Κ. Σαλτίκη, Μ. Αλεβιζάκη
Ενδοκρινολογική μονάδα, Θεραπευτικής Κλινικής, ΓΝΑ Αλεξάνδρα, και
Ενδοκρινολογική μονάδα, Ευγενιδείου Θεραπευτηρίου, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

Εισαγωγή

Ως μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς (ΜΚΘ) ορίζεται ο κακοήθης όγκος που προέρχεται από τα παραθυλακιώδη ή κύτταρα C του θυρεοειδούς, τα οποία έχουν νευροενδοκρινικούς χαρακτήρες και τα οποία συνθέτουν και εκκρίνουν καλσιτονίνη. Είναι ένα σπάνιο νεόπλασμα που αποτελεί το 2-10% όλων των θυρεοειδικών καρκινωμάτων. Ο πιο ευαίσθητος δείκτης για την ανίχνευση του ΜΚΘ είναι η καλσιτονίνη ορού. Το 25% των περιπτώσεων ΜΚΘ παρουσιάζει οικογενή επίπτωση (1-4).

Η διάγνωση μετά από θυρεοειδεκτομή ΜΚΘ σε έναν ασθενή θέτει ορισμένα σημαντικά ζητήματα που αφορούν την διερεύνηση της έκτασης της νόσου, τους θεραπευτικούς χειρισμούς για την αντιμετώπιση της και επιπλέον την ανίχνευση των οικογενών μορφών (γενετικός έλεγχος για μετάλλαξη στο RET πρωτο-ογκογονίδιο και διερεύνηση για τυχόν συνύπαρξη φαιοχρωμοκυτώματος και υπερπαραθυρεοειδισμού).

Το ΜΚΘ είναι όγκος πιο επιθετικός από το καλά διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Η πορεία της νόσου ποικίλει και εμμονή μπορεί να υπάρχει για πολλά χρόνια στους ασθενείς με ΜΚΘ.

1. Επιδημιολογία

Τα σποραδικά ΜΚΘ μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία αλλά συχνότερα κατά την τέταρτη – έκτη δεκαετία της ζωής. Μελέτες των τελευταίων ετών έχουν δείξει ότι η πραγματική επίπτωση του ΜΚΘ είναι ενδεχομένως μεγαλύτερη από ότι πιστευόταν, καθώς έχει αναφερθεί ότι στο 0,5 – 1,3% των πολυοζωδών βρογχοκηλών που χειρουργούνται ανευρίσκεται εστία μυελοειδούς καρκινώματος, ενώ το ποσοστό ανεύρεσης τυχαίων ΜΚΘ σε αυτοψίες είναι περίπου 0,2 – 0,8%. Τα περισσότερα από αυτά είναι μικροκαρκινώματα (≤ 1 cm) (5-7). Από τα ΜΚΘ που χειρουργούνται στο 10-15% η διάγνωση γίνεται μετά τη θυρεοειδεκτομή (8,9). Η εφαρμογή των προσδιορισμών καλσιτονίνης ως συνήθης τακτική στην διερεύνηση της οζώδους νόσου του θυρεοειδούς και η ευρεία χρήση διαγνωστικών μεθόδων όπως υψηλής ευκρίνειας υπερήχωνπιθανότατα ευθύνονται για την ανίχνευση όλο και περισσοτέρων μικρών ΜΚΘ. Η κλινική σημασία όμως αυτών των τυχαία ανευρισκόμενων μικροκαρκινωμάτων δεν είναι γνωστή (7,10,11).

2. Ιστολογικά χαρακτηριστικά

Ιστολογικά τα ΜΚΘ αποτελούνται από ατρακτοειδή, στρογγυλά ή πολυγωνικά κύτταρα που διαχωρίζονται από ινώδη ιστό. Οι πυρήνες είναι συνήθως ομοιόμορφου σχήματος με σπάνιες μιτώσεις ενώ το κυτταρόπλασμα είναι ηωσινοφιλικό με λεπτή κοκκώδη εμφάνιση. Εναποθέσεις αμυλοειδούς ανευρίσκονται περίπου στο 75% των όγκων. Η ανοσοϊστοχημική χρώση είναι θετική για καλσιτονίνη και για καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA). Στην πλειοψηφία των ασθενών με την οικογενή μορφή αλλά και σε ορισμένα σποραδικά ΜΚΘ ανευρίσκεται υπερπλασία των C-κυττάρων. Θα πρέπει να επισημανθεί ότι στο γενικό πληθυσμό, υπερπλασία των κυττάρων ανευρίσκεται σε ποσοστό 20% των ιστολογικών παρασκευασμάτων του θυρεοειδούς αδένα, συχνά συνοδεύοντας αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα (12). Στους ασθενείς με την οικογενή μορφή οι όγκοι είναι συχνά πολυεστιακοί και αμφοτερόπλευροι, σε αντίθεση με τους σποραδικούς όγκους οι οποίοι είναι συχνότερα μονήρεις (3).

3. Διάγνωση

Οι ασθενείς με ΜΚΘ συνήθως παρουσιάζονται με έναν μονήρη όζο ή λιγότερο συχνά με ψηλαφητό λεμφαδένα. Στο υπερηχογράφημα του θυρεοειδούς, ειδικά όταν εκτελείται από έμπειρο ιατρό, μπορεί να υπάρχουν στοιχεία ενδεικτικά κακοήθειας ή να υπάρχουν και παθολογικοί λεμφαδένες. Η βιοψία με λεπτή βελόνη μπορεί να είναι διαγνωστική για ΜΚΘσε ποσοστό περίπου 50%. Συχνά δείχνει μόνο κακοήθεια ή μπορεί να υποδεικνύει θηλώδες. Η μέτρηση της καλσιτονίνης στο κυτταρολογικό υλικό δεν είναι πάντα αξιόπιστη και δεν χρησιμοποιείται ευρέως (13).

Η προεγχειρητική διάγνωση τίθεται με τον προσδιορισμό των επιπέδων καλσιτονίνης στο αίμα (14). Πρακτικά όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα καλσιτονίνης. Τα τελευταία χρόνια έχει συζητηθεί η αναγκαιότητα της μέτρησης της καλσιτονίνης σε ρουτίνα κατά τον έλεγχο της οζώδους βρογχοκήλης (15-19). Γενική ομοφωνία για το θέμα αυτό όμως δεν υπάρχει. Ενώ στις τελευταίες Eυρωπαϊκές οδηγίες συνιστάται μια φορά μέτρησή της σε κάθε οζώδη βρογχοκήλη αυτή η οδηγία δεν συμπεριλαμβάνεται στις Αμερικανικές οδηγίες (20-22). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η μέτρηση της καλσιτονίνης προληπτικά μπορεί να οδηγήσει στη διάγνωση του ΜΚΘ σε πρωιμότερο στάδιο και επομένως σε ευνοϊκότερη έκβαση της νόσου και σε υψηλότερα ποσοστά 10ετούς επιβίωσης. Ο αντίλογος είναι ότι σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών μπορεί να ανευρεθεί ψευδώς θετικό αποτέλεσμα. Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς με αυξημένα προεγχειρητικά επίπεδα καλσιτονίνης (τόσο σε βασική τιμή όσο και μετά από διέγερση με ασβέστιο ή πενταγαστρίνη) δεν είχαν τελικώς ΜΚΘ στην ιστολογική εξέταση σε ποσοστό έως και 50% (17). Αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης ανευρίσκονται όχι μόνο σε ασθενείς με ΜΚΘ αλλά και σε άλλες περιπτώσεις όπως σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, κατά τη διάρκεια της γαλουχίας,στο 15% των ασθενών με νευροενδοκρινείς όγκους, ιδίως μεταστατικούς, σε ασθενείς με υπεργαστριναιμία και χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων, σε χρόνια λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα στους καπνιστές κλπ. (23).

Τα επίπεδα καλσιτονίνης στους ασθενείς με ΜΚΘ μπορεί να σχετίζονται με το μέγεθος του όγκου, αλλά αυτό δεν είναι απόλυτο (2, 24). Για την διερεύνηση οριακά υψηλών τιμών καλσιτονίνης χρησιμοποιούνται διεγερτικέςδοκιμασίες όπως η έγχυση πενταγαστρίνης ή η έγχυση ασβεστίου (25). Στο κληρονομούμενο ΜΚΘ κατά κανόνα προηγείται υπερπλασία των κυττάρων C. Στο στάδιο αυτό η καλσιτονίνη δεν είναι πάντα υψηλή, μπορεί όμως να παρουσιάζει υπεραπάντησηκατά τη δοκιμασία διέγερσης με έγχυση πενταγαστρίνης ή ασβεστίου. Ο βαθμός απάντησης που θεωρείται ύποπτος είναι ο τριπλασιασμός των τιμών, ή όταν η καλσιτονίνη είναι > 100 pg/ml.

Η καλσιτονίνη είναι επίσης ο πιο ευαίσθητος δείκτης και για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου, όπως και για την ταχύτητα με την οποία εξελίσσεται (25-30). Ένας άλλος δείκτης που χρησιμοποιείται είναι το καρκινοεμβρυικό αντιγόνο (CEA) το οποίο παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα C (25, 31). Χρησιμοποιείται ως δείκτης και κατά την πορεία νόσου καθώς ταχέως αυξανόμενη τιμή του είναι ενδεικτική προόδου της νόσου. Τιμές CEA > 100 κατά τη διάγνωση σχετίζονται είτε με ετερόπλευρη λεμφαδενική διήθηση είτε με απομακρυσμένες μεταστάσεις. Η χρωμογρανίνη Α (CgA) μπορεί αν είναι αυξημένη μόνο σε περιπτώσεις ογκωδών μεταστάσεων. Αυξημένα επίπεδα CgA σε έναν ασθενή με μετρίως αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης υποδηλώνουν την παρουσία φαιοχρωμοκυτώματος ή άλλου όγκου νευροενδοκρινικής προέλευσης (29). Καθώς το ΜΚΘ είναι ένας νευροενδοκρινής όγκος, μπορεί επίσης να παράγει έκτοπα ορμόνες και άλλες βιοδραστικές ουσίες όπως διάφορες νευρογενείς αμίνες και νευροπεπτίδια [CGRP, χρωμογρανίνη, ισταμινάση, NSE (neuron specific enolase), προσταγλανδίνες, σεροτονίνη, POMC, GIP, VIP, σωματοστατίνη κλπ].

Στις περιπτώσεις κληρονομούμενου ΜΚΘ χρειάζεται να γίνεται μέτρηση κατεχολαμινών και μετανεφρινών στο πλάσμα ή στα ούρα 24ώρου και επί ενδείξεων να γίνεται απεικόνιση των επινεφριδίων για την ανίχνευση φαιοχρωμοκυτώματος το οποίο πρέπει να αφαιρεθεί πριν τη θυρεοειδεκτομή. Επίσης θα πρέπει να μετράται ασβέστιο, φωσφόρος και παραθορμόνη για την ανίχνευση πιθανού υπερπαραθυρεοειδισμού.

4. Oικογενής μορφή

Η πιο ενδιαφέρουσα πρόοδος των τελευταίων ετών αφορά τη γενετική της οικογενούς μορφής της νόσου (32, 33) (ίδε σχετικό κεφάλαιο «Γενετική του ΜΚΘ»).

Το κληρονομούμενο ΜΚΘ ταξινομείται στα σύνδρομα ΜΕΝ2Α και ΜΕΝ2Β. Μία τρίτη κατηγορία είναι το οικογενές ΜΚΘ που δεν συνοδεύεται από άλλα νεοπλάσματα.

Στο σύνδρομο ΜΕΝ2Α ανευρίσκεται ΜΚΘ σε ποσοστό σχεδόν 100%, φαιοχρωμοκύτωμα στο 10 – 50% και υπερπαραθυρεοειδισμός στο 10-25% των ασθενών. Υπερπαραθυρεοειδισμός συνυπάρχεικυρίως όταν ημετάλλαξη αφορά το κωδικόνιο 634. Σπανίως μπορεί να υπάρχει κνησμώδης λειχήνας με εναπόθεση αμυλοειδούς στο δέρμα της ράχης και πάλι στις περιπτώσεις μετάλλαξης στο κωδικόνιο 634 ενώ ακόμη πιο σπάνια μπορεί να ανευρεθεί νόσος Hirschprung.

Στο σύνδρομο ΜΕΝ2Β ανευρίσκεται ΜΚΘ σε ποσοστό 100%, το οποίο είναι μάλιστα πιο επιθετικής συμπεριφοράς, και φαιοχρωμοκύτωμα στο 25% των ασθενών, ενώ δεν διαγιγνώσκεταιποτέ υπερπαραθυρεοειδισμός. Η παραλλαγή αυτή εμφανίζεται με ιδιότυπες δυσπλασίες του σκελετού και νευρικού συστήματος, όπως μαρφανοειδή εμφάνιση και υπερτροφία των γαγγλίων του εντέρου, καθώς και νευρώματα στο βλεννογόνο των χειλέων και της γλώσσας καθώς και υπερτροφία των νεύρων του κερατοειδούς. Μπορεί να συνυπάρχουν γαστρεντερικές διαταραχές, συνήθως διάρροια. Τα παιδιά με σύνδρομο ΜΕΝ2Β πρέπει να χειρουργούνται πολύ νωρίς διότι ακόμη και σε ηλικία ενός έτους μπορεί να παρουσιάζουν διήθηση της κάψας του θυρεοειδούς και λεμφαδενικές μεταστάσεις. Η μετάλλαξη του ογκογονιδίου RET στο σύνδρομο ΜΕΝ2Β βρίσκεται στο εξώνιο 16, στο κωδικόνιο 918.

5. Διάγνωση οικογενούς μορφής: μεταλλάξεις του γονιδίου RET

Περίπου το 5% των ασθενών με φαινομενικά σποραδικό ΜΚΘ έχουν μετάλλαξη του πρωτο-ογκογονιδίου ret και κατά συνέπεια κληρονομικό ΜΚΘ. Γι’ αυτό, βάσει των νέων οδηγιών, συνιστάται να γίνεται ως screening σε όλους τους ασθενείς με ΜΚΘ μοριακός έλεγχος για ανεύρεση μετάλλαξης του ογκογονιδίου ret για τη διάγνωση κληρονομούμενου ΜΚΘ. Οι γνωστές μεταλλάξεις βρίσκονταισε επτά εξόνια (εξόνια 8,10,11,13-16), και ανιχνεύονται με τη μέθοδο PCR ή με άμεσο προσδιορισμό της αλληλουχίας των νουκλεοτιδίων. Το άτομο που πάσχει αποτελεί το index case για όλη την οικογένεια. Σε λίγες περιπτώσεις πρόκειται για de novo μετάλλαξη ιδίως όσον αφορά το ΜΕΝ2Β. Όταν ανιχνευθεί μετάλλαξη τότε είναι απαραίτητος ο γονιδιακός έλεγχος και των λοιπών συγγενών για τον εντοπισμό και άλλων φορέων (34).

Οι φορείς μετάλλαξης στο γονιδίο ret θα πρέπει να υποβάλλονται σε προφυλακτική θυρεοειδεκτομή σε νεαρή ηλικία, πριν από την ανάπτυξητου όγκου. Συνιστάται προφυλακτική χειρουργική επέμβαση σε ηλικία που καθορίζεται από το είδοςτης μετάλλαξης, καθώςορισμένεςμεταλλάξεις σχετίζονται μεπιοσοβαρό φαινότυποπου εκδηλώνεται νωρίς κατά την παιδική ηλικία, ενώ άλλες με πολύ ελαφρύτερη μορφή της νόσου που εκδηλώνεται σε μεγαλύτερες ηλικίες. Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες οι φορείς μετάλλαξης RET έχουν χωριστεί σε διαφορετικές κατηγορίες ανάλογα με τον κίνδυνο για βαρύτερη νόσο (20,35).

6. Κλινική εικόνα

Όπως ήδη ειπώθηκε, κλινικά το ΜΚΘ παρουσιάζεταισυνήθως ως μονήρης σκληρός όζος. Ή τυπική εντόπιση του ΜΚΘ είναι στην περιοχή ανάμεσα στο άνω και μέσο τριτημόριο των λοβών του θυρεοειδούς. Το υπερηχογράφημα του θυρεοειδούς μπορεί να απεικονίσει συμπαγή υποηχογενή όζο με αποτιτανώσεις και ενδεχομένως παθολογικής μορφής λεμφαδένες. Λεμφαδενικές μεταστάσεις ανευρίσκονται στο 20-30% των ασθενών με μικροΜΚΘ (≤ 1 cm) ενώ το ποσοστό αυξάνει στο 50% σε όγκους > 1 – 4 cm και στο 90% σε μεγαλύτερους όγκους (36, 37). Οι λεμφαδενικές μεταστάσεις αφορούν συνήθως τους κεντρικούς τραχηλικούς λεμφαδένες και τους σύστοιχους πλάγιους. Ετερόπλευρη λεμφαδενική διήθηση καθώς και διήθηση λεμφαδένων του μεσοθωρακίου ανευρίσκεται σε τοπικά διηθητικούς όγκους οπότε και η πρόγνωση είναι δυσμενέστερη (24, 37). Απομακρυσμένες μεταστάσεις εντοπίζονται στο ήπαρ, στους πνεύμονες στα οστά και λιγότερο συχνά στον εγκέφαλο και το δέρμα. Σπανίως μπορεί να υπάρχουν μακρινές μεταστάσειςήδη κατά τη διάγνωση (38).

Η κλινική εικόνα του ΜΚΘ ποικίλει και συνήθως οι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί. Κλινικά συμπτώματα μπορεί να είναι αγγειοκινητικά φαινόμενα (flushing) που οφείλονται στην έκκριση από τον όγκο διαφόρων νευρογενών αμινών καθώς και διαρροϊκό σύνδρομο στο 20% των περιπτώσεων το οποίο οφείλεται πιθανότατα στην έκκριση προσταγλανδινών από τον όγκο. Σπάνια μπορεί να προκληθεί έκτοπο σύνδρομο Cushing.

Στις περιπτώσεις της οικογενούς μορφής το φαιοχρωμοκύτωμα (10 – 50% των περιπτώσεων) συνήθως είναι καλόηθες και σπανιότερα μπορεί να έχει κακοήθη συμπεριφορά. Είναι αμφοτερόπλευρο σε ποσοστό 60-80%. Η κλινική συμπτωματολογία ποικίλλει και σχετίζεται με την έκκριση των κατεχολαμινών. Όταν η διάγνωση γίνει πρώιμα, μπορεί να μην εκδηλωθεί αρτηριακή υπέρταση και η συμπτωματολογία να μην είναι τυπική. Ο υπερπαραθυρεοειδισμός εμφανίζεται συνήθως κατά τη 3η δεκαετία της ζωήςστο 10 – 25% των ασθενών με ΜΕΝ2Α. Συνήθως οφείλεται σε υπερπλασία των παραθυρεοειδών, είναι ήπιος και εξελίσσεται αργά. Τα άτομα με οικογενή μορφή ΜΚΘ θα πρέπει να ελέγχονται ετησίως με μετρήσεις επιπέδων ασβεστίου και παραθορμόνης στο αίμα, όπως και μετανεφρινών και κατεχολαμινών είτε στον ορό είτε σε ούρα 24ώρου.

7. Θεραπεία

Η πρωταρχική θεραπεία εκλογής του ΜΚΘ είναι η ολική θυρεοειδεκτομή. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων συνιστάται να γίνεται ταυτόχρονος κεντρικός λεμφαδενικός καθαρισμός, δεδομένου ότι λεμφαδενικές μεταστάσεις είναι συχνές κατά τη διάγνωση της νόσου (39, 40). Είναι απαραίτητος ο προεγχειρητικός απεικονιστικός έλεγχος κυρίως με αξιόπιστο υπερηχογράφημα τραχήλου. Σε περίπτωση τοπικά εκτεταμένου όγκου θα πρέπει να αφαιρείται όσον το δυνατόν περισσότερος νεοπλασματικός ιστός. Η θυρεοειδεκτομή πρέπει να γίνει αφού αποκλεισθεί η ύπαρξη φαιοχρωμοκυτώματος. Με βάση τα βιβλιογραφικά δεδομένα καλύτερη έκβαση της νόσου και υψηλότερα ποσοστά 10ετούς επιβίωσης εξαρτώνται από την επιτυχία της αρχικής χειρουργικής επέμβασης. Ολική θυρεοειδεκτομή ενδείκνυται τόσο για την κληρονομική όσο και για τις σποραδικές μορφές του ΜΚΘ διότι η κατανομή των C-κυττάρων είναι διάχυτη και αμφοτερόπλευρη, καθώς και διότιπολυεστιακότητα μπορεί να υπάρχει όχι μόνο στην κληρονομούμενη μορφή αλλά και στη σποραδική (έως και στο 30%). Σε ασθενείς με προσβολή των τραχηλικών λεμφαδένων κατά τον προεγχειρητικό έλεγχο γίνεται εκτός από τον κεντρικό λεμφαδενικό καθαρισμό αφαίρεση και των συστοίχων πλαγίων τραχηλικών λεμφαδένων οι οποίοι έχουν πιθανότητα διήθησης 75% (37). Στο 20% των ασθενών που έχουν διηθημένους κεντρικούς και πλάγιους λεμφαδένες μπορεί να υπάρχει επιπλέον λεμφαδενική διήθηση στο άνω τριτημόριο της σφαγιτιδοκαρωτιδικής αλυσίδας ή ακόμη και ετερόπλευρα, οπότε η λεμφαδενεκτομή συμπεριλαμβάνει και αυτούς (41). Αν η νόσος εντοπίζεται και στο μεσοθωράκιο, γίνεται θωρακοτομή για λεμφαδενεκτομή.

Σε φορείς του γονιδίου γίνεται ολική θυρεοειδεκτομή. Όσον αφορά το αν θα γίνει ταυτόχρονα και κεντρικός λεμφαδενικός καθαρισμός, αυτό εξαρτάται από τα απεικονιστικά ευρήματα, τα επίπεδα της βασικής τιμής και της διεγερμένης τιμής της καλσιτονίνης καθώς και το είδος της μετάλλαξης. Σε νεαρής ηλικίας φορείς του γονιδίου, χωρίς καμία ένδειξη νόσου και με φυσιολογικά επίπεδα καλσιτονίνης, η λεμφαδενεκτομή είναι αμφιλεγόμενης αξίας. Επί πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού συνιστάται η αφαίρεση 3,5 παραθυρεοειδών ή η ολική παραθυρεοειδεκτομή και εμφύτευση ενός παραθυρεοειδικού σωματίου στο αντιβράχιο. Επί ανεύρεσης μονήρους φαιοχρωμοκυτώματος, μπορεί να γίνει ετερόπλευρη επινεφριδεκτομή αν και θα πρέπει να τονισθεί ότι η πιθανότητα για ανάπτυξη και δεύτερου φαιοχρωμοκυτώματος είναι 60 – 80% εντός 10ετίας. Έχει δοκιμαστεί και επινεφριδεκτομή με διατήρηση του φλοιού των επινεφριδίων αλλά αυτή η μέθοδος εγκυμονεί κίνδυνο τοπικής υποτροπής του φαιοχρωμοκυτώματος.

8. Πορεία νόσου

Χορηγείται δια βίου θεραπεία υποκατάστασης (και όχι καταστολή) με θυροξίνη. Σε ασθενείς με σύνδρομο ΜΕΝ2 επί αμφοτερόπλευρης επινεφριδεκτομής χορηγείται υδροκορτιζόνη μαζί με το αλατοκορτικοστεροειδές φθοριοϋδροκορτιζόνη σε δόσεις υποκατάστασης.

Όσον αφορά το ΜΚΘ, ο έλεγχος για επανασταδιοποίηση γίνεται 3 μήνες μετεγχειρητικά αφού τόσο η καλσιτονίνη όσο και το CEA έχουν μακρό χρόνο ημισείας ζωής. Η καλσιτονίνη και το CEA χρησιμοποιούνται ως καρκινικοί δείκτες στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου (24). Έχει προταθεί ότι ο χρόνος διπλασιασμού των δεικτών αυτών είναι σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την ταχύτητα της εξέλιξης της νόσου. Η μέτρηση συνιστάται να γίνεται ανά 6-12 μήνες έτσι ώστε να μπορεί να εκτιμηθεί ο χρόνος διπλασιασμού τους. Όσο μικρότερος είναι (6 μήνες) τόσο αυξάνει ο κίνδυνος για ταχύτερη εξέλιξη της νόσου και η 5ετής επιβίωση μειώνεται στο 75%. Όταν ο χρόνος διπλασιασμού είναι > 2 έτη η 5ετής επιβίωση είναι σχεδόν 100% (25). Θα πρέπει όμως να σημειωθεί ότι τα επίπεδα της καλσιτονίνης μπορεί να έχουν και φυσιολογική διακύμανση κατά 20-30% σε διαδοχικές μετρήσεις

Η ανίχνευση της νόσου σε πρωιμότερο στάδιο και οι βελτιωμένες χειρουργικές τεχνικές που εφαρμόζονται τα τελευταία χρόνια είναι καθοριστικοί προγνωστικοί παράγοντες για την επιβίωση των ασθενών με ΜΚΘ και την πιθανή ίαση (42). Σε ασθενείς χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση βιοχημική και κλινική θεραπεία επιτυγχάνεται στο 75 – 90%. Ασθενείς με λεμφαδενικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση, ακόμη και μετά από πιο επιθετική χειρουργική επέμβαση,μόνο στο 20-30%, θα έχουν ύφεση της νόσου. Όταν υπάρχουν >10 θετικοί λεμφαδένες κατά τη διάγνωση αυτό το ποσοστό μειώνεται στο 4% (37,43).

Επί μη ανιχνεύσιμης μετεγχειρητικής καλσιτονίνης (< 1,5 pg/ml) η πιθανότητα υποτροπής ήταν 5% σε παλαιότερες μελέτες (27, 28) αλλά το ποσοστό αυτό πρακτικά μηδενίζεται με τη χρήση πιο ευαίσθητων μεθόδων μέτρησης της καλσιτονίνης.

Σε ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών ανευρίσκεται ανιχνεύσιμη μετεγχειρητική καλσιτονίνη. Αυτό υποδηλώνει εμμένουσα νόσο. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων αυτών τα επίπεδα καλσιτονίνης είναι χαμηλά, παραμένουν σταθερά για πολλά χρόνια και οι ασθενείς αυτοί έχουν μακρόχρονη επιβίωση.

Στους ασθενείς με αυξημένα μετεγχειρητικά επίπεδα καλσιτονίνης (> 100 – 200  pg/ml) είναι πολύ σημαντική η εντόπιση τηςυπολειμματικήςνόσου προκειμένου να ακολουθηθεί και η κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση. Για την εντόπιση χρησιμοποιούνται διάφορες απεικονιστικές μέθοδοι που η καθεμιά έχει διαφορετική ευαισθησία, ανάλογα με το όργανο που εξετάζεται. Έτσι το υπερηχογράφημα τραχήλου,η αξονική τομογραφία θώρακα, η MRI του άνω μεσοθωρακίου και του ήπατος, το σπινθηρογράφημακαι κυρίως η MRIτων οστών έχουν τη μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια. Το PET scan με FDG έχει πολύ μικρότερη ευαισθησία λόγω του ότι συνήθως ο όγκος δεν έχει ταχεία ανάπτυξη (44).

Ασθενείς με επίπεδα καλσιτονίνης υψηλότερα από 400 – 500 pg/ml είναι πιθανό να έχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις. Παρόλα αυτά δεν είναι πάντα επιτυχής η απεικόνιση των μεταστατικών εστιών. Μεταστάσεις από ΜΚΘ ανευρίσκονται σε λεμφαδένες του τραχήλου και του μεσοθωρακίουενώ σε πιο προχωρημένη νόσο εντοπίζονται στο ήπαρ, στους πνεύμονες, στα οστά και πιο σπάνια και σε άλλα όργανα. Οι μεταστάσεις στους πνεύμονες είναι είτε μικρο- ειτε μακροοζώδεις. Οι ηπατικές μεταστάσεις όταν είναι μικρές παρουσιάζουν παρόμοια χαρακτηριστικά με τα αιμαγγειώματα και γι’ αυτό απαιτείται έλεγχος με μαγνητική τομογραφία. Οι οστικές μεταστάσεις είναι είτε οστεολυτικές είτε οστεοβλαστικές και απεικονίζονται ανάλογα στην MRI και στο σπινθηρογράφημα οστών. Όταν διαγνωσθούν απομακρυσμένες μεταστάσεις η 10ετής επιβίωση είναι περίπου 20-40%. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το ΜΚΘ ακόμη και όταν παρουσιάζεται με μεταστατική νόσο συνήθως εξελίσσεται βραδέως και επί σειρά ετών μπορεί να μην παρατηρηθείπεραιτέρω πρόοδος νόσουακόμη και χωρίς οποιαδήποτε συστηματική θεραπεία.

9. Θεραπεία μεταστατικής νόσου

Επί συμπτωματολογίας χορηγούνται ανακουφιστικά φάρμακα. Έτσι, για θεραπεία της διάρροιας χορηγείται λοπεραμίδη και για την ανακούφιση από τον πόνοχορηγούνται αναλγητικά. Για τις μεταστάσεις εφαρμόζεται η κατάλληλη θεραπεία. Στις οστικές μεταστάσεις, ιδίως της σπονδυλικής στήλης και της λεκάνης, εφαρμόζεται εξωτερική ακτινοβολία προκειμένου να αποφευχθούν κατάγματα και διαταραχή στην κινητικότητα των ασθενών. Εξωτερική ακτινοβολία μπορεί να γίνει και στο μεσοθωράκιο όταν υπάρχει εκτεταμένη νόσος για να προληφθεί η απόφραξη της τραχείας. Στην περίπτωση των ηπατικών μεταστάσεων γίνεται εμβολισμός ή χημειοεμβολισμός που βοηθά τόσο ανακουφιστικά όσο και στη σμίκρυνση ή τη σταθεροποίηση των μαζών Ο εμβολισμός του ήπατος είναι πιο αποτελεσματικός σε μεταστάσεις < 3 cm και όταν η ηπατική συμμετοχή είναι λιγότερη από 30%. Η κλασσική χημειοθεραπεία δεν έχει δείξει ότι επιμηκύνει την επιβίωση των ασθενών και γι’ αυτό δεν χρησιμοποιείται.

Το ραδιενεργό ιώδιο δεν έχει καμία θέση στη θεραπεία του ΜΚΘ. Επίσης τα ανάλογα σωματοστατίνης δεν έχουν θέση στη θεραπευτική φαρέτρα παρά μόνο για την ανακούφιση από χρόνιο διαρροϊκό σύνδρομο.

Τα τελευταία χρόνια έχουν χορηγηθεί με επιτυχία οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης. Από αυτούς έχουν πάρει πρόσφατα έγκριση για τη θεραπεία του ΜΚΘ το vandetanib (Caprelsa) και το cabozopanib (Cometriq). Τα φάρμακα αυτά έχουν δείξει σταθεροποίηση της νόσου σε ποσοστό 30% και μερική ύφεση στο 35% των ασθενών (45). Έχουν μελετηθεί και άλλες θεραπείες όπως η χορήγηση σεσημασμένου με ραδιοϊσότοπο αντισώματος anti-CEA, χωρίς ωστόσο ενθαρρυντικά αποτελέσματα.

10. Πρόγνωση νόσου

Συνολικά η 10ετής επιβίωση είναι 65% αλλά αυτή εξαρτάται από το στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση. Τα ποσοστά 10ετούς επιβίωσης είναι 95%
για ασθενείς σταδίου Ι, 93% σταδίου ΙΙ, 71% σταδίου ΙΙΙ και μόλις 20-40% για ασθενείς σταδίου IV. Σε ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες κατά τη διάγνωση η 10ετής επιβίωση είναι 75% (27,28,37,46). Εκτός από το στάδιο κατά τη διάγνωση και το μέγεθος του όγκου, υπάρχουν και άλλοι σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την επιβίωση όπως είναι τα προεγχειρητικά και τα μετεγχειρητικά επίπεδα καλσιτονίνης και η ηλικία κατά την διάγνωση (24,26,32,36,38,47-49). Ασθενείς με εμμένουσα νόσο, δηλαδή ανιχνεύσιμηκαλσιτονίνη, χρειάζονται συστηματική παρακολούθηση καθώς εντός των επόμενων 10 χρόνων στο 40% μπορεί να ανιχνευθεί κλινικά ή απεικονιστικά νόσος. Σε αυτούς τους ασθενείςη 10-ετής επιβίωση είναι 86% (50). Η πρόγνωση της νόσου στην οικογενή μορφή είναι καλύτερη λόγω του ότι οι φορείς μετάλλαξης γονιδίου ret ανιχνεύονται σε νεαρότερες ηλικίες και έτσι γίνεται πιο έγκαιρα θυρεοειδεκτομή.

11. Συμπέρασμα

Η πρόγνωση του ΜΚΘ τα τελευταία χρόνια έχει βελτιωθεί σημαντικά με την έγκαιρη διάγνωση λόγω της μέτρησης καλσιτονίνης, ως εξέταση ρουτίνας, και των πιο αξιόπιστων υπερηχογραφημάτων, με την σωστή χειρουργική αντιμετώπιση και με το γενετικό screening που εφαρμόζεται συστηματικά για τον εντοπισμό της οικογενούς μορφής και των πιθανών φορέων μετάλλαξης του γονιδίου RET. Η πορεία της νόσου ποικίλει αλλά συνήθως είναι βραδείας εξέλιξης. Οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης αποτελούν σημαντική θεραπεία τουλάχιστον για τη σταθεροποίηση της νόσου σε ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις και ταχεία εξέλιξη νόσου.

Βιβλιογραφία

1. Pacini F, Castagna MG, Cipri C, Schlumberger M 2010 Medullary thyroid carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 22:475-485
2. Cohen R, Campos JM, Salaun C, Heshmati HM, Kraimps JL, Proye C, Sarfati E, Henry JF, Niccoli-Sire P, Modigliani E 2000 Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. Groupe d’Etudes des Tumeurs a Calcitonine (GETC). J Clin Endocrinol Metab 85:919-922
3. Leboulleux S, Baudin E, Travagli JP, Schlumberger M 2004 Medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 61:299-310
4. Tuttle RM, Ball DW, Byrd D, Daniels GH, Dilawari RA, Doherty GM, Duh QY, Ehya H, Farrar WB, Haddad RI, Kandeel F, Kloos RT, Kopp P, Lamonica DM, Loree TR, Lydiatt WM, McCaffrey J, Olson JA, Jr., Parks L, Ridge JA, Shah JP, Sherman SI, Sturgeon C, Waguespack SG, Wang TN, Wirth LJ 2010 Medullary carcinoma. J Natl Compr Canc Netw 8:512-530
5. Baudin E, Travagli JP, Ropers J, Mancusi F, Bruno-Bossio G, Caillou B, Cailleux AF, Lumbroso JD, Parmentier C, Schlumberger M 1998 Microcarcinoma of the thyroid gland: the Gustave-Roussy Institute experience. Cancer 83:553-559
6. Beressi N, Campos JM, Beressi JP, Franc B, Niccoli-Sire P, Conte-Devolx B, Murat A, Caron P, Baldet L, Kraimps JL, Cohen R, Bigorgne JC, Chabre O, Lecomte P, Modigliani E 1998 Sporadic medullary microcarcinoma of the thyroid: a retrospective analysis of eighty cases. Thyroid 8:1039-1044
7. Valle LA, Kloos RT 2011 The prevalence of occult medullary thyroid carcinoma at autopsy. J Clin Endocrinol Metab 96:E109-113
8. Ahmed SR, Ball DW 2011 Clinical review: Incidentally discovered medullary thyroid cancer: diagnostic strategies and treatment. J Clin Endocrinol Metab 96:1237-1245
9. Machens A, Dralle H 2010 Decreasing tumor size of thyroid cancer in Germany: institutional experience 1995-2009. Eur J Endocrinol 163:111-119
10. Pillarisetty VG, Katz SC, Ghossein RA, Tuttle RM, Shaha AR 2009 Micromedullary thyroid cancer: how micro is truly micro? Ann Surg Oncol 16:2875-2881
11. Scheuba C, Kaserer K, Bieglmayer C, Asari R, Riss P, Drosten R, Niederle B 2007 Medullary thyroid microcarcinoma recommendations for treatment – a single-center experience. Surgery 142:1003-1010; discussion 1010 e1001-1003
12. Albores-Saavedra JA, Krueger JE 2001 C-cell hyperplasia and medullary thyroid microcarcinoma. Endocr Pathol 12:365-377
13. Boi F, Maurelli I, Pinna G, Atzeni F, Piga M, Lai ML, Mariotti S 2007 Calcitonin measurement in wash-out fluid from fine needle aspiration of neck masses in patients with primary and metastatic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 92:2115-2118
14. Machens A, Dralle H 2010 Biomarker-based risk stratification for previously untreated medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 95:2655-2663
15. Costante G, Meringolo D, Durante C, Bianchi D, Nocera M, Tumino S, Crocetti U, Attard M, Maranghi M, Torlontano M, Filetti S 2007 Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 92:450-455
16. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di Coscio G, Romei C, Grasso L, Miccoli P, Iacconi P, Basolo F, Pinchera A, Pacini F 2004 Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 89:163-168
17. Hahm JR, Lee MS, Min YK, Lee MK, Kim KW, Nam SJ, Yang JH, Chung JH 2001 Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid diseases. Thyroid 11:73-80
18. Alevizaki M, Saltiki K, Rentziou G, Papathoma A, Sarika L, Vasileiou V, Anastasiou E 2012 Medullary thyroid carcinoma: the influence of policy changing in clinical characteristics and disease progression. Eur J Endocrinol 167:799-808
19. Karga H, Giagourta I, Papaioannou G, Doumouchtsis K, Polymeris A, Thanou S, Papamichael K, Zerva C 2011 Changes in risk factors and Tumor Node Metastasis stage of sporadic medullary thyroid carcinoma over 41 years, before and after the routine measurements of serum calcitonin. Metabolism 60:604-608
20. Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA, Jr. 2009 Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 19:565-612
21. Cheung K, Roman SA, Wang TS, Walker HD, Sosa JA 2008 Calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules in the United States: a cost-effectiveness and decision analysis. J Clin Endocrinol Metab 93:2173-2180
22. Daniels GH 2011 Screening for medullary thyroid carcinoma with serum calcitonin measurements in patients with thyroid nodules in the United States and Canada. Thyroid 21:1199-1207
23. Gibelin H, Essique D, Jones C, Levillain P, Marechaud R, Kraimps JL 2005 Increased calcitonin level in thyroid nodules without medullary carcinoma. Br J Surg 92:574-578
24. Machens A, Schneyer U, Holzhausen HJ, Dralle H 2005 Prospects of remission in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonin level. J Clin Endocrinol Metab 90:2029-2034
25. Barbet J, Campion L, Kraeber-Bodere F, Chatal JF 2005 Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling-times in patients with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 90:6077-6084
26. Grozinsky-Glasberg S, Benbassat CA, Tsvetov G, Feinmesser R, Peretz H, Shimon I, Lapidot M 2007 Medullary thyroid cancer: a retrospective analysis of a cohort treated at a single tertiary care center between 1970 and 2005. Thyroid 17:549-556
27. Kebebew E, Greenspan FS, Clark OH, Woeber KA, Grunwell J 2005 Extent of disease and practice patterns for medullary thyroid cancer. J Am Coll Surg 200:890-896
28. Modigliani E, Cohen R, Campos JM, Conte-Devolx B, Maes B, Boneu A, Schlumberger M, Bigorgne JC, Dumontier P, Leclerc L, Corcuff B, Guilhem I 1998 Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d’etude des tumeurs a calcitonine. Clin Endocrinol (Oxf) 48:265-273
29. de Groot JW, Kema IP, Breukelman H, van der Veer E, Wiggers T, Plukker JT, Wolffenbuttel BH, Links TP 2006 Biochemical markers in the follow-up of medullary thyroid cancer. Thyroid 16:1163-1170
30. Schroder S, Bocker W, Baisch H, Burk CG, Arps H, Meiners I, Kastendieck H, Heitz PU, Kloppel G 1988 Prognostic factors in medullary thyroid carcinomas. Survival in relation to age, sex, stage, histology, immunocytochemistry, and DNA content. Cancer 61:806-816
31. van Veelen W, de Groot JW, Acton DS, Hofstra RM, Hoppener JW, Links TP, Lips CJ 2009 Medullary thyroid carcinoma and biomarkers: past, present and future. J Intern Med 266:126-140
32. Hyer SL, Newbold K, Harmer C 2005 Familial medullary thyroid cancer: clinical aspects and prognosis. Eur J Surg Oncol 31:415-419
33. Dvorakova S, Vaclavikova E, Sykorova V, Vcelak J, Novak Z, Duskova J, Ryska A, Laco J, Cap J, Kodetova D, Kodet R, Krskova L, Vlcek P, Astl J, Vesely D, Bendlova B 2008 Somatic mutations in the RET proto-oncogene in sporadic medullary thyroid carcinomas. Mol Cell Endocrinol 284:21-27
34. Sarika HL, Papathoma A, Garofalaki M, Vasileiou V, Vlassopoulou B, Anastasiou E, Alevizaki M 2012 High prevalence of exon 8 g533c mutation in apparently sporadic medullary thyroid carcinoma (mtc) in Greece. Clin Endocrinol (Oxf)
35. Frank-Raue K, Buhr H, Dralle H, Klar E, Senninger N, Weber T, Rondot S, Hoppner W, Raue F 2006 Long-term outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary thyroid carcinoma after prophylactic thyroidectomy: impact of individual RET genotype. Eur J Endocrinol 155:229-236
36. de Groot JW, Plukker JT, Wolffenbuttel BH, Wiggers T, Sluiter WJ, Links TP 2006 Determinants of life expectancy in medullary thyroid cancer: age does not matter. Clin Endocrinol (Oxf) 65:729-736
37. Scollo C, Baudin E, Travagli JP, Caillou B, Bellon N, Leboulleux S, Schlumberger M 2003 Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 88:2070-2075
38. Roman S, Lin R, Sosa JA 2006 Prognosis of medullary thyroid carcinoma: demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 107:2134-2142
39. Abraham DT, Low TH, Messina M, Jackson N, Gill A, Chou AS, Delbridge L, Learoyd D, Robinson BG, Sidhu S, Sywak M 2011 Medullary thyroid carcinoma: long-term outcomes of surgical treatment. Ann Surg Oncol 18:219-225
40. Hamy A, Pessaux P, Mirallie E, Mucci-Hennekinne S, Gibelin H, Mor-Martinez C, de Calan L, Ronceray J, Kraimps JL 2005 Central neck dissection in the management of sporadic medullary thyroid microcarcinoma. Eur J Surg Oncol 31:774-777
41. Kandil E, Gilson MM, Alabbas HH, Tufaro AP, Dackiw A, Tufano RP 2011 Survival implications of cervical lymphadenectomy in patients with medullary thyroid cancer. Ann Surg Oncol 18:1028-1034
42. Cupisti K, Wolf A, Raffel A, Schott M, Miersch D, Yang Q, Eisenberger CF, Roher HD, Knoefel WT 2007 Long-term clinical and biochemical follow-up in medullary thyroid carcinoma: a single institution’s experience over 20 years. Ann Surg 246:815-821
43. Pelizzo MR, Boschin IM, Bernante P, Toniato A, Piotto A, Pagetta C, Nibale O, Rampin L, Muzzio PC, Rubello D 2007 Natural history, diagnosis, treatment and outcome of medullary thyroid cancer: 37 years experience on 157 patients. Eur J Surg Oncol 33:493-497
44. Giraudet AL, Vanel D, Leboulleux S, Auperin A, Dromain C, Chami L, Ny Tovo N, Lumbroso J, Lassau N, Bonniaud G, Hartl D, Travagli JP, Baudin E, Schlumberger M 2007 Imaging medullary thyroid carcinoma with persistent elevated calcitonin levels. J Clin Endocrinol Metab 92:4185-4190
45. Wells SA, Jr., Gosnell JE, Gagel RF, Moley J, Pfister D, Sosa JA, Skinner M, Krebs A, Vasselli J, Schlumberger M 2010 Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 28:767-772
46. Bergholm U, Bergstrom R, Ekbom A 1997 Long-term follow-up of patients with medullary carcinoma of the thyroid. Cancer 79:132-138
47. Hyer SL, Vini L, A’Hern R, Harmer C 2000 Medullary thyroid cancer: multivariate analysis of prognostic factors influencing survival. Eur J Surg Oncol 26:686-690
48. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH 2000 Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer 88:1139-1148
49. Rios A, Rodriguez JM, Acosta JM, Balsalobre MD, Torregrosa N, Sola J, Perez-Flores D, Parrilla P 2010 Prognostic value of histological and immunohistochemical characteristics for predicting the recurrence of medullary thyroid carcinoma. Ann Surg Oncol 17:2444-2451
50. Yip DT, Hassan M, Pazaitou-Panayiotou K, Ruan DT, Gawande AA, Gaz RD, Moore FD, Jr., Hodin RA, Stephen AE, Sadow PM, Daniels GH, Randolph GW, Parangi S, Lubitz CC 2011 Preoperative basal calcitonin and tumor stage correlate with postoperative calcitonin normalization in patients undergoing initial surgical management of medullary thyroid carcinoma. Surgery 150:1168-1177

---

Created: October 27, 2014
Last update: October 27, 2014