρόλο για την αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακής νόσου διαδραματίζουν και οι άλλοι κλασικοί παράγοντες κινδύνου (όπως έδειξε και η μελέτη UKPDS).  Η καρδιακή θνησιμότητα εξ άλλου των διαβητικών τύπου ΙΙ, είναι τριπλάσια (Hazard Ratio = 3,5) συγκριτικά με διαβητικούς τύπου Ι ίδιας μέσης ηλικίας και ίδιας μέσης διάρκειας διαβήτη όπως έδειξε πρόσφατη μελέτη παρακολούθησης 23 ετών (5, 6).

Ισχυρή επίσης φαίνεται ότι είναι η σχέση της διαταραγμένης ανοχής γλυκόζης (IGT) με αυξημένο στεφανιαίο κίνδυνο (μελέτη Funagata) ενώ αμφιλεγόμενα είναι τα δεδομένα που αφορούν την σχέση της διαταραγμένης γλυκόζης νηστείας (IFG) με την καρδιαγγειακή νόσο. Άλλες μελέτες δεν τεκμηριώνουν σημαντική σχέση (Hoorn μελέτη), ενώ άλλες (Framingham Heart Study) δείχνουν ισχυρή συσχέτιση της IFG με τη καρδιαγγειακή νόσο στις γυναίκες αλλά όχι στους άνδρες.  Πρόσφατη πάντως μετανάλυση επιβεβαίωσε την σημαντική συσχέτιση του προδιαβήτη (είτε IFG, είτε IGT) με την καρδιαγγειακή νόσο (7, 8).

Ο αυξημένος στεφανιαίος  κίνδυνος των διαβητικών δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μερικών από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου (κυρίως υπέρτασης και δυσλιπιδιαμίας). Η μεγάλη μελέτη MRFIT έδειξε ότι οι διαβητικοί σε κάθε επίπεδο οποιουδήποτε από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου (αλλά και σε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών), παρουσιάζουν τριπλάσιο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Μετανάλυση επίσης 102 μελετών έδειξε ότι μετά προσαρμογή προς όλους τους κοινωνικοοικονομικούς  και κλασσικούς παράγοντες κινδύνου τα άτομα με διαβήτη παρουσιάζουν αναλογία κινδύνου (Hazard Ratio) 2,3 για καρδιαγγειακές επιπλοκές (9).  Έρευνα σε απόλυτα συγκρίσιμους, ως προς τους παράγοντες κινδύνου, πληθυσμούς διαβητικών και μη με ΣΝ έδειξε, ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν σημαντικά σοβαρότερη στεφανιαία νόσο, δηλαδή νόσο τριών αγγείων. Η ύπαρξη του διαβήτη – ειδικά του τύπου 2 -per se με τις συνοδές παθοφυσιολογικές διαταραχές φαίνεται έτσι ότι ευνοούν την ταχεία και πολυεστιακή ανάπτυξη της αθηρωματικής διαδικασίας  εκτινάσσοντας υψηλά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (10). Ασαφή είναι ακόμη τα δεδομένα για τον διαβήτη MODY: Υπάρχουν αναφορές για χαμηλή επίπτωση μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς με MODY2 παρά τη μακρά διάρκεια της νόσου (43).

1.2. Η αιτιοπαθολογική σχέση υπεργλυκαιμίας και καρδιαγγειακής νόσου

Φαίνεται ότι η υπεργλυκαιμία αυτόνομα, per se,  διαμέσου διαφόρων παθοφυσιολογικών μηχανισμών ευνοεί και ενισχύει την αθηρωματική διαδικασία (11). Αναφέρονται ιδιαίτεροι βιοχημικοί και μοριακοί μηχανισμοί που εξηγούν την επίδραση της υπεργλυκαιμίας στο αγγειακό τοίχωμα (κύκλος πολυολών, γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών,  πρωτεϊνική κινάση C, οδός εξοζαμινών, οξειδωτικό stress), ενώ ο διαβήτης σχετίζεται και με υπερπηκτικότητα, αυξημένη φλεγμονή, με ιδιαίτερα επηρεασμένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία λόγω και της παρουσίας της ινσουλινοαντίστασης και με ασταθείς ευένδοτες αθηρωματικές πλάκες.

Η αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών Ο2, το αυξημένο δηλαδή οξειδωτικό stress φαίνεται ότι είναι η κοινή μοριακή κατάληξη της επίδρασης όλων των παραγόντων κινδύνου και της υπεργλυκαιμίας καθώς και ο βασικός ενοποιητικός διαμεσολαβητικός παράγων ευόδωσης της αθηρωματικής διαδικασίας.

Το οξειδωτικό stress είναι αποτέλεσμα  υπερπαραγωγής ελευθέρων ριζών Ο2 στο κυτταρικό επίπεδο ή μειωμένης αντιοξειδωτικής άμυνας και επομένως ελλιπούς «εκκαθάρισης» των ριζών αυτών  ή συνδυασμός και των δύο προαναφερθέντων αιτιών.

Η υπεργλυκαιμία συνδέεται κατά κύριο λόγο με αυξημένη μιτοχονδριακή παραγωγή ελευθέρων ριζών (ROS). Οι ROS προκαλούν βλάβη στο πυρηνικό DNA (διάσπαση της διπλής έλικας) με αποτέλεσμα την δραστηριοποίηση της ομάδας επιδιορθωτικών ενζύμων των πολύ-ριβόζο-ADP-πολυμερασών (poly- ADP ribose- polymerases), με σκοπό την διόρθωση της βλάβης, εάν αυτό είναι εφικτό, διαφορετικά οδηγούν το κύτταρο σε απόπτωση.

Η αφυδρογονάση της γλυκεραλδεϋδης-3-φωσφορικής (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH) είναι ένα από τα βασικά ένζυμα στον  καταρράκτη της γλυκόλυσης. Η ριβοζυλίωσή του (σαν αποτέλεσμα επίδρασης των ROS) και άρα η αναστολή της δράσης του, έχει ως συνέπεια την άθροιση των πριν από το σημείο δράσης του μεταβολικών προϊόντων της γλυκόλυσης της γλυκόζης συμπεριλαμβανομένης. Συνέπεια των παραπάνω είναι η ευόδωση της οδού των εξοζαμινών, η αυξημένη παραγωγή AGEs, η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) και η αυξημένη παραγωγή πολυολών με αποτέλεσμα τις βλάβες λόγω της υπεργλυκαιμίας. Η θεώρηση αυτή είναι ένας ελκυστικός πιθανός μηχανισμός που συνδέει το οξειδωτικό stress με τις άλλες παθοφυσιολογικές αθηρωματικές οδούς (που είναι αποτέλεσμα της υπεργλυκαιμίας), διαμέσου της αναστολής του μεταβολισμού του GAPDH (12).

Η ενδομιτοχονδριακή οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων (ΕΛΟ) (που είναι αυξημένα στον διαβήτη λόγω της συνυπάρχουσας ινσουλινοαντίστασης) δημιουργεί τους ίδιους δότες ηλεκτρονίων (NADH και FADH2) με την οξείδωση της γλυκόζης και με τον ίδιο μηχανισμό οδηγεί σε αύξηση των ROS. Επομένως και τα ΕΛΟ μέσω του αυξημένου οξειδωτικού stress διεγείρουν και τους άλλους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που περιγράφηκαν πριν στην σχέση υπεργλυκαιμίας και αθηρωμάτωσης.

Πληθώρα επίσης πειραματικών και κλινικών μελετών έχει τεκμηριώσει την σημαντική συσχέτιση όλων των κλασικών παραγόντων κινδύνου με διέγερση φλεγμονωδών παθοφυσιολογικών οδών που ευοδώνουν την αθηρωματική διαδικασία (13).

Πρόσφατα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι το stress του ενδοπλασματικού δικτύου είναι κοινός παθοφυσιολογικός παρονομαστής της ενδοκυττάριας ανάπτυξης και δράσης της φλεγμονώδους διαδικασίας σαν αποτέλεσμα επίδρασης των διαφόρων παραγόντων κινδύνου.  Το ενδοπλασματικό δίκτυο είναι  ένα ενδοκυττάριο δίκτυο μεμβρανών όπου οι ενδοκυττάριες πρωτεΐνες δομούνται και αποκτούν την δευτεροταγή και τριτοταγή δομή τους.

Άθροιση μη σωστά αναδιπλωμένων πρωτεϊνών, υποξία, τοξίνες, ενδοκυττάρια μεταβολικά παράγωγα λιπιδίων, ιώσεις, αυξημένες ανάγκες λειτουργίας κλπ, δημιουργούν «stress» του ενδοπλασματικού δικτύου. Σε καταστάσεις  «stress» το ενδοπλασματικό δίκτυο ενεργοποιεί ένα σύνθετο σύστημα ανταπόκρισης γνωστό σαν UPR  (Unfolded Protein Response).

Η δραστηριοποίηση του UPR έχει σαν συνέπεια την διέγερση δυο  σημαντικών ενδοκυττάριων οδών, των JNK (c – jun amino – terminal kinases) και του IKK – NF – κB. Η διέγερση των 2 αυτών οδών (που διεγείρονται επίσης από κυτταροκίνες, ελεύθερα λιπαρά οξέα κλπ) έχει σαν αποτέλεσμα την σοβαρή παρεμπόδιση της ενδοκυττάριας δράσης της ινσουλίνης (στο μεταβολικό μονοπάτι της ΡΙ3-κινάσης). Τελικό αποτέλεσμα η δημιουργία ινσουλινοαντίστασης που όπως είναι γνωστό συνδέεται αναμφισβήτητα με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Το stress του ενδοπλασματικού δικτύου οδηγεί επίσης σε ιδιαίτερα αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών, και συνεπώς σε αυξημένο οξειδωτικό stress όλων των κυττάρων. Στον γνωστό λοιπόν ατέρμονα κύκλο οξειδωτικού stress – ινσουλινοαντίσταση – ενδοθηλιακή δυσλειτουργία κ.ο.κ,  το stress του ενδοπλασματικού δικτύου (ως βήμα ενοποιητικής επίδρασης των παραγόντων  κινδύνου) κατέχει πλέον σημαντική θέση, (βλέπε Σχήμα 1 και Πίνακα 1).


15.20img1

Σχήμα 1. Συσχέτιση αντίστασης στην ινσουλίνη με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.


Επιπρόσθετα πρέπει να επισημανθούν και οι διαταραχές στο μυοκαρδιακό μεταβολισμό και τη μυοκαρδιακή λειτουργία που παρατηρούνται στον διαβήτη. Λόγω της περιφερικής ινσουλινοαντίστασης αυξάνεται η διάθεση και χρησιμοποίηση των ΕΛΟ από το μυοκάρδιο. Τα FFA αναστέλλουν την ενδοκυττάρια σηματοδότηση της ινσουλίνης στα μυοκαρδιακά κύτταρα, μειώνουν την λειτουργικότητα των μεταφορέων γλυκόζης τύπου 4 (GLUT4) και την οξείδωση της γλυκόζης.  Η αυξημένη μυοκαρδιακή χρησιμοποίηση των FFA  μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των ROS, σε επηρεασμένη λειτουργικότητα της αρ. κοιλίας και σε λιποτοξικότητα. Η επιβλαβής δράση των διαταραχών αυτών ενισχύεται και από την ενδομυοκαρδιακή μικροαγγειαπάθεια λόγω της υπεργλυκαιμίας, όπως επίσης και από την μυοκαρδιακή ίνωση λόγω της μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης των μυοκαρδιακών πρωτεϊνών.  Τελικό αποτέλεσμα η ανάπτυξη της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας που οδηγεί στο συνολικά πάσχον μυοκάρδιο (11).

Η διαβητική μυοκαρδιοπάθεια, μια περιοριστικού τύπου μυοκαρδιοπάθεια ανεξάρτητη της παρουσίας ή μη στεφανιαίας νόσου, αποτέλεσμα κυρίως της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας, της γλυκοζυλίωσης μυοκαρδιακών πρωτεϊνών αλλά και της προαναφερθείσας ινσουλινοαντίστασης, οδηγεί στην διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και στην καρδιακή ανεπάρκεια (2).

Αυτός ο συνδυασμός της διάχυτης εκτεταμένης αθηρωμάτωσης (στεφανιαίων, καρωτιδικών και  περιφερικών αγγείων) και της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας οδηγεί στον αυξημένο μακροαγγειοπαθητικό κίνδυνο των διαβητικών ασθενών, και στην αυξημένη και επιταχυνόμενη αθηρωμάτωση των διαβητικών ασθενών.

Ακριβώς, λοιπόν, λόγω αυτής της στενότατης σχέσης υπεργλυκαιμίας – διαβήτη και στεφανιαίας νόσου, η European Society of Cardiologists σε συνεργασία με την European Association for the Study of Diabetes εξέδωσαν σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες τον Αύγουστο του 2013 (8). Στον Πίνακα 2 καταγράφεται ο διαγνωστικός αλγόριθμος προσέγγισης ατόμου με ΣΔ ή στεφανιαία νόσο.


Πίνακας 1. Βασικές ιδιαιτερότητες – διαφορές της αθηρωμάτωσης στο σακχαρώδη διαβήτη

Η αθηρωμάτωση στο διαβήτη. Διαφορές από την κλασσική αθηρωμάτωση
Ταχύτερη η εξέλιξη της αγγειοπάθειας στο ΣΔ
Πολυεστιακή κατανομή των αγγειακών βλαβών με διάχυτη προσβολή των στεφανιαίων αρτηριών, των αρτηριών των κάτω άκρων των ενδο- και εξω-κρανιακών αρτηριών
Οι αθηρωματικές πλάκες των διαβητικών, είναι πλουσιότερες σε λιπίδια και πιο εύθραυστες. Συχνότερη επίσης η εμφάνιση επιπλεγμένων αθηρωματικών πλακών με ενδοπλακική αιμορραγία και εξέλκωση.
Η αθηρωμάτωση στον ΣΔ χαρακτηρίζεται από την συνύπαρξη γενικευμένης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και μικροαγγειοπάθειας.
Οι μεταβολικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν τον ΣΔ (υπεργλυκαιμία, ­ ΕΛΟ, ινσουλινοαντίσταση) προωθούν ιδιαίτερους μοριακούς μηχανισμούς (­ κύκλος πολυολών, ­AGES, δραστηριοποίηση PKC και οδού εξοζαμινών) που  συμβάλουν στην αθηρωμάτωση του ΣΔ. Σημαντικός ο ρόλος του ­αυξημένου οξειδωτικού stress στην ενεργοποίηση όλων των άλλων μοριακών μηχανισμών.


Πίνακας 2. Διαχείριση ασθενούς με καρδιαγγειακή νόσο (ΚΑΝ) και σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ).

Πηγή: ESC, EASD 2013


1.3. Είναι τελικά ο διαβήτης ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου;

Από 14ετίας ο σακχαρώδης διαβήτης δεν θεωρείται απλά ως παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο αλλά ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου, δηλαδή οι διαβητικοί παρουσιάζουν  τον ίδιο κίνδυνο στεφανιαίας θνησιμότητας και εμφράγματος μυοκαρδίου με τους μη διαβητικούς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Για την θεώρηση αυτή από το NCEP καταλυτικό ρόλο σημείωσαν τα δεδομένα της μελέτης EAST – WEST σύμφωνα με τα οποία η συχνότητα των θανατηφόρων και μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου των διαβητικών ήταν παρόμοια με αυτή των μη διαβητικών με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου, μετά παρακολούθηση αμφοτέρων των πληθυσμών επί 7 έτη. Έκτοτε ανεφύησαν πολλά  επιμέρους ερωτηματικά, ενώ προβληματισμός αναπτύχθηκε και αναπτύσσεται για τη βασική θεώρηση της ισοδυναμίας (ισοδυναμία διαβήτη με στεφανιαία νόσο).

Δημοσιεύθηκαν τα χρόνια αυτά πολλές μελέτες με αμφιλεγόμενα δεδομένα. Μεταανάλυση 12 μελετών το 2007 έδειξε σχετική ισοδυναμία του διαβήτη με την Σ.Ν στις διαβητικές γυναίκες αλλά υπολειπόμενο τον κίνδυνο στους διαβητικούς άνδρες. Σε μετανάλυση του 2009 13 μελετών (38600 άτομα – μέση παρακολούθηση: 13 έτη) φάνηκε ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν κατά 43% μικρότερο κίνδυνο Σ.Ν. – Ε.Μ. συγκριτικά με τους μη διαβητικούς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου (15). Φαίνεται έτσι ότι για την ισοδυναμία του διαβήτη με την στεφανιαία νόσο καθοριστικής σημασίας είναι η συνύπαρξη ή μη παραγόντων κινδύνου. Η μελέτη Strong Heart  έδειξε ότι η παρουσία περισσότερων των 5 παραγόντων κινδύνου ή δεικτών κινδύνου στα διαβητικά άτομα επιφέρει αγγειακή επιβάρυνση παρόμοια με αυτήν των μη διαβητικών με ιστορικό ΕΜ. Σημαντικός επίσης είναι ο ρόλος της ηλικίας: Μεγάλη καναδική πληθυσμιακή μελέτη έδειξε ότι η μετάβαση από τον μέτριο στον υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου στα άτομα με ΣΔ γίνεται περίπου στην ηλικία των 41 ετών στους άνδρες και των 48 στις γυναίκες. Πρόσφατη εξάλλου καλά οργανωμένη μελέτη (British Regional Heart Study) τεκμηρίωσε ότι μόνο ο διαβήτης μακράς διάρκειας (10 – 15 ετών τουλάχιστον) είναι ισοδύναμος στεφανιαίας νόσου (16).  Παρόμοια και ο N. Sattar σε άρθρο του στο έγκυρο Diabetologia το 2013 και ανασκοπώντας όλα τα δεδομένα εκτιμά ότι ο διαβήτης είναι ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου 8 – 10 έτη μετά τη διάγνωση του (17).

Διαμορφώνεται κατ’ αυτόν τον τρόπο τάση μετάβασης από τη γενική αφοριστική θεώρηση της ισοδυναμίας στην ατομική πολυπαραγοντική αξιολόγηση του στεφανιαίου και ευρύτερα του καρδιαγγειακού  κινδύνου κάθε ασθενούς με ΣΔ. Ευεξήγητο έτσι μοιάζει το γεγονός ότι στις κατευθυντήριες οδηγίες της ADA από το 2009 και μετά γίνεται πλέον σύσταση για εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου στον κάθε διαβητικό και αξιολόγηση του 10ετούς καρδιαγγειακού κινδύνου βάσει γνωστών scores (Framingham risk score, HeartScore, UKPDS engine, κλπ) (18). Παρόλα αυτά, η ADA στις κατευθυντήριες οδηγίες που εξέδωσε για το 2015 ενστερνίζεται τις κατευθύνσεις του 2013 των ACC/AHA για την αντιμετώπιση των λιπιδίων στον ΣΔ:  Εγκαταλείπεται η λογική της «επίτευξης στόχων» και προτείνεται η χορήγηση μέτριας ή υψηλής αποτελεσματικότητας στατίνης ανεξαρτήτως επιπέδων λιπιδίων προ θεραπείας σε όλες τις κατηγορίες διαβητικών ασθενών εκτός από αυτούς < 40 ετών χωρίς κανέναν παράγοντα κινδύνου. Η στάση αυτή τόσο των ACC/AHA όσο κα της ADA έχει γίνει αντικείμενο έντονης κριτικής. Οι κατευθυντήριες οδηγίες του AACE που ακολούθησαν μέσα στο 2015 κρατούν τη λογική των στόχων της LDL-χοληστερόλης.

Κατ’ αυτόν τον τρόπο και οι κατευθυντήριες οδηγίες στην πράξη περνούν από την εποχή της ισοδυναμίας και της γενίκευσης στην εποχή της ατομικής αξιολόγησης.

1.4. Παρεμβάσεις πρωτογενούς πρόληψης της καρδιαγγειακής νόσου

Η πολυπαραγοντική παθογένεια της καρδιαγγειακής νόσου στα άτομα με διαβήτη είναι ευνόητο ότι απαιτεί πολυπαραγοντική αντιμετώπιση και παρέμβαση για να επιτευχθεί η πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών (βλέπε Πίνακα 3) (18). Επομένως, απαιτούνται θεραπευτικές παρεμβάσεις σε όλες εκείνες τις παραμέτρους του τροποιήσιμου καρδιαγγεικαού κινδύνου.

Για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας του διαβήτη έχουν πλέον στην εποχή μας διαμορφωθεί διάφορες «σχολές»: Για την ελληνική διαβητολογική εταιρεία (κατευθυντήριες οδηγίες 2013) ο στόχος LDL παραμένει το κάτω από 100 mg/dl εκτός κι αν υπάρχει εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος όπου τότε προτείνεται ο στόχος κάτω από 70 mg/dL. Εάν παρά τη χορήγηση στατίνης στη μέγιστη ανεκτή δόση δεν επιτυγχάνονται οι ανωτέρω στόχοι, εναλλακτικός θεραπευτικός στόχος είναι η μείωση της LDL περίπου κατά 30-40% από την αρχική της τιμή. Για τον υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο προτείνονται τα όρια HDL > 40 mg/dL (άνδρες) ή > 50 mg/dL (γυναίκες) και τριγλυκερίδια νηστείας < 150 mg/dL. Σε παρόμοιο μήκος κύματος βρίσκονται και οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες του AACE (2015), όπου χωρίζονται οι διαβητικοί ασθενείς σε μετρίου και υψηλού – πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, οπότε προτείνεται αντίστοιχα στόχος LDL-χοληστερόλης < 100 mg/dL και < 70 mg/dL.

Η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης (κατευθυντήριες οδηγίες 2014) είναι πιο επιθετική στους στόχους της σε συμφωνία με τις από παλιότερα δημοσιευμένες οδηγίες της ευρωπαϊκής καρδιολογικής εταιρείας (ESC 2011). Σύμφωνα με τις 2 αυτές εταιρείες όλοι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και όλοι οι ασθενείς > 40 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 θεωρούνται de facto πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου και έχουν στόχο LDL-χοληστερόλης < 70 mg/dL.

Στο πλάνο θεώρησης των διαβητικών ασθενών ως πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου βρίσκονται και οι οδηγίες των ACC/AHA (2013) που τις υιοθέτησε πρόσφατα τόσο η ADA (οδηγίες 2015) όσο και το νέο position statement των ADA/EASD (2015). Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, εγκαταλείπεται η λογική της «επίτευξης στόχων» και προτείνεται η χορήγηση μέτριας ή υψηλής αποτελεσματικότητας στατίνης ανεξαρτήτως επιπέδων λιπιδίων προ θεραπείας σε όλες τις κατηγορίες διαβητικών ασθενών εκτός από αυτούς < 40 ετών χωρίς κανέναν παράγοντα κινδύνου. Στην «ευαίσθητη» ηλικιακή ομάδα των διαβητικών ασθενών 40-75 ετών προτείνεται η έναρξη στατινοθεραπείας σε ΟΛΟΥΣ ανεξάρτητα της τιμής των λιπιδίων: Επί απουσίας άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου προτείνεται η χορήγηση μέτριας αποτελεσματικότητας στατίνης (atorva 10-20mg, rosuva 5-10 mg, simva 20-40 mg, prava 40-80 mg, lova 40 mg, fluva XL 80 mg, pitava), ενώ επί παρουσίας παραγόν­των καρδιαγγειακού κινδύνου προτείνεται η χορήγηση υψηλής αποτελεσματικότητας στατίνης (atorva 40-80 mg, rosuva 20-40 mg). Επίσης αναμένεται πώς θα διαμορφωθούν οι επόμενες υπολιπιδαιμικές οδηγίες των ανωτέρω εταιρειών μετά την ανακοίνωση της μελέτης IMPROVE-IT, όπου έδειξε επιπρόσθετο καρδιαγγειακό όφελος από την περαιτέρω μείωση της LDL-χοληστερόλης (από το 70 στο 53 mg/dL) στο διαβητικό πληθυσμό από μη στατινούχο παράγοντα (εζετιμίμπη).

Όσον αφορά τη συχνά συνυπάρχουσα υπέρταση, ο στόχος ΑΠ είναι < 140/80 mmHg σύμφωνα με τις οδηγίες της ΕΔΕ το 2013 έναντι του < 140/90 mmHg που είναι ο στόχος της ADA τo 2015 και του JNC-8 και 140/85 mmHg που είναι ο στόχος της ESC 2013. Βέβαια η ADA διευκρινίζει ότι στόχος μπορεί να είναι <130 mmHg για την συστολική και < 80 mmHg για την διαστολική σε νέα άτομα, σε άτομα με μακρό προσδοκώμενο χρόνο επιβίωσης ή σε άτομα που υπάρχει κίνδυνος για αγγειακό εγκεφαλικό, ιδιαίτερα αν οι στόχοι μπορούν να επιτευχθούν με λίγα φάρμακα χωρίς παρενέργειες.

Για την υπερπηκτικότητα που συνοδεύει τον ΣΔ προτείνεται η χορήγηση ασπιρίνης σε άνδρες διαβητικούς άνω των 50 ετών και σε γυναίκες άνω των 60 ετών με ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου. Η κατευθυντήρια αυτή οδηγία για την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή διαμορφώθηκε μετά τα δεδομένα της μεγαλύτερης σχετικής μετανάλυσης 9 προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών (RCTs) σύμφωνα με την  οποία το όφελος από την χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην πρωτογενή πρόληψη υπολείπεται του κόστους των αιμορραγιών.  Συγκεκριμένα ο αριθμός των ατόμων που χρειάζεται να θεραπευθούν για να αποτραπεί ένα καρδιαγγειακό επεισόδιο (NNT) ήταν 120 έναντι του αριθμού που θα λάβουν το φάρμακο και θα υποστούν βλάβη (NNH) που ήταν 73 (19).

Σημαντικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει την ευεργετική επίδραση της πολυπαρα­γοντικής αντιμετώπισης στην πρωτογενή πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου όπως

  • Μελέτη Steno–2: η εντατική πολυπαραγοντική αντιμετώπιση μείωσε σε 8 χρόνια κατά 50% (NNT = 8) τα καρδιαγγειακά συμβάματα συγκριτικά με την συμβατική αντιμετώ­πιση, παρά το γεγονός ότι μόνο ένα μέρος των ασθενών πέτυχε τους αντίστοιχους θεραπευτικούς στόχους (20).
  • Μελέτη Sure: σε ασθενείς με διαβήτη και ΧΝΝ, η πολυπαραγοντική αγωγή μείωσε εντός διετίας κατά 57% τον κίνδυνο θανάτου ή αιμοκάθαρσης.
  • Μελέτη ADVANCE: η συνδυασμένη εντατική γλυκαιμική και αντιϋπερτασική ρύθμιση μείωσε σημαντικά κατά 18% τον κίνδυνο θανατηφόρων συμβαμάτων συγκριτικά με την συμβατική αγωγή  (21).

Στο ευνοϊκό αυτό αποτέλεσμα της πολυπαραγοντικής παρέμβασης συμβάλλει ιδιαίτερα η λιπιδαιμική ρύθμιση, ακολουθεί η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και έπεται η γλυκαιμική ρύθμιση.  Μεγάλες μελέτες θεραπευτικής παρέμβασης, που στον πληθυσμό τους περιείχαν και άτομα με διαβήτη, έδειξαν ιδιαίτερο και σημαντικό όφελος από την ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου. Συγκεκριμένα οι σημαντικές υπολιπιδαιμικές μελέτες 4S, CARE, HPS έδειξαν ότι το ΝΝΤ έτους (δηλαδή ο αριθμός των ατόμων που πρέπει να αντιμετω­πισθούν  με τους υπολιπιδαιμικούς στόχους της μελέτης για να αποφευχθεί ένας θάνατος ή μια σοβαρή καρδιαγγειακή επιπλοκή) ήταν 42 – 75 άτομα/έτος (22).

Φαίνεται ότι είναι ιδιαίτερα σημαντικό για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου η καλή γλυκαιμική ρύθμιση να ξεκινά από τα πρώτα χρόνια εμφάνισης του διαβήτη και απαιτεί μεγάλο χρονικό ορίζοντα για να γίνει εμφανές το ευεργετικό της αποτελέσματα (23, 24).  Αυτό έδειξε η μελέτη UKPDS σε νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς τύπου ΙΙ που η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση συνδέθηκε με σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων μετά 20 χρόνια (10 χρόνια μελέτη παρέμβασης, 10 χρόνια μελέτη παρακολούθησης). Φαίνεται όμως ότι και το είδος της αντιδιαβητικής αγωγής έχει σημασία αφού στην ίδια μελέτη μια ομάδα 342 παχύσαρκων ασθενών που έλαβε θεραπεία με μετφορμίνη είχε στην διάρκεια της φάσης παρέμβασης (διάρκεια 10,7 έτη) σημαντικά λιγότερους θανάτους σε σύγκριση με την ομάδα της χλωροπροπαμίδης, της γλιβενκλαμίδης και της ινσουλίνης.

Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε και η μελέτη DCCT-EDIC στους διαβητικούς τύπου Ι που στο τέλος της μελέτης παρέμβασης (DCCT) δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών στην εντατικά ρυθμισμένη ομάδα. Στο τέλος όμως της μελέτης παρακολούθησης EDIC (συνέχεια της μελέτης DCCT) παρατηρήθηκαν σημαντικά οφέλη αναφορικά με τα καρδιαγγειακά συμβάματα στην πρώην εντατική ομάδα ρύθμισης της DCCT.  Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν στο έγκυρο Diabetes Care τα αποτελέσματα DCCT-EDIC 30 χρόνια μετά την έναρξη της μελέτης.  Σύμφωνα με αυτά η ομάδα της εντατικής ρύθμισης της DCCT παρουσίασε σημαντική μείωση 57% των μείζονων καρδιαγγειακών επιπλοκών (MACE) συγκριτικά με την συμβατική ομάδα της DCCT (25).

Η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση σε μακροχρόνια πάσχοντες διαβητικούς με εγκαταστημένες μικροαγγειοπαθητικές και μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές δεν συνδέεται με σημαντικά οφέλη. Σχετικές μεταναλύσεις δείχνουν μόνο ένα ενδεχόμενο όφελος στη μείωση των μη θανατηφόρων στεφανιαίων συμβαμάτων. Εξαίρεση αποτελεί η μελέτη PROACTIVE με την πιογλιταζόνη σε άτομα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με ευρήματα μακροαγγειακής νόσου που έδειξε σημαντική μείωση του σύνθετου καταληκτικού σημείου θάνατος, έμφραγμα και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Συμπερασματικά:  Ο διαβήτης με τις λειτουργικές, δομικές και μοριακές δυσλει­τουργίες και διαταραχές που δημιουργεί στην καρδιά και τα αγγεία είναι μια εν εξελίξει καρδιαγγειακή νόσος.  Μια νόσος που απαιτεί  πολυπαραγοντική προσέγγιση και θεραπευτική παρέμβαση για να μειωθεί ο κίνδυνος των επιπλοκών και των θανατηφόρων συμβαμάτων.


Πίνακας 3. Οι συστάσεις για την πρωτογενή πρόληψη ΚΑΝ σε άτομα με ΣΔ, κατευθυντήριες οδηγίες ADA 2015.

Κατευθυντήριες οδηγίες για πρωτογενή πρόληψη σε άτομα με ΣΔ: American Diabetes Association 2015
Παράγοντες κινδύνου Στόχοι αγωγής
Κάπνισμα Διακοπή
Αρτηριακή πίεση <140/90 mmHg
LDL-χοληστερόλη (ηλικία 40-75) Παράγοντες κινδύνου:Χωρίς: Μέτριας έντασης στατίνηΜε: Υψηλής έντασης στατίνη
Τριγλυκερίδια < 150 mg/dL
HDL-χοληστερόλη > 40 mg/dL (άνδρες), > 50 mg/dL (γυναίκες)
Προθρομβωτική κατάσταση Άνδρες > 50 ετών και γυναίκες > 60 ετών με ΣΔ + 1 παρ. κινδύνου: 75-62 mg ASA/ημέρα
Γλυκαιμική ρύθμιση Γενικά < 7,0%. Εξατομίκευση σε < 6,5% ή   < 8,0% βάσει ιστορικού
Παχυσαρκία Απώλεια 5-7% σωματικού βάρους, υγιεινό πρότυπο διατροφής, φαρμακευτική θεραπεία
Σωματική δραστηριότητα Αερόβια άσκηση 150’/εβδομάδα ή αναερόβια 5-10 επαναλήψεις ανά ομάδα μυών 2 φ/εβδ.
1.5. Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και σακχαρώδης διαβήτης

Ήδη από τα παραπάνω έγινε φανερό ότι οι προσπάθειες της ιατρικής κοινότητας εστιάζονται στην πλέον αποτελεσματική πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων των διαβητικών. Επειδή δε τα οφέλη μόνο από την εντατική αντιϋπεργλυκαιμική και αντιϋπερτασική αγωγή δεν φαίνονται να είναι κρίσιμης σημασίας (ιδιαίτερα στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης), όλες οι προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί στη πολυπαραγοντική παρέμβαση.  Στη πρώιμη δηλαδή εντατική αντιμετώπιση όλων των παραγόντων κινδύνου και όλων των καταστάσεων που ευνοούν την ανάπτυξη της μακροαγειοπαθητικής νόσου στους διαβητικούς.

Σε αυτά τα πλαίσια είναι κρίσιμης σημασίας η αντιμετώπιση της υπερπηκτικής κατάστασης που παρατηρείται στο διαβήτη. Την αιμοπεταλιακή δυσλειτουργία και την συνεπαγόμενη αυξημένη θρομβωτικότητα των διαβητικών επιτείνουν και άλλες συμπαρο­μαρτούσες μεταβολικές διαταραχές, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη, η αυξημένη φλεγμονή, η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, η αυξημένη οξειδωτική καταπόνηση κ.λ.π. Συμπερασματικά, στον διαβήτη η αυξημένη πηκτικότητα, η μειωμένη ινωδόλυση και η διαταραγμένη λειτουργία των αιμοπεταλίων ευνοούν την ανάπτυξη ιδιαίτερα θρομβογόνου περιβάλλοντος. Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία φαίνεται επομένως να είναι βασική συνιστώ­σα της πολυπαραγοντικής καρδιαγγειακής πρόληψης στον διαβήτη, αφού θα μειώσει την αυξημένη θρομβωτικότητα, άρα και τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών.

Πραγματικά τα δεδομένα των μελετών τουλάχιστον για την δευτερογενή πρόληψη, την πρόληψη δηλαδή νέων καρδιαγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς που έχουν ήδη ιστορικό εμφράγματος ή καρδιαγγειακής νόσου συνηγορούν απολύτως στην χρήση μικρής δόσης ασπιρίνης (80 – 160 mg/ημερησίως).  Ενδεικτικά η ATT Collaboration μετανάλυση έδειξε σημαντική μείωση 20% των μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων στους διαβητικούς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου που λαμβάνουν ασπιρίνη (26).

Για το λόγο αυτό οι μεγάλες επιστημονικές εταιρείες ADA, AACE, IDF συνιστούν χορήγηση ασπιρίνης 75 – 160 mg/ημ.  σε όλα  τα άτομα με ΣΔ και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (επίπεδο κατευθυντήριων οδηγιών Α) (18).

Προβληματισμός υπάρχει για την γενίκευση χορήγησης ασπιρίνης στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης στα άτομα με ΣΔ.  Δύο μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες τη τελευταία διετία είναι κυρίως υπεύθυνες για αυτό το προβληματισμό.  Η πρώτη, μια Ιαπωνική μελέτη (η JPAD), έδειξε ότι η χορήγηση ασπιρίνης (80-100 mg/ημ.) στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης (για 4, 5 έτη) συνοδεύθηκε με μη σημαντική μείωση κατά 20% των μειζόνων πρωτογενών καταληκτικών σημείων συγκριτικά με μάρτυρες (27).

Η δεύτερη μελέτη, μια Σκωτική μελέτη (η POPADAD) επίσης δεν έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρδιαγγειακών επιπλοκών με τη χορήγηση ασπιρίνης στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης.

Η πλέον πρόσφατη μεταανάλυση 9 μελετών (102.621 άτομα) έδειξε μείωση 20% των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων μυοκαρδίου στα άτομα που έπαιρναν ασπιρίνη αλλά όχι μείωση των θανάτων, των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και των περιστατικών καρκίνου (28).  Όμως η ίδια μεταανάλυση (αντίστοιχα και οι προηγούμενες)τεκμηρίωσε αυξημένο κίνδυνο 30% εσωτερικών αιμορραγιών (κυρίως γαστρεντερικών) με τη λήψη ασπιρίνης (29, 30).

Τα δεδομένα αυτά προκάλεσαν αμφιλεγόμενα και αμφίσημα συμπεράσματα ως προς την αναγκαιότητα χορήγησης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης.  Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία (ESC) το 2012 δεν συνιστά πλέον χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης, ούτε καν στα άτομα με ΣΔ (31).

Η U.S. Preventive Services Task Force συστήνει όλοι οι διαβητικοί άνδρες ηλικίας 45 -79 ετών και οι διαβητικές γυναίκες ηλικίας 55 – 79 ετών να λαμβάνουν μικρή δόση ασπιρίνης στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης (με την προϋπόθεση ότι το εκτιμώμενο όφελος υπερβαίνει την πιθανή βλάβη αιμορραγιών, άρα στους έχοντες έλκος ή αιμορραγικές διαταραχές απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή). Η ADA εξάλλου  από το 2010 συστήνει χορήγηση ασπιρίνης 80-150mg/ημ. στους άνδρες ηλικίας > 50 ετών και στις γυναίκες >60 ετών με ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου (18).

Ουσιαστικά η ADA, στα πλαίσια της ατομικής αξιολόγησης του καρδιαγγειακού κινδύνου που από 3ετίας προτείνει για κάθε άτομο με ΣΔ, συστήνει χορήγηση ασπιρίνης πρωτογενώς σε όλους τους διαβητικούς ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου (με κατά Framingham risk score αξιολόγηση).   Στην ίδια κατεύθυνση της εξατομίκευσης στη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην πρωτογενή πρόληψη είναι και οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της ΕΔΕ (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία) το 2013 (32).

  • Οι διαβητικοί άνδρες > 50 ετών και οι διαβητικές γυναίκες >60 ετών με ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνουν αντιαιμοπεταλιακή αγωγή υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν κίνδυνο αιμορραγίας από το πεπτικό (πίνακας 5).

Άλλοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες:

Η clopidogrel (αναστολέας του αιμοπεταλιακού υποδοχέα P2Y12) έχει δειχθεί –κυρίως στη γνωστή μελέτη CAPRIE – ότι μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα στα άτομα με ΣΔ (33).  Η έλλειψη πολλών συγκριτικών μελετών σε σχέση με την ασπιρίνη, το κόστος, η συχνή παρουσία αντίστασης στην clopidogrel, ο μεταβολισμός της μέσω του συστήματος των κυτοχρωμάτων P 450, μέσω του οποίου μεταβολίζονται και πολλοί άλλοι παράγοντες, εμπό­δισαν στην ανάδειξη της ως το κύριο αντιαιμοπεταλιακό παράγοντα.  Πάντως συνιστά­ται η χορήγηση της όταν υπάρχει αντένδειξη ή δυσανεξία στην ασπιρίνη.

Όσον αφορά στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή που θα συνεχίσει ο διαβητικός ασθενής κατά την επιστροφή του στην οικία του μετά από ένα ΟΕΜ σημειώνουμε τα εξής (ESC 2012): Συστήνεται η χορήγηση 75-100 mg ασπιρίνης ημερησίως (ΙΑ) ή κλοπιδιγρέλης (επί δυσανεξίας/αλλεργίας στην ασπιρίνη) (ΙΒ) μετά από ΟΕΜ με ανάσπαση ST. Για τη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή προτιμάται η συγχορήγηση ασπιρίνης με πρασουγρέλη ή ασπιρίνης με τικαγρελόλη έναντι της συγχορήγησης ασπιρίνης με κλοπιδογρέλη (ΙΑ) σε ασθενείς με αγγειοπλαστική και τοποθέτηση stent. Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δίδεται για 12 μήνες με αυστηρό ελάχιστο όριο για τα bare metal stents 1 μήνα (IC) και για τα drug eluding stents 6 μήνες (IIbB) με σχετική γαστροπροστασία αν απαιτείται. Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή συστήνεται για 12 μήνες και για ασθενείς με ΟΕΜ που δεν τους τοποθετήθηκε stent (IIaC). Επί CHA2DS2-VASc Score ≥ 2 ή μηχανική βαλβίδα προτείνεται επιπροσθέτως η χρήση αντιπηκτικής αγωγής (IC). Εάν η συγχορήγηση ασπιρίνης και clopidogrel θα μπορούσε να συστηθεί πιο συστηματικά στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης ή στους ασθενείς υψηλού κινδύνου στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης εξετάσθηκε στη μελέτη CHARISMA (34).  Δεν διαπιστώθηκε επιπλέον όφελος από την συγχορήγηση, ενώ υπήρξε αύξηση των αιμορραγιών του γαστρεντερικού.

Προβληματισμοί και προοπτικές:

Αναμφισβήτητα η καλύτερη γνώση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που αφορούν την «ανταπόκριση» των αιμοπεταλίων των διαβητικών στην ασπιρίνη μπορεί να συμβάλλει στον τεκμηριωμένο προσδιορισμό αυτών που θα ωφεληθούν από τη χορήγηση ασπιρίνης.  Ιδιαίτερα θα πρέπει να απαντηθεί εάν ο διαβήτης αντιπροσωπεύει ειδική περίπτωση «αντίστασης στην ασπιρίνη» (δηλαδή αποτυχία της αντιαιμοπεταλιακής δράσης της ασπιρίνης μειώσει την συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επιπλοκών) σχετιζόμενη με τον επιταχυνόμενη ανακύκλωση (turnover) των αιμοπεταλίων με αποτέλεσμα η ανά 24ωρο δόση  ίσως να είναι ανεπαρκής για να καταστείλει αποτελεσματικά όλο το 24ωρο την κυκλοοξυγε­νάση (cox-1) των αιμοπεταλίων.

Ήδη σε πρόσφατη μελέτη δείχθηκε ότι η χορήγηση 75 mg ασπιρίνης δις ημερησίως συγκριτικά με χορήγηση 150 mg (άπαξ ημερησίως) συνδέθηκε με μικρότερη βιολογική αντίσταση των αιμοπεταλίων άρα με καλύτερη δράση στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και στη δημιουργία του θρόμβου (35).

Επιπλέον, παραμένει ερωτηματικό σε ποιο βαθμό άλλοι παράγοντες (όπως πτωχή μεταβολική ρύθμιση, είδος αντιδιαβητικής αγωγής, διάρκεια διαβήτη κλπ) μπορεί να διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ανταπόκριση των αιμοπεταλίων των διαβητικών στην ασπιρίνη.

Συμπερασματικά και ανεξάρτητα από τους προαναφερθέντες προβληματισμούς, η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (και ιδιαίτερα η χορήγηση ασπιρίνης) είναι ακρογωνιαίος λίθος της δευτερογενούς καρδιαγγειακής πρόληψης στα άτομα με ΣΔ και βασική συνιστώσα της πολυπαραγοντικής πρωτογενούς προληπτικής αγωγής σε πολλές ομάδες διαβητικών.


Πίνακας 4. Η θέση της ασπιρίνης στην πρωτογενή πρόληψη στα άτομα με ΣΔ.

Ασπιρίνη Πρωτογενής πρόληψηPosition Statement of ADA, AHA and the ACCF
Συνιστάται η χορήγηση ασπιρίνης (75-162 mg) στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή τύπου 1, υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (10 ετής κίνδυνος > 10%) και που δεν διατρέχουν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένων ανδρών ηλικίας > 50 ετών και γυναικών > 60 ετών, με τουλάχιστον έναν  ή περισσότερους επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου: 1)  κάπνισμα, 2) αρτηριακή υπέρταση, 3) δυσλιπι­δαι­μία, 4) οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, ή 5) αλβουμινουρία (C) (1,2)
1) American Diabetes Association.  Diabetes Care 2013; 36 (Suppl 1): S11-S662) Nikolucci A. & Standl E. Diabetes Care 2011; 34: S150

1.6. Θεραπεία στεφανιαίας νόσου στο σακχαρώδη διαβήτη
1.6.1. Νοσηλεία oξέων στεφανιαίων επεισοδίων

Η οξεία αντιμετώπιση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου τόσο σε διαβητικούς όσο και σε μη διαβητικούς ασθενείς περιγράφεται εκτενώς στις κατευθυντήριες οδηγίες που εξέδωσε η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία το 2012 (43). Φυσικά προτείνεται η χρήση βιοδεικτών (κατά προτίμηση τροπονίνη) και ΗΚΓ για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Προσοχή δίδεται στις άτυπες εικόνες ΟΕΜ που μπορεί να έχει ο ασθενής όταν έχει block αριστερού σκέλους, κοιλιακό βηματοδοτικό ρυθμό, μεμονωμένο οπίσθιο ΟΕΜ, ανάσπαση του ST στην aVR ή ασθενείς χωρίς άνοδο του ST αλλά με εμμένοντα ισχαιμικά συμπτώματα. Για την αντιμετώπιση του πόνου συστήνεται η χρήση οπιοειδών, χορήγηση οξυγόνου επί δύσπνοιας, υποξαιμίας ή οξείας καρδιακής ανεπάρκειας και ηρεμιστικά για τη μείωση του άγχους του ασθενούς.

Παρέμβαση επαναιμάτωσης ενδείκνυται σε όλους τους ασθενείς με συμπτώματα < 12 ωρών και εμμένουσα ανάσπαση του ST ή εμφάνιση νέου LBBB. Η πρωτογενής αγγειοπλαστική προτείνεται σε ασθενείς με ΟΕΜ με ανάσπαση του ST που ανένηψαν μετά από ανακοπή (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ) αλλά και σε αυτούς χωρίς ανάσπαση του ST με ισχυρή υποψία εμφράγματος εν εξελίξει (επίπεδο σημαντικότητας ΙΙaΒ). Δεν συστήνεται στεφανιογραφία ρουτίνας σε πλήρως αποφραγμένη αρτηρία με > 24 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων σε σταθεροποιημένους ασθενείς χωρίς σημεία ισχαιμίας (ασχέτως αν έχει δοθεί θρομβόλυση). Η πρωτογενής αγγειοπλαστική προτιμάται από την θρομβόλυση αν μπορεί να γίνει εντός 120 λεπτών από την άφιξη του περιστατικού στο νοσοκομείο (ΙΑ). Επίσης, η πρωτογενής αγγειοπλαστική ενδείκνυται για ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιογενές σοκ, εκτός και αν δεν μπορεί να γίνει στο προβλεπόμενο χρόνο (ΙΒ).

Η τοποθέτηση ενδοαγγειακού νάρθηκα συστήνεται έναντι της αγγειοπλαστικής με μπαλόνι μόνο (ΙΑ). Αν ο ασθενής δεν έχει αντένδειξη για παρατεταμένη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή τότε προτιμώνται τα drug eluding stents έναντι των bare metal stents (IIaA). Κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής και τοποθέτησης του stent προτείνεται η χορήγηση ασπιρίνης (IB) με αναστολέα των υποδοχέων της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP): πρασουγρέλη (ΙΒ), τικαγρελόλη (ΙΒ) ή κλοπιδογρέλη (ΙC). Στο κείμενο της ESC περιγράφονται αναλυτικά οι δόσεις έναρξης και συντήρησης. Παράλληλα, χορηγείται ενέσιμη αντιπηκτική αγωγή στην πρωτογενή αγγειοπλαστική (IC). Και τα δύο φύλα αντιμετωπίζονται με τον ίδιο τρόπο όσον αφορά στην αντιμετώπιση τους. Όμως, υψηλό δείκτη υποψίας για ΟΕΜ πρέπει να έχουμε για γυναίκες, διαβητικούς και ηλικιωμένους ασθενείς με ασυνήθη συμπτώματα (ΙΒ).

Σημαντικός παράγων κατά την νοσηλεία του ασθενή με ΟΕΜ φαίνεται ότι είναι η γλυκαιμική ρύθμιση. Παρακάτω παρατίθενται μελέτες που προσδιόρισαν τη θεραπευτική πολιτική και τους στόχους για την αντιμετώπιση των νοσηλευόμενων διαβητικών με έμφραγμα μυοκαρδίου.

Η Σουηδική πολυκεντρική, προοπτική μελέτη παρέμβασης DIGAMΙ Ι στόχο είχε να ελέγξει αν η άμεση ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος γλυκόζης και ινσουλίνης, ακολουθούμενη από πολλαπλές δόσεις υποδόριας ινσουλίνης για τρείς μήνες, σε διαβητικούς ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, επηρεάζει τη θνησιμότητα μετά από την παρέλευση ενός έτους (36). Συμπεριέλαβε 620 ασθενείς με γνωστό διαβήτη  και οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα ελέγχου (ακολούθησε συμβατική θεραπεία) και σε ομάδα εντα­τικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας. Οι ασθενείς της εντατικής παρέμβασης πέρασαν σε εντατικοποιημένο σχήμα υποδόριας ινσουλίνης 4 φορές ημερησίως μετά από 3 μήνες. Και οι δύο ομάδες  ασθενών έλαβαν θρομβόλυση, β-αποκλειστές, ασπιρίνη, ηπαρίνη, αγγειοπλα­στική κλπ, ανάλογα με τις θεραπευτικές επιλογές των ιατρών. Η θνησιμότητα μειώθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό στην ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας (306 ασθενείς) έναντι της ομάδας που ακολούθησε  συμβατική θεραπεία (314 ασθενείς) (18,6% έναντι 26,1%), μείωση δηλαδή της θνησιμότητας κατά 29% στην ομάδα παρέμβασης (p: 0,027). Οι ασθενείς δε με χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ή χωρίς προηγούμενη ινσουλινο­θεραπεία παρουσίασαν ακόμη μεγαλύτερη  μείωση της θνησιμότητας, κατά 52% (8,6% έναντι 18,0%, p: 0,020). Η μελέτη της μακροχρόνιας θνησιμότητας (3,4 έτη) στους  ασθενείς αυτούς έδειξε ότι η  θνησι­μό­τητα μειώθηκε, επίσης, περισσότερο στην ομάδα εντατικο­ποιημένης ινσουλινο­θεραπείας έναντι της ομάδας που ακολούθησε  συμβατική θεραπεία (33% έναντι 44%), δηλαδή παρατη­ρήθηκε απόλυτη μείωση της θνησιμότητας κατά 11%. Το συμπέρασμα ήταν ότι μία ζωή σώζεται ανά εννέα θεραπευόμενους ασθενείς (ΝΤΤ=9). Επομένως, η εντατικοποιημένη θεραπεία σε διαβητικούς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ευνοεί τη μακροχρόνια επιβίωση και η θετική επίδραση της αρχικής εντατικοποιημένης ρύθμισης συνεχίζεται για τουλάχιστον 3.5 έτη μετά. Τα ευνοϊκά αποτελέσματα της DIGAMI Ι αποδόθηκαν σε μια σειρά θετικές συνέπειες της εντατικής νοσοκομειακής γλυκαιμικής ρύθμισης: βελτίωση της ινωδολυτικής δραστηριότητας, βελτίωση του αρρυθμιολογικού status των ασθενών, στη θετική επίδραση της εντατικής ρύθμισης στη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας και στην μείωση νέων ισχαιμικών επεισοδίων κατά τη νοσηλεία.

Ακολούθησε αργότερα η μελέτη DIGAMI II με σκοπό να εξετάσει τα θετικά αποτελέσματα της DIGAMI I σε βάθος χρόνου (37). Όμως διακόπηκε πρόωρα αφού μελέτησε συνολικά 1254 ασθενείς  και σε καμιά ομάδα δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα. Η μελέτη έδειξε ότι η εξαρχής χορηγούμενη μακροχρόνια εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία δεν βελτιώνει την επιβίωση σε διαβητικούς τύπου 2 με έμφραγμα και απέδειξε ότι η έναρξη θεραπείας με έγχυση ινσουλίνης – γλυκόζης δεν υπερέχει της συμβατικής θεραπείας. Πάντως, αφενός η ρύθμιση του σακχάρου αίματος ήταν καλύτερη από την DIGAMI Ι κατά τη νοσηλεία στο νοσοκομείο και αφετέρου οι τρεις ομάδες της μελέτης είχαν παρόμοιο γλυκαιμικό έλεγχο μετά το πέρας της μελέτης. Το συμπέρασμα ήταν  ότι η ινσουλίνη per se δεν βελτιώνει την πρόγνωση περισσότερο απ’ ότι οποιοσδήποτε άλλος συνδυασμός υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Η DIGAMI ΙΙ πάντως  πιστοποίησε ότι το επίπεδο σακχάρου αποτελεί ισχυρό ανεξάρτητο δείκτη της μακροχρόνιας θνησιμότητας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και έμφραγμα του μυοκαρδίου με αύξηση της θνησιμότητας κατά 20% για κάθε 54 mg/dl αύξηση της γλυκόζης ή για κάθε αύξηση της HbA1c κατά 2%. Συμπερασματικά από τα δεδομένα της DIGAMI II προκύπτει ότι η  ρύθμιση του σακχάρου, ανεξάρτητα από την αγωγή, μοιάζει να είναι ο σημαντικός αποφασιστικός  ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης θνησιμότητας στα οξέα στεφανιαία επεισόδια.

Θα πρέπει να αναφερθεί επίσης ότι στην ίδια μελέτη, η θεραπεία με ινσουλίνη συνοδεύτηκε από αυξημένη επίπτωση μη θανατηφόρων καρδιαγγειακών επεισοδίων (OR 1,89 95% CI 1,35-2,63, p = 0,0002), όχι όμως αυξημένη θνησιμότητα (OR 1,30, 95% CI 0,93-1,81; p = 0,13). Η θεραπεία με μετφορμίνη αντίθετα έδειξε χαμηλότερη θνησιμότητα (HR 0,65, 95% CI 0,47-0,90; p = 0,01) και μικρότερο κίνδυνο για θάνατο από νεοπλασίες (HR 0,25, 95% CI 0,08-0,83; p = 0,02).

Στην προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη φάνηκε ότι η επίτευξη της αυστηρής γλυκαι­μικής ρύθμισης μείωσε τη θνησιμότητα κατά τη διάρκεια νοσηλείας στην καρδιολογική  ΜΕΘ μόνο σε όσους παρέμειναν πλέον των 3 ημερών νοσηλευόμενοι (38). Η νοσηρότητα στην ομάδα παρέμβασης μειώθηκε σημαντικά, με μικρότερη εμφάνιση νεφρικών συμβαμά­των, πρωιμότερη αποδέσμευση από τη μηχανική υποστήριξη της αναπνοής και πρωιμότερη έξοδο από τη ΜΕΘ και από το νοσοκομείο. Η ινσουλινοθεραπεία στην ομάδα παρέμβασης δεν διαφοροποίησε  σημαντικά την ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα. Στην ομάδα των μακρά νοσηλευομένων ασθενών (τουλάχιστον 3 ημέρες στην καρδιολογική ΜΕΘ),  η εντατικοποιη­μέ­νη ινσουλινοθεραπεία εμφάνισε ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα  43% (σε σχέση με το 52,5% στην ομάδα συμβατικής θεραπείας) και μείωσε τη νοσηρότητα ακόμη περισσότερο.

Ενδιαφέρουσα συζήτηση γίνεται επίσης για την χρησιμότητα χορήγησης διαλυμάτων γλυκόζης – ινσουλίνης – καλίου (GIK διαλύματα) στη θεραπεία του ΟΕΜ. Θεωρητικά και βάσει μικρών μελετών τα διαλύματα αυτά οδηγούν σε αποφυγή των αρρυθμιών και επιτα­χύνουν τη διεργασία της επαναφοράς του ST. Όμως η μελέτη CREATE – ECLA δεν έδειξε διαφορές στη θνησιμότητα, στις ανακοπές, στην εμφάνιση νέου εμφράγματος και καρδιακής ανεπάρκειας σε σχέση με την ομάδα που δεν ελάμβανε GIK (39). Ίσως επειδή η ομάδα του GIK είχε μέσα σάκχαρα νοσηλείας υψηλότερα της ομάδας ελέγχου, γεγονός που αντιρροπού­σε την ωφελιμότητα των GIK διαλυμάτων. Πρόσφατη πάντως μετανάλυση 12 μελετών έδειξε ότι η χορήγηση διαλυμάτων GIK στα εμφράγματα μυοκαρδίου συνοδεύεται με σημαντική μείωση κατά 18% της θνησιμότητας στην διάρκεια του 1ου μήνα μετά το έμφραγμα.

Συγκεντρωτικά, λοιπόν, οι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης του νοσηλευόμενου διαβητικού με ΟΕΜ οφείλουν να είναι η μείωση της θνησιμότητας, η μείωση των ενδονοσο­κομειακών επιπλοκών,  η μείωση του χρόνου νοσηλείας, η αποφυγή υπογλυκαιμικών επεισοδίων, η αποφυγή βαριάς υπεργλυκαιμίας και διαβητικής κετοξέωσης. Η ενδονοσοκο­μειακή υπεργλυκαιμία είναι αποτέλεσμα του stress, της απορρύθμισης του διαβήτη ή ιατρογενής, λόγω χορήγησης φαρμάκων (γλυκοκορτικοειδή, συμπαθομιμητικά). Η διάκριση ανάμεσα στον απορρυθμισμένο διαβήτη και την υπεργλυκαιμία από stress είναι συχνά αδύνατη ή δεν είναι σαφής κατά την οξεία νόσηση. Σαν υπεργλυκαιμία από stress ορίζεται η υπεργλυκαιμία που προκαλείται από τη νόσο για την οποία νοσηλεύεται  ο ασθενής.

Μια από τις σημαντικότερες μελέτες που έδωσε σημαντικά στοιχεία για τους στόχους της γλυκαιμικής ρύθμισης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς είναι η NICE-SUGAR του 2009 (40).  Στην μελέτη αυτή ελέγχθηκε η θνησιμότητα εντός 90 ημερών βαρέως πασχόντων ασθενών (20% περίπου ήταν διαβητικοί) που νοσηλεύονταν σε ΜΕΘ μεταξύ 2 ομάδων: 1η ομάδα εντατικού ελέγχου (3054 άτομα): Στόχος σακχάρου 81–108 mg/dl και η 2η ομάδα χαλαρότερου γλυκαιμικού ελέγχου (3050 άτομα): Στόχος σακχάρου ≤ 180mg/dL. Η πρώτη ομάδα (του εντατικού ελέγχου) εμφάνισε σημαντικά υψηλότερο αριθμό υπογλυκαιμικών επεισοδίων (6,8% vs. 0,5%, p<0,001) και αυξημένη θνησιμότητα εντός των πρώτων 90 ημερών (27,5% vs. 24,9%, p: 0,02, OR: 1,02-1,28). Η θνησιμότητα μετά από προσαρμογή σε όλους τους παράγοντες κινδύνου παρέμεινε στατιστικά αυξημένη στην ομάδα του εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου κατά 14% (OR 1,14, CI: 1,01-1,29, p: 0,04).

Σύμφωνα, λοιπόν, και με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της ADA (2014) οι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης ασθενών με ΣΔ που νοσηλεύονται με οξύ στεφανιαίο επεισόδιο είναι (18):

  • Στόχος στις καρδιολογικές ΜΕΘ: επίπεδα σακχάρου 140 mg – 180 mg%. Για την επίτευξη του στόχου συνιστώνται πρωτόκολλα ενδοφλέβιας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης.
  • Στόχος κατά τη διάρκεια νοσηλείας του ΟΕΜ στην καρδιολογική κλινική: επίπεδα σακχάρου νηστείας < 140 mg% και μεταγευματικά ή τυχαία σάκχαρα νοσηλείας < 180 mg%. Προτιμώμενη αντιδιαβητική θεραπευτική αγωγή για την επίτευξη των στόχων η ινσουλινοθεραπεία.

Αναφορικά με τη νοσηλεία των οξέων ισχαιμικών επεισοδίων πρέπει επίσης να επισημανθούν τα εξής:

  • Η θρομβόλυση στους διαβητικούς ασθενείς προκαλεί μεγαλύτερη μείωση της θνησιμότητας συγκριτικά με αυτήν των μη διαβητικών, όπως έδειξε μετανάλυση 43000 ασθενών.
  • Η προσθήκη στη θρομβόλυση αναστολέων Gp IIB/IIIA είχε ως αποτέλεσμα διπλάσια μείωση εμφάνισης νέου εμφράγματος και του στεφανιαίου θανάτου στους διαβητικούς συγκριτικά με τους μη διαβητικούς ασθενείς .
  • Αναδρομική μελέτη 45.000 διαβητικών ασθενών τεκμηρίωσε ότι οι β-αναστολείς μείωσαν το κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου κατά 23% χωρίς αύξηση των αποδιδόμενων σε αυτούς επιπλοκών. Ανάλογες με τα τεκμήρια αυτά είναι και οι οδηγίες του ESC, EASD (22).
1.6.2. Επαναγγειωτικές παρεμβάσεις στη στεφανιαία νόσο των διαβητικών ασθενών

Σημαντικός  είναι  ο ρόλος των επαναγγειωτικών παρεμβάσεων στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης των στεφανιαίων διαβητικών ασθενών. Φαίνεται ότι η αορτο­στεφανιαία παράκαμψη (by pass)  έχει σαφώς ευνοϊκότερη προοπτική στα στεφανιαία συμβάματα έναντι της αγγειοπλαστικής, όπως έδειξαν τα δεδομένα επταετούς παρακολούθησης της μελέτης BARI, με ανάλογες και τις κατευθυντήριες οδηγίες. Παρόμοια είναι και τα δεδομένα που προέκυψαν από την μελέτη BARI – 2D, στην οποία 2.368 διαβητικοί στεφανιαίοι ασθενείς παρακολουθήθηκαν επί 5ετία  και μελετήθηκαν οι διαφορές α) στην επιβίωση και β) τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα μεταξύ αυτών που έκαναν αγγειοπλαστική (PCI), αυτών που υπέστησαν αορτοστεφανιαία παράκαμψη και αυτών που ακολούθησαν φαρμακευτική αγωγή (41). Φάνηκε ότι δεν υπήρχε διαφορά στα καταληκτικά σημεία μεταξύ των δύο ομάδων PCI και φαρμακευτικής αγωγής. Αναφορικά όμως με την ομάδα bypass δείχθηκε ότι σε σχέση, μεν, με την επιβίωση δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές από την ομάδα της φαρμακευτικής αγωγής (επιβίωση 86,4% vs. 83,6%), σε σχέση όμως με τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα υπήρξε εμφανής υπεροχή στην ευνοϊκή πρόγνωση στην ομάδα bypass (ελεύθεροι συμβαμάτων στην 5ετία, bypass vs. φαρμακευτική αγωγή: 77,6% vs 69% p=0,01).

Παρόλα αυτά ιδιαίτερα ελπιδοφόρος φαίνεται  ο ορίζοντας των διαδερμικών επαναγγειωτικών παρεμβάσεων και αυτό γιατί στην μελέτη BARI δεν χρησιμοποιήθηκαν stents στις επαναγγειωτικές παρεμβάσεις ούτε αναστολείς των υποδοχέων ΙΙΒ/ ΙΙΙΑ των αιμοπεταλίων. Η νέα εποχή των DES (Drug Eluting Stents), των stents δηλαδή με επικάλυψη με ανοσοκατασταλτικό  (sirolimus ή paclitaxel) αφήνει πολλές υποσχέσεις για ακόμα καλύτερα αποτελέσματα στους διαβητικούς. Η Ιατρική Κοινότητα  ήταν σε αναμονή των  αποτελεσμάτων της μελέτης FREEDOM που θα αξιολογούσε την αποτελεσματικότητα των DES συγκριτικά με τα παραδοσιακά (Bare) stents και την αορτοστεφανιαία παράκαμψη (42).Τα αποτελέσματα όμως της FREEDOM δεν ενθουσίασαν.

Η ομάδα της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης παρουσίασε καλύτερη επιβίωση συγκριτικά με την ομάδα των DES. Επομένως το by-pass εξακολουθεί να είναι η προτιμητέα (Ι/Α) επαναγγειωτική παρέμβαση στη πολυαγγειακή στεφανιαία νόσο των διαβητικών ασθενών (Πίνακας 5) (8).

Πάντως εάν η ΣΝ δεν είναι σοβαρή (νόσος ενός ή δύο αγγείων) και τοποθετηθεί stent, θα πρέπει να τοποθετηθεί DES σύμφωνα με τις οδηγίες της ESC 2013 (Ι/Α)

1.6.3. Δευτερογενής πρόληψη στεφανιαίας νόσου

Συνοψίζουμε εδώ τα βασικά μηνύματα από τις κατευθυντήριες οδηγίες των ESC & EASD που εξεδόθησαν το 2013 σχετικά με τον ΣΔ και την ΚΑΝ (2013 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD). Τα βασικά μηνύματα για τον έλεγχο του ΣΔ (τ1 και τ2) συνοψίζονται στον Πίνακα 6, που εν πολλοίς έρχεται σε συμφωνία με τις αντίστοιχες οδηγίες των ADA & ACC.

Επιπρόσθετα, οι στόχοι που πρέπει να έχουμε κατά νου στο πλαίσιο της πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης του ΣΔ και της ΚΑΝ συνοψίζονται στον Πίνακα 7, ενώ σχετικά με την αντιμετώπιση ασθενών με σταθερή ή ασταθή στεφανιαία νόσο και ΣΔ, οι προτάσεις των ESC και EASD έχουν συγκεντρωθεί στον Πίνακα 8. Για περισσότερες πληροφορίες και αναλυτικότερες οδηγίες που ξεφεύγουν από τον προορισμό του παρόντος βιβλίου, προτείνεται όπως ο αναγνώστης ανατρέξει στις σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Πίνακας 5. Συστάσεις διαχείρισης ασθενούς με ΣΔ και ΣΝ.

Συστάσεις

Class

Level

Προτιμητέα αγωγή με ΣΔ και σταθερή ΣΝ είναι η βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία εκτός και αν υπάρχουν μεγάλες περιοχές με ισχαιμία ή σημαντικές βλάβες στο στέλεχος ή στον εγγύς πρόσθιο κατιόντα

ΙΙa

B

Αορτιοστεφανιαία παράκαμψη συστήνεται σε ασθενείς με ΣΔ και πολυαγγειακή ή σύνθετη ΣΝ (SYNTAX SCORE > 22) για βελτίωση της επιβίωσης ελεύθερης μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Ι

Α

Διαδερματική αγγειοπλαστική μπορεί να θεωρηθεί εναλλακτική της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης σε ασθενείς με ΣΔ και λιγότερο σύνθετη ή πολυαγγειακή ΣΝ (SYNTAX SCORE ≤ 22) επί ανάγκης επαναγγείωσης

ΙΙb

B

Πρωτογενής αγγειοπλαστική προτείνεται μετά από θρομβόλυση σε ασθενείς με STEMI εφόσον γίνεται στους σωστούς προτεινόμενους χρόνους

Ι

Β

Σε ασθενείς με ΣΔ που θα υποβληθούν σε αγγειοπλαστική, προτιμάται η χρήση των drug-eluding stents παρά των bare-metal stents

I

A

Πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ΣΔ υπό μετφορμίνη που υπεβλήθηκαν σε στεφανιαογραφία/αγγειοπλαστική

Ι

C

Eπί επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας στους ανωτέρω ασθενείς συστήνεται η διακοπή της μετφορμίνης για 48 ώρες ή μέχρι να επανέλθει η νεφρική λειτουργία στα επίπεδα αναφοράς

Ι

C

Πηγή: ESC 2013

Πίνακας 6. Η γλυκαιμική ρύθμιση σε ασθενείς με ΣΔ και ΣΝ.

Συστάσεις

Class

Level

Οι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης πρέπει να εξατομικεύονται βάσει διάρκειας διαβήτη, συννοσηροτήτων και ηλικίας ασθενή

Ι

C

Συστήνεται η αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση με HbA1c<7,0% για τη μείωση των μικροαγγειακών επιπλοκών στο ΣΔ τ1-τ2

Ι

Α

Στόχος HbA1c < 7,0% προτείνεται για την πρόληψη της ΚΑΝ στον ΣΔτ1 και τ2

ΙΙa

C

Εντατικοποιημένο σχήμα πολλαπλών ενέσεων ινσουλινοθεραπείας με συχνό αυτοέλεγχο σακχάρου αίματος προτείνεται για την βελτιστοποίηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ΣΔΙ

Ι

Α

Η μετφορμίνη πρέπει να θεωρείται ως φάρμακο πρώτης επιλογής σε ασθενείς με ΣΔΙΙ εφόσον έχει εκτιμηθεί η νεφρική λειτουργία

ΙΙa

B

Πηγή: ECS, EASD 2013

Πίνακας 7. Η πολυπαραγοντική αντιμετώπιση ασθενή με ΣΔ και ΚΑΝ.

Παράμετρος Σύσταση
Αρτηριακή πίεση (mmHg)Σε περίπτωση νεφροπαθειας < 140/85 mm HgΣυστολική ΑΠ < 130 mm Hg
Γλυκαιμικός έλεγχοςHbA1c (%) Γενικά < 7,0%Εξατομικευμένα: < 6,5 – 6,9%
Λιπιδαιμικό προφίλLDL (mg/dL) Πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς < 70Υψηλού κινδύνου ασθενείς <100
Σταθεροποίηση αιμοπεταλίων Ασθενείς με ΚΑΝ και ΣΔ: Ασπιρίνη 75 – 160
ΚάπνισμαΠαθητικό κάπνισμα Υποχρεωτική διακοπήΚαμμία
Ασκηση Μέτρια προς έντονη άσκηση ≥ λεπτά/εβδ.
Σωματικό βάρος Προσπάθεια για σταθεροποίηση ΣΒ για υπέρβαρους και παχύσαρκους διαβητικούς ασθενείς βασιζόμενοι στην ισορροπημένη θερμιδική πρόσληψη και μείωση ΣΒ σε άτομα με προδιαβήτη για την πρόληψη εξέλιξης σε διαβήτη
Δίαιτα:  Πρόσληψη λιπώνΟλικάΚορεσμέναΜονοακόρεσταΔιαιτητικές ίνες < 35%< 10%< 10%> 40 γρ/ημ.

Πηγή: ECS, EASD 2013

Πίνακας 8. Αντιμετώπιση ασθενή σε ΣΝ και ΣΔ.

Συστάσεις

Class

Level

Συστήνεται ο έλεγχος για διαταραχές μεταβολισμού γλυκόζης σε όλα τα άτομα με ΚΑΝ

Ι

Α

Οι β-αποκλειστές θεωρείται ότι μείωνουν τη θνησιμότητα και νοσηρότητα σε άτομα με ΣΔ και οξέα στεφανιαία σύνδρομα

ΙΙa

B

Οι αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης ή οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίσης ΙΙ ενδείκνυνται σε ασθενείς με ΣΔ και ΚΑΝ για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου

Ι

Α

Στατινοθεραπεία ενδείκνυται σε ασθενείς με ΣΔ και ΚΑΝ για τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Ι

Α

Ασπιρίνη ενδείκνυται σε ασθενείς με ΣΔ και ΚΑΝ για τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Ι

Α

Ανασταλτές του υποδοχέα P2Y12 ενδείκνυται σε ασθενείς με ΣΔ και οξεά στεφανίαια συμβάματα επιπροσθέτως της ασπιρίνης

Ι

Α

Συστήνεται η ινσουλινοθεραπεία για τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με ΣΔ και οξέα στεφανιαία συμβάματα και σάκχαρο νηστείας > 180mg/dL με στόχο σακχάρου προσαρμοσμένα στις διάφορες συννοσηρότητες του αρρώστου

ΙΙa

C

Γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με ΣΔΙΙ και οξέα στεφανιαία συμβάματα μπορεί να επιτευχθεί και άλλα υπογλυκαιμικά φάρμακα

IIa

B

Πηγή: ECS, EASD 2013

2. Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια – Καρδιακή ανεπάρκεια

2.1. Επιδημιολογία

Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ) στους διαβητικούς είναι σημαντικά υψηλότερος: 2πλάσιος στους άνδρες και 5πλάσιος στις γυναίκες σύμφωνα με τα  δεδομένα της Framingham Study (1). Ο ΣΔ είναι η σημαντικότερη αιτία καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο (ΚΑδΚΕ) ή μειωμένο (ΚΑμΚΕ) κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (HFPEF: Heart Failure with Preserved Ejection Fraction & HFREF: Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) παρ’ όλες τις εξελίξεις στους τομείς της πρόληψης και της θεραπευτικής αγωγής (2). Εξάλλου ιδιαίτερα υψηλή είναι η αναλογία των διαβητικών στην ομάδα των ασθενών με Κ.Α., όπως καταγράφεται στις διάφορες μελέτες: 23% στην μελέτη CONSENSUS, 25% στην SOLVD, 20% στην Val HeFT (3,4). Εφαρμογή δε των νεώτερων διαγνωστικών κριτηρίων για τον διαβήτη ανεβάζει την συχνότητα του διαβήτη επί Κ.Α. σε επίπεδα μεγαλύτερα του 25% (RESOLVD μελέτη 35% & CHARM 28,5%) (5-7). Για τη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας χρησιμοποιούμε τα κριτήρια του Πίνακα 9 (2).

Η διαβητική μυοκαρδιοπάθεια (ΔΜ) είναι η περιοριστικού τύπου μυοκαρδιοπάθεια που παρατηρείται συχνά στο ΣΔ και από πολλούς ερευνητές θεωρείται προάγγελος τόσο για ΚΑδΚΕ αλλά και για ΚΑμΚΕ. Χαρακτηρίζεται στα πρώτα ιδίως στάδια από πρώιμη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (με επηρεασμένη την πρώιμη διαστολική πλήρωση, παράταση της ισοογκωτικής χάλασης και αυξημένη κολπική πλήρωση, με συνέπεια να είναι το κύμα Ε < κύμα Α στο υπερηχοκαρδιογράφημα) που δεν συνοδεύεται απαραίτητα από στεφανιαία ισχαιμία (8,9).

Παλαιότερες μελέτες με συμβατικές υπερηχογραφικές τεχνικές για την διαπίστωση της διαστολικής δυσλειτουργίας (με τις οποίες η πρώιμη διαστολική δυσλειτουργία δεν είναι ανιχνεύσιμη στο 30% των περιπτώσεων) έδειξαν ότι περίπου το 30% των διαβητικών τύπου 2 παρουσιάζουν διαστολική δυσλειτουργία (10,11). Νεώτερες μέθοδοι με Doppler χρησιμοποιήθηκαν τα τελευταία χρόνια και ανέβασαν σε πολύ υψηλά επίπεδα τον επιπολασμό της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας. Ο Redfield  και συνεργάτες χρησιμοποιώντας  αυτές τις νεώτερες υπερηχογραφικές τεχνικές διαπίστωσαν ότι 52% των διαβητικών ασθενών παρουσίαζαν διαστολική δυσλειτουργία. Ο Porier και συνεργάτες  έδειξαν επιπολασμό διαστολικής δυσλειτουργίας 60% σε καλά ρυθμισμένους διαβητικούς τύπου ΙΙ (12). Ο Bertoni και συν  μελετώντας τα δεδομένα των νοσηλειών για ιδιοπαθή μυοκαρδιοπάθεια που έγιναν στην διάρκεια ενός έτους στις ΗΠΑ διαπίστωσαν 7.6 νοσηλείες για διαβητική μυοκαρδιοπάθεια ανά 1000 διαβητικούς ασθενείς (έναντι 0.89 νοσηλείες για ιδιοπαθή μυοκαρδιοπάθεια ανά 1000 μη διαβητικούς). Σε δική μας μελέτη η διαστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας σε διαβητικό πληθυσμό που παρακολουθείται στο Διαβητολογικό Κέντρο μας βρέθηκε στο 50%. Εκ των λοιπών ασθενών της μελέτης με φυσιολογική καρδιακή λειτουργία, το 53,6% εμφάνισε ευρήματα συμβατά με διαβητική μυοκαρδιοπάθεια στον 24μηνο επανέλεγχο (6,7). Αντιλαμβανόμαστε, λοιπόν, ότι η διαβητική μυοκαρδιοπάθεια είναι μια συχνή κατάσταση που συναντάται σε μεγάλο ποσοστό διαβητικών ασθενών.


Πίνακας 9. Κριτήρια διάγνωσης καρδιακής ανεπάρκειας με διατηρημένο (ΚΑδΚΕ) ή μειωμένο (ΚΑμΚΕ) κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας.

Για τη διάγνωση της ΚαμΚΕ πρέπει να πληρούνται τρείς συνθήκες
  1. Συμπτωματολογία τυπική της καρδιακής ανεπάρκειας
  1. Σημεία τυπικά της καρδιακής ανεπάρκειας
  1. Μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας
Για τη διάγνωση της ΚαδΚΕ πρέπει να πληρούνται τέσσερις συνθήκες
  1. Συμπτωματολογία τυπική της καρδιακής ανεπάρκειας
  1. Σημεία τυπικά της καρδιακής ανεπάρκειας
  1. Κανονικό ή ήπια ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης και μη διατεταμένη αριστερή κοιλία
  1. Ύπαρξη σχετικής δομικής καρδιακής νόσου (υπερτροφία της αριστερής κοιλίας/διάταση του αριστερού κόλπου) και/ή διαστολική δυσλειτουργία

 

2.2. Αιτιοπαθογένεια

Η κύρια αιτιολογία της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας είναι η υπεργλυκαιμία και η εξ αυτής προκύπτουσα διαβητική μικροαγγειοπάθεια και γλυκοζυλίωση των μυοκαρδιακών πρωτεϊνών (Σχήμα 2). Φαίνεται ότι η υποκείμενη και αφετηριακή διαταραχή για την δημιουργία της ΔΜ είναι η διαβητική μικροαγγειοπάθεια η οποία ενοχοποιείται για την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, την πάχυνση της βασικής μεμβράνης, την διάμεση ίνωση, την περιαγγειακή πάχυνση και ίνωση, τον σχηματισμό μικροανευρυσμάτων (8,9). Η μη ενζυματική γλυκοζυλίωση εξάλλου συμβάλλει (με την άθροιση κολλαγόνου τύπου IV μεταξύ των μυοκαρδιακών κυττάρων και την συσσώρευση τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης (AGES)), στην δημιουργία ΔΜ. Μεταβολικές εξάλλου διαταραχές  (τοξικά προϊόντα μεταβολισμού των λιπαρών οξέων και ενδοκυτταρικές διαταραχές στην ομοιόσταση του ασβεστίου) συμβάλλουν επίσης στην ανάπτυξη ΔΜ. Συνέπεια όλων των παραπάνω είναι η αύξηση της μάζας και η πάχυνση του τοιχώματος της αρ. κοιλίας, η αύξηση της δυσκαμψίας των κοιλιών, η ελαττωμένη μυοκαρδιακή συσταλτικότητα και η πρώιμη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας. Στην ανάπτυξη των δομικών και λειτουργικών διαταραχών της ΔΜ φαίνεται πως συμβάλλει ιδιαίτερα και η παρουσία υπέρτασης.


15.20img2

Σχήμα 2. Η παθοφυσιολογία της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας.


Από τα προαναφερθέντα για την διαβητική μυοκαρδιοπάθεια πρέπει να επισημανθεί η αξία της διαπίστωσης διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας ως πρώιμη εκδήλωση. Η διαπίστωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας ή κυρίως η διαπίστωση της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας επί απουσίας άλλων προδιαθεσικών παραγόντων (κυρίως επί απουσίας στεφανιαίας νόσου) είναι κρίσιμες για την υποστήριξη της διάγνωσης της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας. Νεώτερες τεχνικές απεικόνισης, όπως o καρδιακός μαγνητικός συντονισμός και η speckle tracking υπερηχογραφία έχουν αποδειχθεί ιδιαίτερα χρήσιμα στην ανίχνευση και πιστοποίηση της ιδιαίτερης αυτής ύπαρξης επί ΣΔ. Η διαπίστωση της διαστολικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας ίσως θα πρέπει να επαναπροσδιορίσει θεραπευτικές επιλογές, σε πολλά επίπεδα με στόχο την επιβράδυνση της εξέλιξης σε καρδιακή ανεπάρκεια. Βεβαίως δεν υπάρχουν ακόμη επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες από μεγάλους οργανισμούς για τις θεραπευτικές αλλαγές και επιλογές που πρέπει να γίνουν. Η βιβλιογραφία είναι όμως πλούσια σε προτάσεις και συγκλίσεις για τις κατευθύνσεις που ενδεχόμενα θα επιλεγούν.

Πέρα, όμως από την διαβητική μυοκαρδιοπάθεια, για την παθοφυσιολογική προσέγγι­ση της μεγάλης επίπτωσης της καρδιακής ανεπάρκειας στον διαβητικό πληθυσμό έχουν προταθεί και άλλοι μηχανισμοί – συσχετίσεις, όπως (13,14,15):

2.2.1. Διαβητική αθηρωματική νόσος

Η αθηρωμάτωση στον διαβήτη χαρακτηρίζεται από διάχυτη πολυεστιακή κατανομή των αγγειακών βλαβών στις στεφανιαίες αρτηρίες ενώ οι αθηρωματικές πλάκες στους διαβητικούς ασθενείς είναι πλουσιότερες σε λιπίδια και πλέον εύθραυστες. Συχνότερη επίσης είναι η εμφάνιση επιπεπλεγμένων αθηρωματικών πλακών με ενδοπλακική αιμορραγία και εξελκώσεις. Αυτή η σοβαρή και εκτεταμένη ΣΝ που χαρακτηρίζει τον ΣΔ (και συνυπάρχει με γενικευμένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και μικροαγγειοπάθεια) είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της αυξημένης εμφάνισης ΚΑ στους διαβητικούς ασθενείς. Οι διαβητικοί παρουσιάζουν επηρεασμένη ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή, αποτέλεσμα κυρίως της εξουδετέρωσης του νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) από την αυξημένη παραγωγή τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης (AGEs) και ελευθέρων ριζών, καταστάσεις που ευοδώνονται από την υπεργλυκαιμία. Η παθολογική αγγειοδιασταλτική ανταπόκριση στον διαβήτη εκτείνεται και στην στεφανιαία μικροκυκλοφορία. Στην δυσλειτουργία της μικροκυκλοφορίας στον διαβήτη μπορεί να συμβάλει και η μειωμένη έκφραση του Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Σε ζωικά μοντέλα, η τοπική έκφραση του γονιδίου του VEGF συνέβαλε σε αυξημένη πυκνότητα τριχοειδών και σημαντική βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας.

2.2.2. Μεταβολικοί παράγοντες όπως η υπεργλυκαιμία και τα αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα

Η υπεργλυκαιμία εκτός από την με διαφόρους τρόπους γνωστή επίδραση στο αγγειακό ενδοθήλιο (οξειδωτικό stress, μη ενζυματική γλυκοζυλίωση, κύκλος πολυολών, ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης C κλπ.) προκαλεί και μείωση της μέσω ΝΟ ενδοθηλιο­εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής με συνέπεια επιβάρυνση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Τα αυξημένα ΕΛΟ μειώνουν την ιστική δράση της ινσουλίνης, μειώνουν την χρησιμοποίηση γλυκόζης από το μυοκαρδιακό κύτταρο αυξάνουν την ενδομιτοχονδριακή παραγωγή ελευθέρων ριζών Ο2 και αυξάνουν τις μυοκαρδιακές ανάγκες σε Ο2 (λόγω αύξησης της χρησιμοποίησης ΕΛΟ) και τον κίνδυνο αρρυθμιών. Υπερηχογραφική μελέτη έχει δείξει ταχεία βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας όταν αυξήθηκε η πρόσληψη γλυκόζης με εντατικοποιημένο σχήμα  ινσουλινοθεραπείας σε διαβητικούς ασθενείς με οξύ ισχαιμικό επεισόδιο.

2.2.3. Η καρδιακή νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού

Η διαταραχή της νεύρωσης της καρδιάς από το αυτόνομο νευρικό σύστημα (ΑΝΣ)  συνεπεία των μικροαγγειακών διαταραχών του ΣΔ προδιαθέτει  σε μυοκαρδιακές βλάβες χωρίς κλινικά σημεία (σιωπηλή ισχαιμία), καθώς και σε διαταραχή της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού (κυρίως ταχυκαρδία) που αυξάνει τις μυοκαρδιακές ανάγκες σε O2  και μειώνει την μυοκαρδιακή αιματική ροή κατά την διαστολή. Τελευταία δίνεται ιδιαίτερη σημασία στην συμβολή της δυσλειτουργίας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος στην πρόκληση συμφορητικής ΚΑ στον ΣΔ. Οι κλασσικές δοκιμασίες συμπεριλαμβανομένης και της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού (heart rate variability) δεν ξεχωρίζουν την δυσλειτουργία του ΣΝΣ από αυτήν του παρασυμπαθητικού και δεν μπορούν να εκτιμήσουν τοπικές καρδιακές διαταραχές. Οι νεώτερες διαγνωστικές μέθοδοι όπως SPECT, PET & stress MRI κατέστησαν ικανή την λεπτομερέστερη διερεύνηση της καρδιακής λειτουργίας σε επίπεδο ολίγων ομάδων μυοκυττάρων και παράλληλα της δυσλειτουργίας του ΣΝΣ. Διαπιστώθηκε ότι η δυσλειτουργία του ΣΝΣ (εμφανιζόμενη κυρίως στο οπίσθιο τμήμα της καρδιάς) σχετίζεται αφενός μεν με ιδιαίτερη μείωση της νευροορμονικής δραστηριότητας κατά την διάρκεια της ισχαιμίας με συνέπεια την επιδείνωση της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας και την ευόδωση της εξέλιξης σε ΣΚΑ, αφ’ ετέρου δε με επιδείνωση της λειτουργίας της μη εμφραγματικής μυοκαρδιακής περιοχής με συνέπεια για το ίδιο κλάσμα εξώθησης να αντιστοιχεί στους διαβητικούς ασθενείς αξιοσημείωτα  μεγαλύτερο τελοδιαστολικό φορτίο. Επίσης, η δυσλειτουργία του ΣΝΣ σχετίζεται αρνητικά με την μυοκαρδιακή συσταλτικότητα και μυοκαρδιακή αιμάτωση με την μεσολάβηση του ΝΟ.

2.2.4. Ινσουλινοαντίσταση

Το σύνδρομο ινσουλινοαντοχής  είναι γνωστό από 25ετίας και περιλαμβάνει πολλούς μεταβολικούς και καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου που ευοδώνουν την αθηρωματική διαδικασία. Η ινσουλινοαντίσταση προηγείται της εμφάνισης του διαβήτη για μεγάλο χρονικό διάστημα (χρόνια πριν την κλινική εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη) και συνοδεύει τον διαβήτη τύπου 2 στο 90% των περιπτώσεων. Τελευταία υπάρχουν δε αναφορές στη βιβλιογραφία για ινσουλινοαντίσταση ακόμα και στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Φαίνεται ότι η ινσουλινοαντίσταση έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία στην ανάπτυξη της ΚΑ εξαιτίας των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που καταγράφονται στο Σχήμα 3 (16).

2.3. Αντιμετώπιση
2.3.1. Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια

Φαίνεται έτσι ότι η τεκμηρίωση της διαστολικής δυσλειτουργίας (ΔΔ) της αριστεράς κοιλίας θα πρέπει να οδηγήσει σε εντατικοποίηση του γλυκαιμικού ελέγχου με παράγοντες κυρίως που μειώνουν την ινσουλινοαντίσταση, όπως οι θειαζολιδινεδιόνες (17). Οι διόνες (TZDs) έχει δειχθεί ότι βελτιώνουν  την λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας, μειώνουν την υπερτροφία της,  μειώνουν το μυοκαρδιακό περιεχόμενο σε ελεύθερα λιπαρά οξέα (ΕΛΟ), κλπ. Από την άλλη πλευρά βέβαια, η χορήγηση των TZDs στην διαβητική μυοκαρδιοπάθεια θέλει ιδιαίτερη προσοχή και παρακολούθηση λόγω της υπερφόρτωσης υγρών που μπορεί να προκαλέσουν. Οι β-αποκλειστές ίσως είναι ένα χρήσιμο φάρμακο επί ΔΜ καθώς όπως γνωρίζουμε σήμερα προκαλούν στροφή στον μεταβολισμό του μυοκαρδίου από την χρήση ΕΛΟ στην χρήση γλυκόζης (με χρήσιμες συνέπειες στην λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας), ενώ αναστρέφουν ή προλαμβάνουν την μυοκαρδιακή αναδιαμόρφωση (remodeling). Οπωσδήποτε πάντως το βασικό φάρμακο στην αγωγή της ΔΜ θα πρέπει να είναι οι α-ΜΕΑ καθώς έχει δειχθεί ότι μειώνουν την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας και την μυοκαρδιακή ίνωση, βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία και μειώνουν την ινσουλινοαντίσταση.

2.3.2. Καρδιακή ανεπάρκεια

Στον ασθενή με ΣΔ που υποψιαζόμαστε ότι μπορεί να έχει ΚΑ, προτείνεται ο διαγνωστικός αλγόριθμος (ESC 2013 Guidelines) που καταγράφεται στον Πίνακα 10. Κατά τον περαιτέρω διαγνωστικό έλεγχο του ασθενούς μπορούμε να βρούμε διάφορες διαταραχές που συνοψίζονται στον Πίνακα 11.

Όπως ήδη αναφέρθηκε, η γλυκαιμική ρύθμιση στην οξεία φάση των ισχαιμικών επεισοδίων έχει σαν αποτέλεσμα σημαντική μείωση της επίπτωσης της ΚΑ κατά την νοσηλεία, αλλά και για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά (δες κεφάλαιο στεφανιαίας νόσου) (18-20). Αναφορικά με την επίδραση του μακροχρόνιου γλυκαιμικού ελέγχου στην επίπτωση της ΚΑ, η UKPDS έδειξε μείωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών και της ΚΑ (κατά 15%) στην ικανοποιητικά ρυθμιζόμενη ομάδα (Α1C 7,1% έναντι 7,9%). Η μείωση όμως αυτή δεν έλαβε σημαντική στατιστική ισχύ (p=0,056), εξαιρουμένων των παχύσαρκων διαβητικών ατόμων όπου η μείωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επιπλοκών στην ομάδα της ικανοποιητικής ρύθμισης με μετφορμίνη ήταν σημαντικά ισχυρή (p=0,02).

Αναφορικά με το επιδιωκόμενο επίπεδο γλυκαιμικής ρύθμισης στους διαβητικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουμε να επισημάνουμε τα εξής: Οι τρεις μεγάλες γνωστές μελέτες που δημοσιεύθηκαν το 2008, (ACCORD, ADVANCE, VADT) διερεύνησαν κατά πόσον η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση είναι ωφέλιμη στους διαβητικούς υψηλού κινδύνου (διαβητικοί με πολλούς παράγοντες κινδύνου ή διαβητικοί με ιστορικό ΕΜ, καρδιακή ανεπάρκεια ή ΑΕΕ) (21). Καμιά μελέτη δεν κατάφερε να αποδείξει ότι η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση (HbA1c ≤ 6,5%) έχει ευνοϊκά αποτελέσματα, στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης, σ’ αυτές τις κατηγορίες ασθενών. Η ACCORD μάλιστα, έδειξε και κατά 14% αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Τα δεδομένα αυτά επικυρώνουν τις συστάσεις των ADA και EASD που δόθηκαν το 2012 σύμφωνα με τις οποίες στους ασθενείς με μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης, προχωρημένες μικροαγγειοπαθητικές και μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές (όπως είναι η επιπλοκή της καρδιακής ανεπάρκειας) και ιστορικό σοβαρών υπογλυκαιμιών οι στόχοι γλυκαιμικής ρύθμισης είναι πιο χαλαροί και επιδιώκονται τα επίπεδα HbA1c 7-7,5% (22).

Σχετικά με την επιλογή αντιδιαβητικών φαρμάκων επί ΚΑ έχουμε να επισημάνουμε τα εξής: Οι θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) και η μετφορμίνη, 2 γνωστές κατηγορίες αντιδιαβητικής αγωγής, θέλουν ιδιαίτερη προσοχή στην χορήγησή τους στα άτομα με διαβήτη και ΚΑ, ενώ πολλά υποσχόμενη είναι η νέα κατηγορία αντιδιαβητικής αγωγής, οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP-1.

Όσον αφορά τα TZD’s, είναι γνωστό ότι μπορούν να προκαλέσουν αύξηση βάρους, κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα. Το οίδημα συμβαίνει στο 1-3% των ασθενών, ενώ τριπλασιάζεται ο κίνδυνος εμφάνισης του επί ταυτόχρονου θεραπείας με ινσουλίνη. Τυχαιοποιημένες αλλά και μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η χρήση των TZDs συνοδεύεται με επιδείνωση προϋπάρχουσας ΚΑ και με αυξημένο κίνδυνο πνευμονικού οιδήματος, όχι όμως αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου (Πίνακες 12 και 13).

Στην προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη δευτερογενούς παρέμβασης PROACTIVE ενώ υπήρξε σημαντική μείωση (16%) των δευτερογενών τελικών σημείων (θνητότητα, μη θανατηφόρα εμφράγματα μυοκαρδίου και ΑΕΕ) με την χορήγηση πιογλιταζόνης, εντούτοις παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των νοσοκομειακών νοσηλειών για ΚΑ (6% έναντι 4%), χωρίς όμως αύξηση της θνητότητας που οφείλεται σε ΚΑ. Οι ερευνητές της  PROACTIVE αναλύοντας περαιτέρω τα δεδομένα της μελέτης δημοσίευσαν νέα στοιχεία σύμφωνα με τα οποία η θνητότητα της καρδιακής ανεπάρκειας των διαβητικών που λάμβαναν πιογλιταζόνη ήταν σημαντικά μικρότερη (HR = 0,70) συγκριτικά με την θνητότητα της καρδιακής ανεπάρκειας των λοιπών διαβητικών που δεν λάμβαναν πιογλιταζόνη. Τα στοιχεία αυτά, όπως και άλλα παρόμοια από άλλες μελέτες δείχνουν ότι η καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλούν τα TZDs προκύπτει σαν αποτέλεσμα υπερφόρτωσης υγρών, διαστολής του εξωκυττάριου όγκου. Δεν προκύπτει από τοξική βλάβη των TZDs στο μυοκάρδιο και εξ αυτής της βλάβης ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Η κατακράτηση υγρών που οφείλεται στα TZDs, εμφανίζεται να είναι σχετικά ανθεκτική στην χορήγηση διουρητικών, υποχωρεί όμως με την διακοπή της αγωγής.

Οι τρέχουσες οδηγίες για τη χορήγηση των TZDs για την αποφυγή ή επιδείνωση ΚΑ είναι:

  • Σε άτομα χωρίς γνωστή καρδιακή ανεπάρκεια, η χορήγηση των TZDs γίνεται ελεύθερα.
  • Σε άτομα με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για ΚΑ (στεφανιαία νόσο, βαλβιδική πάθηση) σε άτομα με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (έως 45% το Κ.Ε.), αλλά χωρίς σημεία ή συμπτώματα ΚΑ, αλλά και σε άτομα με ΚΑ τάξης Ι κατά ΝΥΗΑ, η αρχική δόση των TZDs θα πρέπει να είναι χαμηλή (π.χ. 15mg πιογλιταζόνη καθημερινά). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται (κλινικά και υπερηχογραφικά) και να διακόπτεται η χορήγηση των TZDs όταν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα ΚΑ.
  • Σε ασθενείς με ΚΑ τάξης ΙΙ, ΙΙΙ ή ΙV κατά ΝΥΗΑ ή σε ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της αρ. κοιλίας (ΚΕ<40%) δεν χορηγούνται TZDs.

Οι ασθενείς με ΚΑ που λαμβάνουν μετφορμίνη είναι ενδεχόμενα σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης, ιδίως επί παρουσίας αιμοδυναμικής αστάθειας, ηπατικής  νόσου ή σοβαρής λοίμωξης με μειωμένη ιστική αιμάτωση. Σύμφωνα έτσι με παλαιότερες συστάσεις του FDA η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ΚΑ (Πίνακας 14). Η μετφορμίνη πάντως είναι ένα δραστικό και χρήσιμο φάρμακο στην αγωγή του ΣΔ και ο κίνδυνος της γαλακτικής οξέωσης είναι ουσιαστικά ανύπαρκτος σε ασθενείς με σταθερή, καλά αντιρροπούμενη ΚΑ, όπως έδειξαν πολλές μελέτες και μεταναλύσεις την τελευταία 10ετία. Η ADA το 2009 βάσει των υπαρχόντων στοιχείων αναθεώρησε την παλαιότερη οδηγία της και συστήνει χορήγηση μετφορμίνης στα άτομα με σταθερή ΚΑ και αποφυγή χορήγησης σε ασταθή ή νοσηλευόμενους για ΚΑ.

Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 (όπως εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, αλμπιγλουτίδη) και οι αναστολείς του DPP-4 είναι ως γνωστόν οι νέες κατηγορίες αντιδιαβητικής αγωγής που  ενισχύουν την δράση των ινκρετινικών ορμονών και ιδιαίτερα του GLP-1. Η χορήγηση του GLP-1 σε πειραματόζωα, έχει δειχθεί ότι βελτιώνει την λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας, βελτιώνει την μυοκαρδιακή πρόσληψη γλυκόζης, μειώνει το μέγεθος του εμφράγματος (πάντα στα πειραματόζωα). Υπάρχουν πλέον και ευνοϊκά δεδομένα από χορήγηση (72h) GLP-1 σε ασθενείς μετά ΟΕΜ όπου ελέγχθηκαν βελτιώσεις στην συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας, ενώ σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια βελτιώθηκε το κλάσμα εξώθησης και αυξήθηκε η μέγιστη κατανάλωση Ο2 (VO2max).

Σημαντικά θέματα απαντήθηκαν σχετικά με την καρδιαγγειακή και όχι μόνο ασφάλεια των φαρμάκων του ινκρετινικού άξονα τα τελευταία χρόνια καθώς ολοκληρώνονται σταδιακά οι μεγάλες μελέτες που αφορούν στη χρήση τους, σύμφωνα με τις απαιτήσεις του FDA. Πρώτες ανακοινώθηκαν οι μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες της σαξαγλιπτίνης (Μελέτη SAVOR-TIMI) και αλογλιπτίνης (Μελέτη EXAMINE) (23,24). Και στις 2 αυτές μελέτες επετεύχθη το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μη κατωτερότητας του καθενός φαρμάκου έναντι placebo όσον αφορά στα καρδιαγγειακά συμβάματα (θάνατος, ΟΕΜ, ΑΕΕ) με ασφάλεια όσοον αφορά στις υπογλυκαιμίες, καρκίνο κλπ. Στη SAVOR-TIMI αναδείχθηκε στατιστικά σημαντικά αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για αποσταθεροποίηση καρδιακής ανεπάρκειας, ειδικά σε άτομα με προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια. Στην EXAMINE παρατηρήθηκε μια τέτοια τάση, η οποία όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Απάντηση στο ερώτημα αν η αποσταθεροποίηση της καρδιακής ανεπάρκειας και ο αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας γι’ αυτό είναι drug-effect (της σαξαγλιπτίνης μόνο) ή class-effect (όλης της κατηγορίας των DPP-4 αναστολέων) ήρθε να δώσει η μελέτη TECOS (25). Η παγκόσμια αυτή μελέτη με 15000 περίπου συμμετέχοντες και με μέση διάρκεια παρακολούθησης 3 ετών εξέτασε την καρδιαγγειακή ασφάλεια της sitagliptin συγκριτικά με placebo: Τεκμηριώθηκε η καρδιαγγειακή ασφάλεια της sitagliptin και επιβεβαιώθηκε η εξαιρετική γενικώτερη ασφάλεια των αναστολέων DPP-4 και συγκεκριμένα της sitagliptin καθώς σε 3 έτη διάρκεια παρακολούθησης δεν διαπιστώθηκε οποιοσδήποτε αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (λοιμώξεις, οξεία παγκρεατίτις, ηπατική δυσπραγία, νεοπλασία κλπ). Ιδιαίτερα στο αμφιλεγόμενο για τους αναστολείς DPP-4 θέμα του αυξημένου κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια υπήρξε καταλυτικά αρνητική απάντηση συσχέτισης της sitagliptin με την καρδιακή ανεπάρκεια καθώς  η αναλογία κινδύνου (hazard ratio) της sitagliptin vs placebo για νοσηλεία καρδιακής ανεπάρκειας ήταν 1 (δηλαδή ούτε καν τάση στατιστικά μη σημαντική). Τεκμηριώθηκε επομένως ότι ο αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια δεν αποτελεί class-effect ιδιότητα της φαρμακευτικής κατηγορίας των αναστολέων DPP-4. Επί του παρόντος βρισκόμαστε σε αναμονή για την ολοκλήρωση των μελετών CAROLINA & CARMELINA που αφορούν στην αντίστοιχη ασφάλεια της λιναγλιπτίνης.

Ανάλογες μελέτες έχουν σχεδιαστεί για τα GLP-1 ανάλογα και αγωνιστές. Πρόσφατα ανακοινώθηκε η μελέτη ELIXA: πολυκεντρική πολυεθνική μελέτη με 6000 συμμετέχοντες και μέση διετή διάρκεια παρακολούθησης όπου εξετάσθηκε η καρδιαγγειακή ασφάλεια του GLP-1 αγωνιστή Lixisenatide συγκριτικά με placebo (26). Τεκμηριώθηκε επίσης η καρδιαγγειακή ασφάλεια και η έλλειψη τοξικής καρδιαγγειακής επίδρασης της Lixisenatide. Στο αμφιλεγόμενο για τους αγωνιστές GLP-1 ενδεχόμενο σημαντικής αύξησης του καρδιακού ρυθμού υπήρξε ιδιαίτερα ικανοποιητική απάντηση με την Lixisenatide στην ELIXA:  Η μέση αύξηση του καρδιακού ρυθμού ήταν μόλις 0,4 σφ./min, αύξηση σχετικά αμελητέα. Σχετικές μελέτες που αναμένεται να ολοκληρωθούν είναι η LEADER για την Liraglutide, SUSTAIN 6 για την Semaglutide, EXCEL για την Exenatide και REWIND για την dulaglutide.

Σημαντικότατη αξία στην αποτροπή εγκατάστασης ΚΑ έχει η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Η UKPDS  έδειξε ότι ο έλεγχος της αρτηριακής  πίεσης μείωσε κατά 56% την πιθανότητα  εμφάνισης ΚΑ (σχετικός κίνδυνος 0,44 με p=0,0043). Στόχος ΑΠ < 140/90 mm Hg σύμφωνα με τις πρόσφατες οδηγίες των ESC/ESH του Ιουνίου 2013 (2,18). Σημαντική παράμετρος των προληπτικών παρεμβάσεων για την μείωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επιπλοκών είναι η εντατική και επιθετική μείωση της LDL-χοληστερόλης (δες σχετικό εδάφιο παραπάνω).

Σχετικά με τα διουρητικά δεν υπάρχουν μελέτες για την ΚΑ στον ΣΔ. Στις αντιϋπερτασικές μελέτες πάντως (π.χ. SHEP), η χαμηλή δόση διουρητικών συνδυάζεται με μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Επί ΚΑ συνιστάται προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης και προτιμώνται τα διουρητικά της αγκύλης συγκριτικά με τις θειαζίδες που επηρεάζουν περισσότερο το γλυκομεταβολική κατάσταση. Σύμφωνα με τα τρέχουσες οδηγίες των ESC/EASD, τα διουρητικά, ιδιαίτερα της αγκύλης, είναι σημαντικά στην συμπτωματική αγωγή των διαβητικών με υπερφόρτωση υγρών και κίνδυνο ΚΑ. Οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης  μπορεί να προστεθούν σε α-ΜΕΑ, β-αποκλειστές και διουρητικά σε διαβητικούς με σοβαρή ΚΑ.

Οι α-ΜΕΑ είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της αγωγής της ΚΑ στον ΣΔ. Oι μελέτες SOLVD  και SAVE έδειξαν ότι διαβητικοί και μη με ΚΑ ωφελούνται εξίσου με τους α-ΜΕΑ, ενώ μετανάλυση των μελετών με α-Μεα σε ΚΑ έδειξε όφελος επιβίωσης παρόμοιο σε διαβητικούς και μη (σχετικός κίνδυνος 0,84 και 0,85 αντίστοιχα). Η μελέτη ATLAS τεκμηρίωσε ωφελιμότερη την χρήση υψηλών δόσεων α-MEA στους διαβητικούς (μείωση θνησιμότητας 14% με την χρήση υψηλών δόσεων α- MΕΑ στην ΚΑ επί ΣΔ, έναντι 6% στους μη διαβητικούς). Οι αναστολείς της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν φαίνεται να πλεονεκτούν σε σύγκριση με τους α-MΕΑ  όπως έδειξαν οι μελέτες ELITE I και II  με εξαίρεση την καλύτερη ανεκτικότητα στο φάρμακο. Η μελέτη ValHeFT τεκμηρίωσε παρόμοιο ωφέλιμο αποτέλεσμα στην υποομάδα των διαβητικών (από την προσθήκη των αναστολέων ΑΤ2 στην συνήθη αγωγή της ΚΑ) με αυτό των μη διαβητικών ασθενών, ενώ η μελέτη CHARM –Alternative έδειξε όφελος από την χορήγηση καντεσαρτάνης σε ασθενείς με ΚΑ τάξεως ΙΙ ή ΙΙΙ κατά ΝΥΗΑ, οι οποίοι δεν ανέχονται τους α-Μεα, κυρίως εξαιτίας του βήχα.

Η επίδραση των β-αποκλειστών στην ΚΑ επί ΣΔ πιθανόν να σχετίζεται με μειωμένη άθροιση ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) και βελτιωμένη χρησιμοποίηση γλυκόζης από το μυοκαρδιακό κύτταρο όπως επίσης και με μείωση του αυξημένου καρδιακού ρυθμού που παρατηρείται στην νευροπάθεια αυτονόμου νευρικού. Θεωρητικά τα φάρμακα αυτά μπορεί να είναι ωφέλιμα όχι μόνο στην μετεμφραγματική φάση αλλά και στην φάση της ΚΑ. Στην μελέτη MOCHA η χορήγηση καρβεδιλόλης ελάττωσε την θνησιμότητα στην υποομάδα των διαβητικών με ΚΑ (θνητότητα 6,1% στους 6 μήνες στους διαβητικούς έναντι 30% στην ομάδα του placebo) ενώ σε μετανάλυση των μελετών με β–αποκλειστές σε ΚΑ που περιλάμβανε 1883 διαβητικούς και 7042 μη διαβητικούς, δείχθηκε ότι το όφελος επιβίωσης με θεραπεία με β–αποκλειστές ήταν σημαντικό και για τους διαβητικούς και τους μη διαβητικούς (σχετικός κίνδυνος 0,77 και 0,65 αντιστοίχως). Η διαφορά στην μείωση του κινδύνου μεταξύ διαβητικών και μη διαβητικών δεν ήταν σημαντική.

Τα ανωτέρω συγκεντρώνονται στον σχήμα 18 που αφορά στις οδηγίες των ESC/ESH του Ιουνίου 2013.


15.20img4

Σχήμα 4. Η διαχείριση ασθενούς επί υποψίας υπάρξεως ΚΑ.


Πίνακας 10. Εργαστηριακά ευρήματα επί ΚΑ.

Διαταραχή Αίτια Κλινική πρακτική
Νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 60 mL/min) Χρόνια Νεφρική νόσοςΝεφρική συμφόρησηΛήψη αMEA/ARB/MRAΑφυδάτωσηΜΣΑΦ ή άλλα νεφροτοξικά Υπολογισμός πάντα του eGFR, έλεγχος καλίου και ουρίας. Μείωση δόσης α-MEA, ARB, MRA. Σκεφθείτε μείωση διούρησης επί αφυδάτωσης. Επί νεφρικής συμφόρησης η αύξηση της διούρησης μπορεί να φανεί ωφέλιμη. Αξιολόγηση φαρμακευτικής αγωγής
Αναιμία(< 13 g/dL για άνδρες και < 12 g/dLγια γυναίκες) Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, απώλεια ή πτωχή απορρόφηση σιδήρου από ΓΕΣ, νεφρική ανεπάρκεια, χρόνια νόσος, κακοήθεια Διάγνωση αιτίας και σχετική θεραπευτική αντιμετώπιση
Υπονατριαιμία (< 135 mmol/L) Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, αιμοαραίωση,  έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης, θειαζίδες, άλλα φάρμακα Περιορισμός λήψης ύδατος, προσαρμογή δόσης διουρητικών. Υπερδιήθηση, χορήγηση ανταγωνιστών βασοπρεσίνης. Αξιολόγηση φαρμακευτικής αγωγής
Υπερνατριαιμία (> 150 mmol/L) Απώλεια ύδατοςΑνεπαρκής πρόσληψη υγρών Έλεγχος λήψης ύδατοςΔιαγνωστική αξιολόγηση
Υποκαλιαιμία (< 3,5 mmol/L) Διουρητικά, δευτεροπαθής υπεραλδοστερονισμός Κίνδυνος αρρυθμίαςΣκεφτείτε τη χορήγηση αMEA/ARB/MRA/Καλίου
Υπερκαλιαιμία (> 5,5 mmol/L) Νεφρική ανεπάρκεια, συμπληρώματα καλίου, λήψη αMEA/ARB/MRA Κίνδυνος βραδυκαρδίας – σοβαρών αρρυθμιών. Διακοπή συμπληρωμάτων καλίου / καλιοσυντηρητικών διουρητικών. Μείωση δόσης ή αMEA/ARB/MRA. Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας και pH ούρων,
Υπεργλυκαιμία (> 100 mg/dL) Σακχαρώδης διαβήτης, ινσουλινοαντίσταση Αξιολόγηση ενυδάτωσης, θεραπεία διαταραχής γλυκόζης
Υπερουριχαιμία (> 8,4 mg/dL) Διουρητική αγωγή, ουρική αρθρίτιδα, κακοήθεια Αλλοπουρινόλη, φεμπουξοστάτηΜείωση δόσης διουρητικών
Υπεραλβουμιναιμία (> 4,5 g/dL) Αφυδάτωση Ενυδάτωση
Υπαλβουμιναιμία (< 3,0 g/dL) Πτώχη σε λεύκωμα διατροφή, νεφρική απώλεια λευκώματος Διαγνωστικός έλγχος
Υπερτρανσαμιναιμία Ηπατική δυσλειτουργίαΗπατική συμφόρησηΗπατοτοξικά φάρμακα Διαγνωστικός έλεγχοςΗπατική συμφόρησηΑξιολόγηση φαρμακευτικής αγωγής
Αύξηση τροπονίνης Μυοκαρδιακή νέκρωσηΠαρατεταμένη ισχαιμία, βαριά καρδιακή ανεπάρκεια, μυοκαρδίτιδα, σήψη, νεφρική ανεπάρκεια Αξιολόγηση του βαθμού αύξησης (ήπιες αυξήσεις συνήθεις σε ΚΑ). Εξετάσεις ισχαιμίας / βιωσιμότηταςΣτεφανιαία αγγειογραφίαΕκτίμηση για πιθανή επαναιμάτωση
Αύξηση CPK Κληρονομικές και επίκτητες μυοπάθειες Γενετικές μυοκαρδιοπάθειες, μυϊκές δυστροφίεςΧρήση στατινών
Παθολογικές εξετάσεις θυρεοειδούς Υπερ- ή υπο-θυρεοειδισμόςΑμιωδαρόνη Θεραπεία θυρεοειδοπάθειαςΕπανεκτίμηση αναγκαιότητας χορήγησης αμιωδαρόνης
Γενική ούρων Πρωτεϊνουρία, γλυκοζουρία, βακτήρια Διαγνωστικός έλεγχος, αποκλεισμός λοίμωξης και σακχαρώδους διαβήτη
Παράταση INR > 3,5 Υπερδοσολογία αντιπηκτικών, ηπατική συμφόρηση, ηπατική νόσος, φάρμακα Αξιολόγηση δόσης αντιπηκτικών, έλεγχος ηπατικής λειτουργίας, αξιολόγηση φαρμακευτικής αγωγής
CRP > 10 mg/LΛευκοκυττάρωση με ουδετεροφιλία Λοίμωξη, φλεγμονή Διαγνωστικός έλεγχος εντοπισμού λοίμωξης

αMEA: αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης, ARB: ανταγωνιστής υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ, MRA: αναστολέας υποδοχέων αλατοκορτικοειδών

2.4. Πρόγνωση

Οι μελέτες SOLVD και RESOLVD, RENAAL και LIFE τεκμηρίωσαν ότι ο ΣΔ είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με συμφορητική ΚΑ (ΣΚΑ). Η ΣΚΑ είναι η κύρια αιτία θανάτου μετά από ΟΕΜ στον διαβητικό πληθυσμό. Η μελέτη DIGAMI έδειξε ότι το 66% των θανάτων στο 1ο έτος μετά το έμφραγμα μυοκαρδίου οφείλονταν σε ΣΚΑ. Αναδρομική μελέτη ασθενών με ΣΝ έδειξε 10ετή επιβίωση μετά την εμφάνιση ΣΚΑ 2% στους διαβητικούς ασθενείς, έναντι 15% στους από πλευράς φύλου και ηλικίας συγκρίσιμους μη διαβητικούς με ΣΚΑ, ενώ στην 5ετή μελέτη παρακολούθησης 150.000 διαβητικών > 65 ετών στις ΗΠΑ διαπιστώθηκε ετήσιος ρυθμός θνητότητας σε αυτούς που είχαν ΣΚΑ 32,7% έναντι 3,7% σ’ αυτούς που δεν είχαν, αναλογία δε κινδύνου (Hazard Ratio) 10,6 που παρέμεινε σταθερή μετά προσαρμογή για φύλο, ηλικία, φυλή (HR 9,7). Η 5ετής επιβίωση για τους διαβητικούς με ΣΚΑ ήταν 12,5%. Καθίσταται έτσι φανερό ότι η ΣΚΑ στον ΣΔ συνοδεύεται με χειρότερη πρόγνωση συγκριτικά με μη διαβητικούς. Η νεφρική δυσλειτουργία, η χρήση φουροσεμίδης, η υπονατριαιμία, το φύλο (γυναίκες) φαίνεται ότι επιβαρύνουν την πρόγνωση.

3. Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

3.1. Επιδημιολογία

Το Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο (ΑΕΕ) είναι η 2η αιτία θανάτου παγκοσμίως και η πιο συχνή αιτία μόνιμης αναπηρίας (1,2). Πάνω από 700.000 ΑΕΕ/έτος καταγράφονται στις ΗΠΑ με περίπου 150.000 θανάτους. Η ετήσια επίπτωση του ΑΕΕ υπολογίζεται περίπου σε 2.6%, γεγονός που στοιχίζει στο αμερικανικό κράτος περίπου 58 δις δολάρια/έτος (1). Από όλους τους ασθενείς που υφίστανται ΑΕΕ, ένα μεγάλο ποσοστό (16-24% σε διάφορες μελέτες) είτε είχε είτε θα αναπτύξει αργότερα ΣΔ. Τα άτομα με ΣΔ έχουν 1.5-3 φορές υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και η σχετική θνητότητα αλλά και νοσηρότητα είναι σημαντικά υψηλότερη (3,4).

Η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία σε συνεργασία με την American Stroke Association τον Φεβρουάριο 2014 εξέδωσαν για πρώτη φορά οδηγίες για την πρόληψη του ΑΕΕ αποκλειστικά στις γυναίκες (5). Στις ΗΠΑ συμβαίνουν 55.000 περισσότερα εγκεφαλικά στις γυναίκες από ότι στους άντρες και είναι η τρίτη αιτία θανάτου στις γυναίκες και η πέμπτη στους άντρες. Στις οδηγίες αυτές αναφέρονται οι παράγοντες κινδύνου για εγκεφα­λι­κό που αφορούν αποκλειστικά γυναίκες (πχ εγκυμοσύνη, χρήση αντισυλληπτικών και χορή­γη­ση ορμονικής υποκατάστασης) ή εμφανίζονται κυρίως σε γυναίκες (ημικρανία με αύρα, φλεβοθρόμβωση κα. Ιδιαίτερη μνεία γίνεται για τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού σε γυναίκες που εμφανίζουν προεκλαμψία και στην ανάγκη χορήγησης θεραπείας στις έγκυες γυναίκες με σοβαρά αυξημένη αρτηριακή πίεση (>160/110 mmHg) . Τέλος, προτείνεται ο προληπτικός έλεγχος για ύπαρξη κολπικής μαρμαρυγής σε όλες τις γυναίκες πάνω από 75 έτη (5).

3.2. Οι ιδιαιτερότητες στο σακχαρώδη διαβήτη

Η αγγειακή εγκεφαλική νόσος προκαλεί περίπου το 20% των θανάτων των ασθενών με διαβήτη. Υπάρχουν χαρακτηριστικές διαφορές σχετικά με την εμφάνιση ΑΕΕ σε διαβητικά και μη άτομα, (3,4,6):

  1. Σημαντικά συχνότερη εμφάνιση ισχαιμικών σε σχέση με αιμορραγικά ΑΕΕ στον διαβητικό πληθυσμό (10:1) ενώ στα μη διαβητικά άτομα η σχέση είναι 5:1.
  2. Τα ισχαιμικά ΑΕΕ των διαβητικών είναι συχνά κενοτοπιώδη (lacunar), τα οποία μπορεί να είναι συχνά σιωπηλά και να ανευρεθούν σε τυχαίο έλεγχο. Επίσης συχνότερα είναι τα υποσκηνιδιακά ΑΕΕ.
  3. Η πρόγνωση των ΑΕΕ των διαβητικών ατόμων είναι χειρότερη με διπλάσια πιθανότητα εμφάνισης και 2ου ΑΕΕ. Η παρουσία διαβήτη είναι συνδεδεμένη με περισσότερα μόνιμα νευρολογικά ελλείμματα και περισσότερες ημέρες νοσηλείας.
  4. Η θνησιμότητα των επιζώντων διαβητικών μετά από ΑΕΕ είναι αυξημένη με διπλάσια ποσοστά θανάτων το πρώτο έτος μετά το ΑΕΕ σε σχέση με μη διαβητικούς ασθενείς. Η 5ετής επιβίωση των διαβητικών με ΑΕΕ φθάνει μόλις το 20%.
  5. Η παρουσία διαβήτη υπερτριπλασιάζει την επίπτωση αγγειακής άνοιας
  6. Ο διαβήτης αυξάνει δραματικά το κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ σε νεώτερους ασθενείς και σε γυναίκες. Επιβαρυντικοί προδιαθεσικοί παράγοντες θεωρούνται η διάρκεια διαβή­τη, το κάπνισμα, η παχυσαρκία, η κολπική μαρμαρυγή και η υπέρταση. Οι G. Hu, C. Sarti και συνεργάτες μέσω της μελέτης DAI έδειξαν ότι σε διαβητικές γυναίκες η συχνότητα εμφάνισης πρώτου ΑΕΕ είναι ίδια με εκείνη σε μη διαβητικές γυναίκες που έχουν υποστεί ΑΕΕ.
  7. Οι αθηρωματικές πλάκες του καρωτιδικού συστήματος επί σακχαρώδη διαβήτη είναι περισσότερο εύθραυστες, ευάλωτες με συχνότερη εμφάνιση ενδοπλακικής αιμορραγίας.
3.3. Θεραπεία – Οξεία φάση
3.3.1. Προνοσοκομειακή αντιμετώπιση

Τόσο οι ευρωπαϊκές όσο και οι αμερικανικές οδηγίες για την σωστή προσέγγιση και θεραπεία ασθενών με ΑΕΕ δίδουν σημαντικότατη έμφαση στην προνοσοκομειακή αντιμετώπιση, η οποία σε πολλές μελέτες έχει συσχετισθεί με μικρότερη θνησιμότητα, νοσηρότητα, ημέρες νοσηλείας και με σημαντικά μικρότερα νευρολογικά ελλείμματα. Οι ασθενείς με ΑΕΕ πρέπει να μεταφέρονται σε νοσοκομείο με ειδικές δομές αντιμετώπισης τέτοιων περιστατικών στο μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα (1,7).

3.3.2. Τμήμα επειγόντων περιστατικών

Ο ασθενής με οξύ ΑΕΕ, ακόμη και αυτός με ηπιότερα συμπτώματα, πρέπει να θεωρείται ως επείγον περιστατικό και θα πρέπει να δίνεται προτεραιότητα όπως σε ασθενείς με κρανιοεγκεφαλική κάκωση ή οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου. Οι πλέον απαραίτητες εξετάσεις στο ΤΕΠ είναι:

  • Αξονική τομογραφία εγκεφάλου (CT) χωρίς σκιαγραφικό
  • Ηλεκτροκαρδιογράφημα
  • Ακτινογραφία θώρακος
  • Αιματολογικός έλεγχος (γ. αίματος, INR, aPTT, σάκχαρο, ουρία, κρεατινίνη, CRP, TKE, κάλιο, νάτριο, τροπονίνη)
  • Αέρια αίματος
  • Αναλόγως ενδείξεων:
  • Υπερηχογράφημα αγγείων τραχήλου
  • Οσφυονωτιαία παρακέντηση (αποκλεισμός εγκεφαλικής αιμορραγίας)
  • MRI (συνδυασμός “diffusion MRI” και “perfusion MRI”)
  • MRA (μαγνητική αγγειογραφία) εγκεφάλου ή

CTA (αξονική αγγειογραφία) εγκεφάλου

  • Διαθωρακικό ή διοισοφάγειο  υπερηχογράφημα καρδιάς
  • Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα

Η CT εγκεφάλου στο ΤΕΠ μας δίνει μια πρώτη απάντηση για το αν πρόκειται για ισχαιμικό ή αιμορραγικό ΑΕΕ εφόσον διακρίνει την αιμορραγία σχεδόν κατά περίπου 100%. Αρνητική CT εγκεφάλου τις πρώτες ώρες σημαίνει κατά κανόνα έμφρακτο και είναι σκόπιμο να επαναλαμβάνεται 3-5 ημέρες αργότερα.

3.3.3. Αντιμετώπιση μετά την εισαγωγή

Η θεραπευτική αγωγή των ΑΕΕ σε ειδικές μονάδες αυξημένης φροντίδας (Ειδικές Μονάδες ΑΕΕ) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνητότητα περίπου 28% καθώς και την αναπηρία των επιζώντων ασθενών, μιας και παρέχουν συντονισμένη πολυδιάστατη φροντίδα από ιατρικό, νοσηλευτικό και λοιπό προσωπικό εξειδικευμένο στη φροντίδα ασθενών με ΑΕΕ. Το γεγονός αυτό οδήγησε και τις AHA/ASA να συστήσουν στις οδηγίες που εξέδωσαν το 2013 τη δημιουργία τέτοιων ειδικών μονάδων υποδοχής και θεραπείας ατόμων με ΑΕΕ.

Οι ασθενείς με ΑΕΕ θα πρέπει να παρακολουθούνται εντατικά τα πρώτα 24ωρα με: συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση, μέτρηση κορεσμού O2, αρτηριακής πίεσης και θερμοκρασίας ανά 2ωρο και σε ειδικές περιπτώσεις μέτρηση της ενδοκρανιακής πίεσης. Οι αρχές αντιμετώπισης των ασθενών στην οξεία φάση συμπεριλαμβάνουν γρήγορη κινητοποίηση, πρόληψη των επιπλοκών, αντιμετώπιση της υποξίας, της υπεργλυκαιμίας, του πυρετού και της αφυδάτωσης (Πίνακας 19) (8).

3.3.4. Υπεροξεία θεραπευτική αγωγή εγκεφαλικού εμφράκτου

Θρομβολυτική θεραπεία (8-12): Η χορήγηση ΕΦ 0.9 mg/kg βάρους σώματος ανασυνδυασμένου ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (rt-PA) εντός των πρώτων 3 ωρών από της έναρξης των συμπτωμάτων βελτιώνει την έκβαση 3 μήνες μετά κατά 30%. Μεταναλύσεις των τελευταίων ετών καθώς και μία πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη, δείχνουν όφελος στη χρήση rt-PA μέχρι και 4.5 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Το 10% του φαρμάκου δίδεται αμέσως και το υπόλοιπο εντός μιας ώρας. Λόγω του μεγάλου ποσοστού ενδοεγκεφαλικών αιμορραγιών η θεραπεία αυτή θα πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένα μόνο κέντρα που μπορούν να παρακολουθούν συνεχώς τον ασθενή και να έχουν εμπειρία εκτίμησης πρώιμων σημείων ισχαιμίας στην αξονική τομογραφία εγκεφάλου. Επίσης ως παρενέργεια της θρομβολυτικής θεραπείας αναφέρεται η εμφάνιση αγγειοοιδήματος με συνέπεια την προσωρινή απόφραξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Η επιπλοκή αυτή πρέπει να αναγνωρίζεται εγκαίρως και να αντιμετωπίζεται ανάλογα. Καμιά αντιθρομβωτική αγωγή δεν χορηγείται το 1ο 24ωρο. Να σημειώσουμε ότι η ΕΦ χορήγηση στρεπτοκινάσης δεν συνιστάται πλέον. Για να προβούμε σε θρομβολυτική θεραπεία πρέπει η αρτηριακή πίεση του ασθενούς να είναι μικρότερη από 180/110 mm Hg.

Η κυριότερη σοβαρή  επιπλοκή είναι η συμπτωματική εγκεφαλική αιμορραγία που συμβαίνει σε ποσοστό μέχρι και 6%. Κυριότερες αντενδείξεις χορήγησης θρομβολυτικής αγωγής είναι: ταχέως βελτιούμενη νευρολογική εικόνα ή σημεία μικρού εμφράκτου, προηγούμενη χρήση κουμαρινικών αντιπηκτικών (INR >1,7) ή ηπαρίνης, αιμοπετάλια < 100.000/mm3, ιστορικό ΑΕΕ τους τελευταίους 3 μήνες, χειρουργική επέμβαση τις προηγούμενες 14 ημέρες, συστολική αρτηριακή πίεση προ της χορήγησης θρομβόλυσης > 185 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση > 110 mm Hg, πρώιμα ακτινολογικά σημεία μεγάλου εμφράκτου στην αξονική τομογραφία εγκεφάλου (πχ, οίδημα, εξάλειψη των ελίκων), επιληπτικές κρίσεις, κλπ. Τελευταία δεδομένα μας δείχνουν όφελος και για το χρονικό διάστημα 3 έως και 4.30 ώρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Τα κριτήρια επιλογής είναι τα ίδια όπως και για το διάστημα 0-3 ώρες με επιπλέον κριτήρια αποκλεισμού: ασθενείς >80 ετών, ασθενείς που λάμβαναν αντιπηκτικά ανεξαρτήτως του INR, ασθενείς με NIHSS score > 25, ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό εγκεφαλικού ή διαβήτη.

Μια νέα κατηγορία ασθενών που μπορεί να υποστούν ΑΕΕ είναι όσοι λαμβάνουν αναστολείς θρομβίνης ή του παράγοντα Xa. Η χορήγηση θρομβολυτικής αγωγής σε αυτούς τους ασθενείς μπορεί να είναι βλαπτική και δεν συστήνεται, εκτός και αν δεν έχουν λάβει το φάρμακό τους για πάνω από 2 ημέρες προ του ΑΕΕ ή αν όλες οι αιματολογικές εξετάσεις (INR, aPTT, αιμοπετάλια, χρόνος θρομβίνης, μέτρηση δραστικότητας Xa και ecarin clotting time) είναι φυσιολογικές.

Πίνακας 15. Αρχές αντιμετώπισης ασθενών με ΑΕΕ στην οξεία φάση.

(ICP: ενδοκρανιακή πίεση, ΜΑΠ: μέση αρτηριακή πίεση, ΣΑΠ: συστολική αρτηριακή πίεση, ΔΑΠ: διαστολική αρτηριακή πίεση)

3.4 Θεραπεία – Δευτερογενής πρόληψη
3.4.1. Πρώιμη δευτερογενής πρόληψη ισχαιμικού ΑΕΕ

Αντιπηκτικά (1): Ενδοφλέβια ηπαρίνη ή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη συστήνεται γενικώς να μη χορηγούνται στην οξεία φάση ισχαιμικών ΑΕΕ και κυρίως σε ασθενείς με κλινικά μέτριο ή σοβαρό ΑΕΕ. Οι περισσότεροι των ερευνητών συμφωνούν ότι κυριότερες ενδείξεις έναρξης αγωγής με ηπαρίνη είναι: Μικρό ΑΕΕ σε εξέλιξη ή με υποτροπιάζοντα παροδικά ισχαιμικά σημεία, οφειλόμενο σε αθηροθρομβωτική στένωση ή απόφραξη μεγάλου εξωκρανιακού ή ενδοκρανιακού αγγείου, διαχωρισμός τοιχωμάτων αγγείων τραχήλου (διαχωριστικό ανεύρυσμα), υπερπηκτικές καταστάσεις (θρομβοφιλίες) και θρόμβωση φλεβών του εγκεφάλου. Η διάρκεια χορήγησης ηπαρίνης κυμαίνεται μεταξύ 3-7 ημερών και αναλόγως η αντιπηκτική αγωγή συνεχίζεται με κουμαρινικά ή ασπιρίνη. Πρέπει να τονισθεί ότι σε κατάκοιτους ασθενείς και ειδικά σε ημιπληγικούς είναι σκόπιμη η χορήγηση LMWH σε μικρές δόσεις για πρόληψη φλεβοθρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής. Επί του παρόντος, η χρησιμότητα του Argatroban ή άλλων αναστολέων θρομβίνης δεν έχει εκτιμηθεί καλά και αναμένουμε τυχαιοποιημένες μελέτες ώστε να καταλήξουμε σχετικά με το όφελος ή ζημιά που μπορεί να προκαλούν.

Ασπιρίνη (1): Η άμεση έναρξη χορήγησης στο οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ έχει αποδειχθεί ωφέλιμη τα τελευταία χρόνια. Η χορήγηση 325 mg ασπιρίνης την ημέρα μειώνει τους θανάτους αλλά και τις υποτροπές (συνολικά 9 συμβάματα ανά 1000 ασθενείς). Θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον για μια εβδομάδα. Η ασπιρίνη δεν υποκαθιστά τη χορήγηση θρομβολυτικής αγωγής και θα πρέπει να χορηγείται 24-48 ώρες μετά από αυτή. Κλοπιδογρέλη και διπυραδαμόλη δεν έχουν δοκιμασθεί μέχρι σήμερα στην οξεία φάση ισχαιμικών ΑΕΕ. Η αποτελεσματικότητα των Tirofiban, Eptifibatide και αναστολέων των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa προς  το παρόν δεν συστήνονται μέχρι να έχουμε επαρκή στοιχεία.

Νευρωνοπροστασία (1): Εφόσον ο ασθενής με ΑΕΕ βρίσκεται υπό στατινοθεραπεία συστήνεται η συνέχιση χορήγησης στατινών και κατά την οξεία φάση ΑΕΕ. Θολό όμως, παραμένει επί του παρόντος το πεδίο όσον αφορά σε άλλες θεραπείες όπως προκλητή υποθερμία, διακρανιακή near-infrared θεραπεία με laser, υπερβαρικό οξυγόνο καθώς και διάφοροι φαρμακευτικοί παράγοντες που έχουν δοκιμαστεί χωρίς ουσιαστικό όφελος.

Χειρουργική προσέγγιση: Η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή προτείνεται όταν έχουμε εικόνα μικρού πυρήνα ισχαιμικού ΑΕΕ με μεγάλη όμως περιοχή «σε κίνδυνο» που επιβαρύνεται από πολύ σημαντική καρωτιδική στένωση ή απόφραξη. Σε ασθενείς με ασταθή νευρολογική εικόνα (ΑΕΕ εν εξελίξει) δεν έχουν εκτιμηθεί σαφώς τα πλεονεκτήματα της επείγουσας ενδαρτηρεκτομής.

3.4.2. Δευτερογενής πρόληψη υποτροπής ισχαιμικού ΑΕΕ

3.4.2.1. Διακοπή καπνίσματος και υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση

Το κάπνισμα είναι γνωστό ότι σχετίζεται με υψηλό ποσοστό επίπτωσης ΑΕΕ τόσο πρωτογενώς όσο και δευτερογενώς (εμφάνιση 2ου ΑΕΕ). Βλάπτει το αγγειακό δίκτυο ποικιλοτρόπως, επηρεάζοντας την ενδογενή έκκριση και δράση της ινσουλίνης κυρίως στο ήπαρ, μύες και λιπώδη ιστό αυξάνοντας την ινσουλινοαντοχή, την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και γλυκερόλη και μειώνοντας την οξείδωση, αποθήκευση και πρόσληψη της γλυκόζης από τους μύες. Η σύσταση για διακοπή καπνίσματος πρέπει να επισημαίνεται με ιδιαίτερη έμφαση στους ασθενείς και επί αποτυχίας των συστάσεων να αναζητούνται άλλοι τρόποι επίτευξης του επιθυμητού, όπως για παράδειγμα τα ιατρεία διακοπής καπνίσματος.

Στους υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς συστήνεται απώλεια σωματικού βάρους 5-10% του αρχικού με ρυθμό απώλειας όχι μεγαλύτερο του 0,5 kg/εβδομάδα. Το πλέον σημαντικό, βέβαια, είναι η διατήρηση της απώλειας του βάρους εφόσον η επανάκτηση έχει συσχετισθεί με αρνητικά αγγειακά συμβάματα.

Παράλληλα, αεροβική άσκηση μέτριας έντασης 150 min/εβδομάδα, 3-5 φορές την εβδομάδα, σχετίζεται με άμεση βελτίωση της ευαισθησίας των ιστών-στόχων στην ινσουλίνη, βοηθώντας στη διατήρηση της απώλειας βάρους και στον καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο των ασθενών με ΣΔ και ΑΕΕ.

3.4.2.2. Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης

Μετά από τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες των ESC/ESH, JNC-8 και ACC/AHA και την προκληθείσα «επιστημονική» αναστάτωση, ένα είναι βέβαιο: Όλες οι προαναφερθείσες εταιρείες όταν αναφέρονται στη ρύθμιση της ΑΠ σε διαβητικό πληθυσμό προτείνουν την έναρξη θεραπείας σε τιμές υψηλότερες του 140/90 mm Hg με στόχο την διατήρηση της ΑΠ < 140/90 mm Hg. Εντούτοις, χαμηλότερος στόχος ΣΑΠ, όπως <130 mm Hg, ίσως να είναι κατάλληλος για ορισμένα νεώτερα άτομα. Για τη ρύθμιση της ΑΠ φυσικά προκρίνονται απώλεια βάρους για τους υπέρβαρους, χαμηλή πρόσληψη νατρίου και υψηλή καλίου (επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας) και αύξηση της φυσικής δραστηριότητας. Φαρμακευτικά συνιστάται κατά προτίμηση η χορήγηση φαρμάκων του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης, όπως αΜΕΑ ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Συχνά όμως, οι διαβητικοί ασθενείς χρειάζονται ≥ 2 φάρμακα για να επιτευχθούν οι στόχοι, οπότε τότε προτείνεται η χορήγηση 1-2 αντιϋπερτασικών προ ύπνου (γιατί συνήθως οι διαβητικοί ασθενείς είναι non-dippers)

3.4.2.3. Ρύθμιση σακχαρώδους διαβήτη

Η σύγχρονη προσέγγιση στη διόρθωση της υπεργλυκαιμίας στα άτομα με ΣΔ βασίζεται στην εξατομίκευση των στόχων, λαμβάνοντας υπόψη διάφορες παραμέτρους όπως η απόφαση του ασθενούς, η διάρκεια διαβήτη, το προσδόκιμο επιβίωσης, οι συννοσηρότητες και το ιστορικό υπογλυκαιμιών (13-15). Γενικά συνιστάται η επίτευξη HbA1c < 7,0%, το οποίο όμως έχει συχνά διάφορους λόγους για να ανέβει προς τα πάνω στο 7,0-7,5% ή προς τα κάτω <6,5%. Έτσι, λοιπόν, νέος ασθενής χωρίς άλλες εγκατεστημένες επιπλοκές με μικρή διάρκεια ΣΔ θα μπορούσε να θεωρηθεί υποψήφιος για μείωση της HbA1c <6.5%. Ασθενής, όμως, της τρίτης ηλικίας με σημαντικές συννοσηρότητες εγκατεστημένες επιπλοκές (όπως για παράδειγμα ΑΕΕ με σημαντικό νευρολογικό έλλειμμα) θα θέλαμε HbA1c 7.0-7.5%, κυρίως για αποφυγή των υπογλυκαιμικών επεισοδίων που από τις μελέτες ACCORD, ADVANCE & VADT σχετίσθηκαν με αύξηση της θνησιμότητας. Όσον αφορά την επιλογή των υπογλυκαιμικών παραγόντων, θετικά στοιχεία έχουν υπάρξει από διάφορες μελέτες και κυρίως από την UKPDS study όσον αφορά στη χρήση της μετφορμίνης και τη δευτερογενή πρόληψη ΑΕΕ στο διαβητικό πληθυσμό. Ενθαρρυντικά είναι και τα αποτελέσματα της PROACTIVE μελέτης σχετικά με την χορήγηση πιογλιταζόνης και τη μείωση επίπτωσης ΑΕΕ και θανάτου από ΑΕΕ διαβητικών ασθενών. Από την άλλη μεριά, επί του παρόντος αποθαρρύνεται η χρήση σουλφονυλουριών (ιδίως ως μονοθεραπεία) μιας και έχει συσχετισθεί με αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Θολό παραμένει το πεδίο στο χώρο των ινκρετινικών αγωγών αφού δεν έχουν ολοκληρωθεί ακόμα οι διάφορες μελέτες που είναι εν εξελίξει και ελέγχουν την καρδιαγγειακή ασφάλεια αυτής της κατηγορίας αγωγών. Οι πρόσφατα ανακοινωθείσες, όμως μελέτες SAVOR-TIMI (σαξαγλιπτίνη) και EXAMINE (αλογλιπτίνη) και TECOS (σιταγλιπτίνη) δεν έδειξαν αύξηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σχέση με τη χορήγηση placebo αλλά ούτε και όφελος, όπως η UKPDS για την μετφορμίνη και η PROACTIVE για την πιογλιταζόνη.

3.4.2.4. Ρύθμιση δυσλιπιδαιμίας

Εφόσον το ΑΕΕ θεωρείται εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος, η οδηγία είναι ότι όλοι οι πρέπει να λαμβάνουν στατίνη, ανεξάρτητα από τα επίπεδα λιπιδίων. Η οδηγία που ισχύει επί του παρόντος από την ESC είναι στόχος LDL < 70 mg/dl, TG < 150 mg/dl, HDL > 55 mg/dl. Οι νεώτερες οδηγίες των ACC/AHA αφήνουν πίσω την έννοια «στόχος» και θεωρούν ότι διαβητικοί ασθενείς με ΑΕΕ πρέπει να λαμβάνουν υψηλή δόση στατίνης (ατορβαστατίνη 40-80 mg ή ροσουβαστατίνη 20-40 mg/dl) ανεξαρτήτως επιπέδων λιπιδίων.

3.4.2.5. Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή

Συστήνεται η χορήγηση ασπιρίνης (75-162 mg/dl) σε όλους τους διαβητικούς τύπου 2 με ιστορικό ΑΕΕ, ενώ η χρήση κλοπιδογρέλης περιορίζεται σε ασθενείς με τεκμηριωμένη αλλεργία στην ασπιρίνη. H χορήγηση ασπιρίνης 25 + διπυριδαμόλη 200 mg συσχετίσθηκε με μείωση αγγειακού θανάτου, εμφράγματος και ΑΕΕ κατά ~20% σε σχέση με τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη (NNT 100). Ωστόσο στο 1/3 των ασθενών που χορηγήθηκε τελικά διακόπηκε λόγω δυσανεξίας (κεφαλαλγία). Η Τριφλουζάλη σε σύγκριση με την ασπιρίνη έχει το ίδιο αποτέλεσμα στη μείωση νέων ΑΕΕ αλλά με σημαντικά λιγότερες αιμορραγίες. Επί κολπικής μαρμαρυγής, αντιμετωπίζεται ανάλογα με κλασική αγωγή (κουμαρινικά με στόχο INR 2.0-3.0) ή με νεώτερες αγωγές (π.χ. αναστολείς θρομβίνης) (σε μη βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή).

3.5. Πρωτογενής πρόληψη

Το στοίχημα για την αντιμετώπιση των ΑΕΕ επί ΣΔ είναι η πρωτογενής πρόληψη και η αντιμετώπιση των βασικών παραγόντων κινδύνου (1,3,4)

3.5.1. Αρτηριακή υπέρταση

Η αρτηριακή υπέρταση έχει διπλάσια επίπτωση στον διαβητικό πληθυσμό και σχετίζεται με σημαντική επιτάχυνση τόσο των μικροαγγειακών (αμφιβληστροειδοπάθεια και νεφροπάθεια) όσο και των μακροαγγειακών (διάχυτη αθηροσκλήρυνση) επιπλοκών. Η πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ διπλασιάζεται για κάθε 7,5 mm Hg αύξηση στην διαστολική πίεση ενώ τα αντιϋπερτασικά φάρμακα έχουν δείξει όφελος 38% στη μείωση των ΑΕΕ. Στην μελέτη UKPDS μείωση κατά 10 mmHg της συστολικής πίεσης οδήγησε σε 44% μικρότερη επίπτωση νέων ΑΕΕ. Οι μελέτες LIFE, MOSES, VALUE δίνουν σημαντικές ενδείξεις για την επιλογή ανταγωνιστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ πρωτίστως για την αντιμετώπιση της υπέρτασης στους διαβητικούς, αν και η μελέτη ONTARGET δεν έδειξε διαφορά στις ομάδες που έπαιρναν αΜΕΑ (ραμιπρίλη) σε σχέση με την ομάδα που έπαιρνε ανταγωνιστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ (τελμισαρτάνη).

3.5.2. Κολπική μαρμαρυγή

Η κολπική μαρμαρυγή είναι το κύριο αίτιο εμβολικού ΑΕΕ, όπου η θέση των κουμαρινικών αντιπηκτικών είναι αδιαμφισβήτητη. Πρόσφατα η μελέτη WARIS II έδειξε περισσότερο όφελος στα άτομα με διαβήτη που έπαιρναν ασπιρίνη σε σχέση με αυτά που βρίσκονταν σε αντιπηκτική αγωγή, όσον αφορά στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο (θάνατος, υποτροπή εμφράγματος μυοκαρδίου, ισχαιμικό ΑΕΕ), αλλά αυτό για να γενικευθεί χρειάζεται κι άλλες ειδικά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες μελέτες.

Σύμφωνα με πρόσφατη ανασκόπηση των τρεχουσών κατευθυντηριών οδηγιών στο Journal of the American College of Cardiology (J Am Coll Cardiol. 2013;61(18):1935-1944) επισημαίνουμε τα κάτωθι βασικότερα στοιχεία: Αντιθρομβωτική αγωγή συστήνεται για όλους τους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, εκτός αν υπάρχουν αντενδείξεις, πάντα βασιζόμενοι στον απόλυτο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ και αιμορραγίας για το δεδομένο ασθενή. Σε ασθενείς χωρίς μηχανικές βαλβίδες, προτείνεται η χρόνια χορήγηση αντιπηκτικών ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ με στόχο INR 2.0-3.0, εκτός εάν αντενδείκνυται. Η αγωγή συνιστάται για ασθενείς με πάνω από 1 παράγοντες κινδύνου: ηλικία>75 ετών, υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη. Η χορήγηση ασπιρίνης προτείνεται ως εναλλακτική των αντιπηκτικών σε χαμηλού κινδύνου ασθενείς ή επί αντενδείξεων χορήγησης αντιπηκτικών. Επί υπάρξεως μηχανικής βαλβίδας προτείνεται χορήγηση κουμαρινικών με στόχο INR > 2,5.

Πρόσφατα έχουν προστεθεί στη θεραπευτική μας φαρέτρα τα νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα (άμεσοι αναστολείς θρομβίνης: νταμπιγκαντραν και αναστολείς του παράγοντα Χα: απιξαμπάν, εντοξαμπάν, ριβαροξαμπάν). Τα φάρμακα αυτά έχουν το προτέρημα του προβλεπόμενου θεραπευτικού αποτελέσματος χωρίς την ανάγκη παρακολούθησης του INR, λιγότερες αλληλεπιδράσεις με τρόφιμα και φάρμακα, μικρότερο χρόνο ημιζωής και καλύτερη σχέση αποτελεσματικότητας/ασφάλειας. Πληθαίνουν οι αναφορές από διάφορες μελέτες σχετικά με την απόδειξη της «μη κατωτερότητας» των φαρμάκων αυτών όσον αφορά στην πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων συγκρινόμενα με τα κλασικά κουμαρινινικά αντιπηκτικά με αρκετά παράλληλα στοιχεία για μικρότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. εγκεφαλικής αιμορραγίας). Όπως και να ‘χει, το πεδίο αυτό είναι δυναμικό επί των ημερών συγγραφής του παρόντος οπότε οι συγγραφείς δε θα πάρουν σαφή θέση.

3.5.3. Τροποποίηση του τρόπου ζωής

Το κάπνισμα διπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ, οπότε πρέπει να επιμένουμε στους ασθενείς μας για τη διακοπή του. Άλλοι τροποποιήσιμοι παράγοντες είναι η κατάχρηση οινοπνεύματος, σπλαχνική παχυσαρκία, έλλειψη φυσικής άσκησης, άγχος και δίαιτα πτωχή σε θρεπτικά συστατικά

3.5.4. Υπεργλυκαιμία

Αύξηση κατά 1% της HbA1c  συνεπάγεται αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ κατά 17%. Η χρήση της μετφορμίνης μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ κατά 42% σε άτομα με τύπου 2 ΣΔ στη μελέτη UKPDS. Η θεραπεία με σουλφονυλουρίες βρέθηκε ότι ενώ μειώνει τις μικροαγγειακές επιπλοκές αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ.

3.5.5. Λιπίδια αίματος

Χαμηλή HDL (< 35 mg/dL) και υψηλά τριγλυκερίδια (> 90 mg/dL) έχουν συσχετισθεί με διπλασιασμό του κινδύνου θνητότητας και νοσηρότητας από ΑΕΕ. Τα δε υψηλά επίπεδα LDL αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου ΑΕΕ σε όλο τον πληθυσμό. Η στατινοθεραπεία έχει δείξει σημαντικότατα οφέλη στην πρόληψη (πρωτογενή και δευτερογενή) των ΑΕΕ ανεξαρτήτως επιπέδων λιπιδίων, όπως έδειξε και η μελέτη CARDS.

3.5.6. Μεταβολικό σύνδρομο

Η παρουσία μεταβολικού συνδρόμου αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για ΑΕΕ μιας και συνδέεται στενά τόσο με την ύπαρξη ινσουλινοαντίστασης όσο και με το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων.

3.5.7. Υπερουριχαιμία

Σε μεσήλικες διαβητικούς ασθενείς, τα επίπεδα ουρικού οξέος είναι ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για ΑΕΕ και αυτή η συσχέτιση είναι ανεξάρτητη από άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου.

3.5.8. Πρωτεϊνουρία

Λεύκωμα ούρων > 300 mg/24ωρο αποτελεί ανεξάρτητο και ισχυρό παράγοντα για εμφάνιση ΑΕΕ σε άτομα με ΣΔ τύπου 2. Εν τούτοις δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι η μείωση της πρωτεϊνουρίας μπορεί να καθυστερήσει ή να προλάβει την εμφάνιση ΑΕΕ

3.5.9. Μη τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου

Εδώ θα τοποθετήσουμε κυρίως την ηλικία. Σε ασθενείς < 55 ετών, ο διαβήτης αυξάνει την εμφάνιση ΑΕΕ πάνω από 10 φορές. Όλα τα ανωτέρω συνοψίζονται στον Πίνακα 16


Πίνακας 16. Πολυπαραγοντική αντιμετώπιση ασθενή με ΣΔ και ΑΕΕ.

ΑΕΕ σε διαβητικούς ασθενείς – Πολυπαραγοντική αντιμετώπιση
Σύμπτωμα Παράγοντας κινδυνου Παρέμβαση
Υπερπηκτικόπτητα – κολπική μαρμαρυγή Βαρφαρίνη, ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη, ασπιρίνη με διπυριδαμόλη
Κάπνισμα Διακοπή με συμπεριφοριστική θεραπεία, βουπρόπιον, υποκατάσταση νικοτίνης
Υπεργλυκαιμία Μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη, μεγλιτινίδες, ινκρετινικές αγωγές, ινσουλίνη
Ινσουλινοαντίσταση Απώλεια βάρους, άσκηση, μετφορμίνη, πιογλιταζόνη
Υπερλιπιδαιμία Στατίνες, φιμπράτες, εζετιμίμπη, χολεστυραμίνη
Υπέρταση αΜΕΑ, ARB, αναστολείς ασβεστίου, β-αποκλειστές, διουρητικά, κ.α.
Πρωτεϊνουρία αΜΕΑ, ARB
Έλεγχος αγγειοπάθειας Βυθοσκόπηση, έλεγχος ποδιών, εκτίμηση ΣΝ, triplex καρωτίδων, σφυροβραχιόνιος δείκτης

 


Βιβλιογραφία – Mακροαγγειοπάθεια και Στεφανιαία νόσος

1. Gregg EW, Gu Q et al, Mortality trends in men and women with diabetes, 1971 to 2000, Ann Intern Med 2007;147:149–155
2. Μελιδώνης Α, Η στεφανιαία νόσος στο ΣΔ τύπου ΙΙ, Καρδιομεταβολικός κίνδυνος, Εκδόσεις Παρισιάνου, 2007, σελ 535-557.
3. Mazzone T, Chati A et al, Cardiovascular disease in type two diabetes mellitus: insights from mechanistic studies. Lancet 2008; 371:1800-1809
4. Ford ES, Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the U.S.: Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2008, Diabetes Care 2011; 34: 1337-1343.
5. Constantino M,  Molyneaux L et al, Long-Term Complications and Mortality in Young-Onset Diabetes: Type 2 diabetes is more hazardous and lethal than type 1 diabetes, Diabetes Care 2013, 36:3863-3869
6. Juutilainen A, Lehto S et al, Similarity of the impact of type 1 and type 2 diabetes on cardiovascular mortality in middle-aged subjects, Diabetes Care 2008;31:714-719
7. Ford E, Guixiang Z et al: Pre-Diabetes and the Risk for Cardiovascular Disease: A Systematic Review of the Evidence, JACC 2010; 55:13101-1317
8. Ryden L, Grant P et al, ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD, European Heart Journal 2013
9. The Emerging Risk Factors Collaboration, Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies, The Lancet 2010;375:2215-22.
10.  Melidonis A., Stefanidis A. et al.  The role of strict metabolic control by insulin infusion on fibrinolytic profile during an acute coronary event in diabetic patients. Clin. Cardiol. 2000;23(3): 160-4
11. Stratmann B, Tschoepe D, Atherogenesis and atherothrombosis – Focus on diabetes mellitus, Resp Clin Endocr Metab, 2009;23: 291-303
12. Brownlee M, The pathobiology of diabetic complications, Diabetes 2005;54:1615-1624
13. Hostamisligil G, Inflammation and metabolic disorders, Nature 2006;444: 860-867
14. Mavrogeni S, Melidonis A et al, Stress cardiac magnetic resonance reveals myocardial perfusion impairment in asymptomatic diabetes mellitus type I, missed by the routine non-invasive evaluation, International Journal of Cardiology, pii:S0167-5273(13)00837-1, doi: 10.1016
15. Bulugahapitiya U., Siyambalapitiya S. et al. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet. Med. 2009;26, 142–148.
16. Goya Wannamethee S., Gerald Shaper A. et al Impact of Diabetes on Cardiovascular Disease Risk and All-Cause Mortality in Older MenInfluence of Age at Onset, Diabetes Duration, and Established and Novel Risk Factors. Arch. Int. Med. 2011;171:404 – 410.
17.  Sattar N. Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologia 2013;56:686-687
18. American Diabetes Association, Standards of Medical Care in diabetes 2015, Diab. Care 2015;38(suppl.1:s1-s93)
19. Seshasai S.  , Wijesuriya S. et al Effect of Aspirin on Vascular and Nonvascular OutcomesMeta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arch. Int. Med. 2012;172:209-216
20. Gaede P, Lund-Andersen H et al, Effect of a multifactorial intervention on mortality in type two diabetes, NEJM 2008; 358: 580-591
21. Skyler J, Bergenstal R et al, Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association, Diabetes Care 2009; 32:187 – 192
22. Μελιδώνης A, Η συνολική αντιμετώπιση της μακροαγγειοπάθειας στα άτομα με διαβήτη, Σακχ. Διαβήτης 2010:  Σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής, Εκδόσεις Παρισσιάνος, 2010, 249-285
23. Turnbull FM, Abraina C et al, Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes, Diabetologia 2009;52: 2288-2298
24. Turnbull FM, Abraina C et al, Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes, Diabetologia 2009;52:2288-2298
25. Nathan D, The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study at 30 Years: Overview, Diabetes Care  2014 37:9-16
26. Baigent C, Blackwell L et al, Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration: Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: Collaborative data from randomized trials, Lancet 2009;373:1849-1860
27. Ogawa H, Nakayama M et al, Japanese Primary Prevention of atherosclerosis with aspirin for diabetes (JPAD) Trial Investigators: Low – dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: A randomized controlled trial, JAMA 2008;300:2134-2141
28. Kondapally S, Wijesuriya S et al:  Effect of Aspirin on Vascular and Nonvascular Outcomes: Meta-analysis of Randomized Controlled Trials, Arch Int Med 2012; 172:209-216.
29. De Berardis G, Sacco M et al, Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: A meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009;339:b4531
30. Zhang C, Sun A et al, Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: A meta – analysis. Diabetes Res Clin Pract 2010;87:211-218
31. Perk J, De Backer G et al, European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012).  EHJ 2012;33:1635-1701
32. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς, Έκδοση ΕΔΕ 2013
33. CAPRIE Steering Committee. A randomized blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients  at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
34. Bhattm D, Flather MR. Et al CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. NEJM 2006;118:1706-17.
35. Dillinger J., Drissa A. et al Biological efficacy of twice daily aspirin in type 2 diabetic  patients with coronary artery disease. Am. Heart J. 2012;164:600-6.
36. Malmberg K.. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ 1997;314:1512-1515
37.  Malmber K,  Ryde/n L. et al Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. EHJ 2005;26:650-661
38. Van den Berghe G., Wilmer A. et al Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU. NEJM 2006;354:449-461
39.  The CREATE-ECLA Trial Group Investigators. Effect of Glucose-Insulin-Potassium Infusion on Mortality in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial InfarctionThe CREATE-ECLA Randomized Controlled Trial. JAMA. 2005;293(4):437-446
40. The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients. N Engl J Med 2009; 360:1283-1297
41.  The BARI 2D Study Group. A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2009; 360:2503-2515
42. Farkouh ME., Domanski M . et al. Strategies for Multivessel Revascularization in Patients with Diabetes FREEDOM TRIAL. N Engl J Med 2012; 367:2375-2384
43. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley AT. JAMA. 2014;15;311(3):279-86. doi: 10.1001/jama.2013.283980.)
44. Booth GL1, Kapral MK, Fung K et al. Relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population-based retrospective cohort study. The Lancet 2006;368:29-36
45. Mellbin LG, Malmberg K, Norhammar A et al Prognostic implications of glucose-lowering treatment in patients with acute myocardial infarction and diabetes: experiences from an extended follow-up of the Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) 2 Study. Diabetologia. 2011;54(6):1308-17

Βιβλιογραφία – Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια και καρδιακή ανεπάρκεια

1. Ho KK, Pinsky JL et al, The epidemiology of heart failure: the Framingham Study, J Am Coll Cardiol 22 (Suppl A): 6-13 (1993)
2. Mc Murray JJ, Adamopoulos S et al: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847
3. The CONSENSUS trial study group, Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure, N Engl J Med 316: 1429-35 (1987)
4. Schindler DM, Kostis JM et al, Diabetes Mellitus: a predictor of morbidity and mortality in the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trials and registry, Am. J. Card 1996; 77: 1017-20
5. Mc Kelvie RS, Yusuf S et al, Comparison of candesartan, enalapril and their combination in congestive heart failure: Randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study, Circulation 1999;100: 1056-1064
6. Fousteris E, Melidonis A et al, Toll/Interleukin-1 receptor member ST2 exhibits higher soluble levels in type 2 diabetes, especially when accompanied with left ventricular diastolic dysfunction, Cardiovascular Diabetology 2011;10:101
7. Fousteris E, Melidonis A et al, Type 2 diabetes in connected with higher soluble ST2 levels, even higher when left ventricular diastolic dysfunction is present, Eur J Int Med 2011;22: S32
8. Falcao-Pires I., Leite-Moreira A, Diabetic cardiomyopathy: understanding the molecular and cellular basis to pregress in diagnosis and treatment, Heart Failure Review, DOI 10.1007/s10741-011-9257-z, 2011
9. Bugger H, Dale Abel E, Molecular mechanisms of diabetic cardiomyopathy, Diabetologia, DOI 10.1007/s00125-014-3171-6, 2014
10. Bertoni AG, Hundley WG et al, Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes, Diabetes Care 2004;27:699
11. Nichols G, Hllier T et al, Congestive Heart failure in Type 2 diabetes, Diabetes Care 2001;24: 1614-1619
12. Poirier P, Bogaty P et al, Diastolic dysfunction in normotensive men with well –controlled type 2 diabetes: Importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy, Diabetes care 2001;24:5-10
13. Melidonis A, Dimopoulos V et al, Angiographic study of CAD in diabetic patients in comparison with non-diabetics, Angiology 1999;50: 997- 1006
14. Carr AA, Kowey PR et al, Hospitalizations for new heart failure among subjects with diabetes mellitus in the RENAAL and LIFE studies, Am J Cardiol2005;96:1530
15. Gorelic O, Almorino –Sarahan D et al, Heart failure in diabetes mellitus: Clinical failures and prognostic implications, Cardiology 2005;103: 161 -66
16. Tournis S, Melidonis A et al, Insulin resistance is a prominent feature of chronic heart failure, independent of the underlying etiology, Diabetologia 2001;A187: 716
17. Erdmann E, Charbonnel D et al, Pioglitazone Use and Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes and Preexisting Cardiovascular Disease, Diabetes Care2007;30: 1773-2778
18. McDonald MR, Petrie MC et al, Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: An analysis of Candesartan in Heart failure: Assessment of reduction in mortality  programme (CHARM). Eur Heart 2008;J 29: 1377-1385
19. Stefanidis A, Melidonis A et al, Enhanced myocardial performance with intensive insulin treatment during acute coronary events, Diabetologia 2000;A284: 1089
20. Quninones –Galvan A, Ferranini F, Metabolic effects of glucose insulin infusions: myocardium and whole body, Curr Op Clin Nutr Met Care 2001;4: 157-163
21. Dinhy RG, McMahon GT, Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials, N Eng J Med 2008;358: 2630-2633
22. Executive summary: Standards of medical care in diabetes – 2014, Diabetes Care2004;32 (Suppl1): s6-s12
23. White W, Cannon C et al, Cardiovascular Outcomes Study of Alogliptin in Subjects With Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome (EXAMINE), N Engl J Med 2013; 369:1327-1335
24. Scirica B, Bhatt D et al, Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus, SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators, N Engl J Med 2013; 369:1317-1326
25. J. B. Green, M. A. Bethel, Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: TECOS study, N Engl J Med 2015; 373:232-242
26. Bentley-Lewis R, Aguilar D et al; ELIXA Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015;169(5):631-638.e7, oral presentation at ADA 2015, Boston June 2015

Βιβλιογραφία – Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

1. Jauch E, Saver J et al, ΑΗΑ/ASA Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association & American Stroke Association, Stroke 2013
2. Φουστέρης Ε, Μελιδώνης Α και συν: Παροδικά Ισχαιμικά Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια: Ανασκόπηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας & παρουσίαση των κατευθυντηρίων οδηγιών για τη δευτερογενή πρόληψη από την αμερικανική καρδιολογική εταιρεία και την αμερικανική εταιρεία εγκεφαλικών (AHA/ASA GUIDELINES)”, Επιστημονικά Χρονικά, 4ο τεύχος, 2008
3. Sander D, Sander K et al: Review: Stroke in type 2 diabetes, Br J diab vasc dis, 2008 8: 222
4. Hewitt J, Castilla Guerra L et al: Diabetes and stroke prevention: A review, Stroke research and treatment, 2012, doi:10.1155/2012/673187
5. Bushnell C, McCullough L et al, Guidelines for the Prevention of Stroke in Women: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association / American Stroke Association, Stroke, published online February 6, 2014
6. Dragoumanos V, Melidonis A et al: The significance of social non-amendable factors in the 2-year functional outcome of ischaemic stroke male & female diabetic patients, Diabetologia 2012;55:S13
7. Adams H, del Zoppo G et al, Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups, Stroke. 2007;38:1655-1711.
8. Βεμμος Κ, Θεραπεία Οξείας Φάσης Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων, http://www.stroke.gr/el/stroke-articles/83-therapeia-oxeias-fasis-aee
9. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group, Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke, N Engl J Med 1995;333:1581-1587.
10. Hacke W, Donnan G et al, Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials, Lancet 2004;363:768-74.
11. Hacke W, Kaste M et al, Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke, N Engl J Med. 2008;359:1317-29.
12. Τhe European Ad Hoc Consensus Group, Optimizing intensive care in stroke: A European perspective. A report of an Ad Hoc Consensus Group Meeting. Cerebrovasc Dis 1997;7:113-128.
13. Desilles JP, Meseguer E et al, Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: A registry and systematic review, Stroke 2013; 44(7): 1915-23
14. Dragoumanos V, Melidonis A et al, Association of antidiabetic medication to long term prognosis after an acute ischemic stroke, Eur J Int Med 2011; 22( 1): S27
15. Δραγουμάνος Β, Μελιδώνης Α & συν: Η μεταγευματική γλυκαιμία ανεξάρτητος δείκτης έκβασης του Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου των διαβητικών ασθενών, Επιστημονικά Χρονικά, 2009, τεύχος 2ο, σελ: 20-25


Created: September 8, 2015
Last update: September 8, 2015

Login

Lost your password?