15.22 Κύηση σε προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη

Print Friendly, PDF & Email

 

Ευτυχία Γ. Κούκκου,
Ενδοκρινολόγος, Νοσοκομείο-Μαιευτήριο «Έλενα Βενιζέλου», Αθήνα

 

1. Εισαγωγή

Η κύηση σε γυναίκες με προϋπάρχοντα ΣΔ αποτελεί κύηση αυξημένου κινδύνου τόσο για την μητέρα όσο και το έμβρυο.

Ο θεράπων ιατρός πρέπει να διαχειρισθεί τόσο την επίδραση της κύησης και της εξέλιξής της στην ρύθμιση και την εξέλιξη του σακχαρώδη διαβήτη, και τυχόν επιπλοκών του, όσο και τις (αρνητικές) επιδράσεις της σακχαραιμίας  στο έμβρυο και την εξέλιξη της κύησης.

Οι περισσότερες γνώσεις και μελέτες, ιδιαίτερα  οι παλαιότερες αφορούν κυήσεις σε γυναίκες με ΣΔΤ1. Τα τελευταία χρόνια με την αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και του ΣΔΤ2 και την ελάττωση της ηλικίας εμφάνισης του ΣΔΤ2 καθώς και με την αύξηση της ηλικίας τεκνοποίησης έφεραν στο προσκήνιο και τις ιδιαιτερότητες της κύησης επί ΣΔΤ2.

2. Μεταβολικές μεταβολές στην κύηση

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ο μητρικός μεταβολισμός προσαρμόζεται ώστε να εξασφαλιστεί η συνεχής παροχή των θρεπτικών συστατικών στο έμβρυο, κυρίως γλυκόζης και αμινοξέων. Τα λιπίδια διαπερνούν τον πλακούντα σε πολύ χαμηλότερο ποσοστό από ότι τα άλλα θρεπτικά συστατικά, παρόλα αυτά και ο μεταβολισμός τα λιπιδίων  μεταβάλλεται σημαντικά κατά την κύηση. Τέλος η ανάπτυξη του εμβρύου εξαρτάται και από άλλα θρεπτικά συστατικά, όπως οι βιταμίνες  των οποίων επίσης ο μεταβολισμός μεταβάλλεται σημαντικά.

2.1. Μεταβολισμός των υδατανθράκων

Η γλυκόζη είναι η κύρια πηγή ενέργειας των εμβρυοπλακουντιακών ιστών. Στην αρχή της κύησης τόσο τα επίπεδα της γλυκόζης και της ινσουλίνης όσο και η ηπατική νεογλυκογένεση παραμένουν αμετάβλητα. Με την πρόοδο της εγκυμοσύνης, παρά το γεγονός ότι αφενός ελαττώνεται η κατανάλωση γλυκόζης στους μητρικούς ιστούς λόγω της ινσουλινοαντοχής που αναπτύσσεται και  αφετέρου αυξάνεται ο ρυθμός της νεογλυκογένεσης, τα επίπεδα γλυκόζης της μητέρας, σε κατάσταση νηστείας, είναι ελαττωμένα λόγω της μεγάλης μεταφοράς γλυκόζης  δια του πλακούντα στο έμβρυο.  Η μεγάλη αυτή διαπλακουντιακή μεταφορά της γλυκόζης γίνεται μέσω αύξησης των GLUT1 μεταφορέων της γλυκόζης και σκοπό έχει τον εφοδιασμό του εμβρύου. Σημειώνεται ότι το έμβρυο δεν συνθέτει αλλά χρησιμοποιεί τη γλυκόζη ως κύριο οξειδωτικό υπόστρωμα. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τα επίπεδα γλυκόζης του εμβρύου να είναι χαμηλότερα εκείνων της μητέρας επιτρέποντας έτσι ένα θετικό πρανές της γλυκαιμίας που διευκολύνει την διαπλακουντιακή μεταφορά.

Τα επίπεδα ινσουλίνης αίματος νηστείας, αλλά και τα μεταγευματικά,   αυξάνονται κατά την κύηση και φθάνουν στο μέγιστο περί την 18-20η εβδομάδα, ενώ η ινσουλινοευαισθησία ελαττώνεται μέχρι και 50% κατά το τρίτο τρίμηνο (Spellacy 1963, Cousins et al 1980, Ryan 1988, Cousins 1991, Mills et al, 1998).

2.2. Μεταβολισμός πρωτεϊνών

Οι αλλαγές στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών γίνονται σταδιακά κατά την κύηση με κορύφωση στο τελευταίο τρίμηνο. Η κύηση χαρακτηρίζεται από θετικό ισοζύγιο αζώτου. Παρόλα αυτά τα επίπεδα αμινοξέων στο μητρικό αίμα είναι χαμηλά, ιδιαίτερα κατά την διάρκεια της νηστείας, εύρημα που αντανακλά την αυξημένη πρόσληψη αμινοξέων από τον πλακούντα. Επιπλέον, η οξείδωση των σύνθετων αμινοξέων μειώνεται στο τέλος της κύησης ώστε να αυξηθεί η διαθεσιμότητά τους για τη μεταφορά στο έμβρυο. Αντίθετα προς τη γλυκόζη, η συγκέντρωση των περισσότερων αμινοξέων στο εμβρυϊκό πλάσμα είναι υψηλότερη από εκείνη της μητέρας επειδή η διαπλακουντιακή μεταφορά των αμινοξέων είναι ενεργητική διαδικασία, με χρήση εκλεκτικών μεταφορέων και κατανάλωση  ενέργειας (Cetin et al 1992, Lager 2012).

2.3. Μεταβολισμός  λιπιδίων

Η συσσώρευση λίπους στους ιστούς της μητέρας και η μητρική υπερλιπιδαιμία είναι χαρακτηριστικά της κύησης. Η συσσώρευση του λίπους λαμβάνει χώρα κατά τα πρώτα δύο τρίτα της εγκυμοσύνης και αντιπροσωπεύει το μεγαλύτερο μέρος της αύξησης του βάρους στην περίοδο αυτή. Είναι δε αποτέλεσμα τόσον της υπερφαγίας αλλά και της αυξημένης σύνθεσης των λιπιδίων. Κατά το τρίτο τρίμηνο η δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (LPL) στον λιπώδη ιστό ελαττώνεται με αποτέλεσμα την ελάττωση της υδρόλυσης και της ιστικής πρόσληψης των τριγλυκεριδίων ενώ ταυτόχρονα παρατηρείται αύξηση της λιπολυτικής δραστηριότητας στον λιπώδη ιστό, ιδιαίτερα σε καταστάσεις νηστείας. Τα προϊόντα της λιπόλυσης (γλυκερόλη και μη εστεροποιημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα (NEFA) μεταφέρονται σε μικρό βαθμό δια του πλακούντα. Κυρίως προσλαμβάνονται από το μητρικό ήπαρ όπου τα NEFA μετατρέπονται σε ακυλο-συνένζυμο Α, και η γλυκερόλη σε γλυκερολο-3-φωσφορικό, το οποίο μερικώς επανεστερο­ποιείται  για τη σύνθεση των τριγλυκεριδίων. Αυτά απελευθερώνονται πίσω στην κυκλοφορία με τη μορφή VLDL.  Επιπλέον, η γλυκερόλη χρησιμοποιείται, κατά προτίμηση όπως ήδη αναφέρθηκε, αντί της αλανίνης ή των άλλων αμινοξέων τα οποία μεταφέρονται στο έμβρυο, ως υπόστρωμα για την νεογλυκογένεση. Τα NEFA οξειδώνονται με αποτέλεσμα την παραγωγή ενέργειας και τη σύνθεση  κετονών. Τα κετονικά σώματα διαπερνούν εύκολα τον πλακούντα και ως εκ τούτου, παρόλο  που δεν συντίθενται από το έμβρυο, είναι δυνατόν να φτάσουν στην  εμβρυϊκή κυκλοφορία, σε επίπεδα παρόμοια με της μητέρας. Σε αντίθεση με ότι συμβαίνει στους ενήλικες, τα κετονικά σώματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν από το έμβρυο όχι μόνο ως καύσιμο αλλά και ως υπόστρωμα για την σύνθεση των λιπιδίων του εγκεφάλου.

Σημειώνεται ότι οι μεταβολικές αυτές οδοί  ενεργοποιούνται σημαντικά  κάτω από συνθήκες νηστείας και η ινσουλινοαντίσταση που αναπτύσσεται στην φάση αυτή της κύησης είναι ο κύριος κινητοποιός  παράγοντας Metzger 1987, Sivan et al 1998.

3. Επίδραση της κύησης στον ΣΔ

3.1. Αμφιβληστροειδοπάθεια

Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια είναι η πιο συχνή χρόνια επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη  και είναι η πιο κοινή αιτία τύφλωσης σε άτομα μέσης ηλικίας στις αναπτυγμένες χώρες. Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση αμφιβληστροειδοπάθειας είναι η μεγάλη διάρκεια της νόσου και η έναρξή της πριν την ηλικία των 30 ετών, ο κακός γλυκαιμικός έλεγχος καθώς και η συνύπαρξη υπερτριγλυκεριδαιμίας, αναιμίας, διαβητικής νεφροπάθειας και υπέρτασης (βλέπε αντίστοιχο κεφάλαιο).

Η επίπτωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας είναι σχεδόν 100% σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 και πάνω από 60% σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2  με διάρκεια νόσου πάνω από 20 χρόνια. Εκτιμάται ότι το 20-30% των διαβητικών γυναικών στην αναπαραγωγική ηλικιακή ομάδα έχουν κάποια στοιχεία αμφιβληστροειδοπάθειας. Το αν η εγκυμοσύνη αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα στην εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας ή όχι, δεν είναι ακόμα βέβαιο. Φαίνεται πάντως ότι πιθανότητα εμφάνισης αμφιβληστροειδοπάθειας κατά την κύηση ή η επιδείνωσης της δεν είναι αμελητέος: ~ 17-70%, και αυξάνει επί συνύπαρξης των παραγόντων κινδύνου όπως ανεφέρθη ανωτέρω. Συνήθως όμως, η επιδείνωση είναι παροδική (Dibble et al 1982, Klein et al 1990, Chew et al 1995, Axel-Siegel et al 1996, Lovestam-Adrian et al 1997,  DCCT2000, Verier-Mine et al 2005, Vestgaard et al, 2010, Rasmussen et al 2010) .

Με βάση τα ανωτέρω, η ύπαρξη αμφιβληστροειδοπάθειας ακόμα και παραγωγικής δεν αποτελεί αντένδειξη για κύηση, ενώ αγωγή με φωτοπηξία μπορεί να εφαρμοσθεί με ασφάλεια εφόσον αυτό κριθεί αναγκαίο κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης (Chan et al 2004, Errera et al 2013).

Σε κάθε περίπτωση, συνιστάται πλήρης οφθαλμολογικός έλεγχος πριν την έναρξη της κύησης. Η εξέταση αυτή έχει μεγάλη σημασία, δεδομένου ότι καθορίζει τον κίνδυνο για την εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας, την συχνότητα της παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και την ανάγκη για φωτοπηξία με λέιζερ πριν τη σύλληψη: Έτσι  οι ασθενείς χωρίς ή με ελάχιστη αμφιβληστροειδοπάθεια  αξιολογούνται στο πρώτο και τρίτο τρίμηνο. Ασθενείς με ήπια έως μέτρια αμφιβληστροειδοπάθεια υποβάλλονται σε έλεγχο σε κάθε τρίμηνο. Σε περιπτώσεις που  υπάρχουν ενδείξεις εξέλιξης της βλάβης είτε επί παραγωγικής ή  και μη παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας, και σε ασθενείς με φτωχό γλυκαιμικό έλεγχο ή υπέρταση, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση ανά 2 έως 4 εβδομάδες (Klein et al 1990, Chew et al 1995, Puza et al 1996, DCCT 2000, Preferred Practice Pattern American Academy of Ophthalmology 2003).

Η φλουοροαγγειογραφία είναι ένα ευαίσθητο εργαλείο για την αξιολόγηση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και την καθοδήγηση της θεραπείας. Όμως, η φλουορεσκεΐνη διαπερνά τον πλακούντα. Ως εκ τούτου και παρά το γεγονός ότι δεν έχουν αναφερθεί αρνητικές επιδράσεις  της χρωστικής στο έμβρυο, η αγγειογραφία με φλουορεσκεΐνη  κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης  γενικά δεν ενδείκνυται (Halperin et al 1990).

Όσον αφορά τον τοκετό, υπάρχουν αναφορές ότι οι ελιγμοί-αναπνοές Valsalva  είναι δυνατόν να προκαλέσουν αιμορραγία του υαλοειδούς (Kassoff et al, 1988, Jones 1995). Όμως, με καλό γλυκαιμικό έλεγχο και σταθερή αμφιβληστροειδοπάθεια ο φυσιολογικός τοκετός δεν φαίνεται να επηρεάζει την εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας και ως εκ τούτου να αποκλείεται (Feghali et al 2012).

3.2. Νεφροπάθεια

Η διαβητική νεφροπάθεια είναι μια προοδευτική ασθένεια που επηρεάζει περίπου το 30% των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη και είναι η πιο κοινή αιτία του τελικού σταδίου νεφρικής νόσου στις ανεπτυγμένες χώρες.

Η πρώτη εκδήλωση της επιπλοκής, είναι η αυξημένη απέκκριση αλβουμίνης στα ούρα (μικρολευκωματινουρία 30-300 mg/24ωρο). Χωρίς αντιμετώπιση, η μικρολευκωματινουρία εξελίσσεται σε εμφανή διαβητική νεφροπάθεια που χαρακτηρίζεται από επίμονη πρωτεϊνουρία, υπέρταση και σταδιακή ελάττωση της σπειραματικής διήθησης, ενώ εξέλιξη σε τελικό στάδιο νεφρικής νόσου επέρχεται μετά μέσο διάστημα 7 ετών. Η εξέλιξη αυτή δυνατόν να επιβραδυνθεί με θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACE) ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και έλεγχο της αρτηριακής υπέρτασης. (βλέπε αντίστοιχο κεφάλαιο). Η επίπτωση της νεφροπάθειας είναι 10- 40% των ασθενών με ΣΔΤ1 ~ 10-30 χρόνια μετά την διάγνωσή του, ενώ υπολογίζεται ότι το  3-10% των  εγκύων γυναικών με ΣΔΤ1 έχουν νεφροπάθεια (Landon 2007, Powe and Thadhani 2011, Damm et al 2013).

Μέχρι προ 25ετίας περίπου η ύπαρξη νεφροπάθειας αποτελούσε αντένδειξη κύησης. Διότι, αφενός η παρουσία νεφροπάθειας επηρεάζει αρνητικά την έκβαση της εγκυμοσύνης και αφετέρου λόγω του αυξημένου κινδύνου  καθυστέρησης της ενδομήτριας ανάπτυξης από δυσλειτουργία του πλακούντα (Bar et al 1999) .

Ο κίνδυνος εμφάνισης προεκλαμψίας σε γυναίκες με διαβητική νεφροπάθεια είναι υψηλός ιδιαίτερα όταν υπάρχει και μειωμένη νεφρική λειτουργία ή σοβαρή πρωτεϊνουρία. Σε γυναίκες με ΣΔΤ1 και φυσιολογική απέκκριση αλβουμίνης η επίπτωση της προεκλαμψίας αναφέρεται αυξημένη περί το 6-10% και η οποία αυξάνει σε 42% επί μικροαλβουμινουρίας και μέχρι και 64% επί μακροαλβουμινουρίας (Reece et al 1998, Dunne et al 1999, Barr et al 1999, Ekbom et al 2001). Η παθογένεια της προεκλαμψίας δεν έχει διευκρινισθεί, φαίνεται πάντως ότι υπάρχει πρόβλημα στην ακεραιότητα και λειτουργία του ενδοθηλίου (Frishman et al 2006, Clausen et al 2007).

Με την χρήση των αντιυπερτασικών  και την βελτίωση της έκβασης της κύησης και της επιβίωσης τα τελευταία χρόνια, δόθηκε η δυνατότητα μελέτης της επίδρασης της κύησης στην εξέλιξη της νεφροπάθειας: σε γυναίκες με κρεατινίνη ορού εντός των φυσιολογικών ορίων η εγκυμοσύνη δεν επιταχύνει την νεφρική δυσλειτουργία, ούτε επηρεάζει την επιβίωση, ωστόσο, σε γυναίκες με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης υπάρχει αυξημένος κίνδυνος επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας (Biesenbach 1992, Hemachandra et al 1995,   Purdy et al 1996, DCCT 2000, Rossing et al 2002, Verier-Mine et al 2005, Mathiensen 2012).

Η κύηση μετά από μεταμόσχευση νεφρού, μολονότι αποτελεί κύηση σοβαρά αυξημένου κινδύνου, δεν αντενδείκνυται (Levidiotis et al 2009, di Loreto et al 2010).

3.3. Υπερταση και κύηση

Χρόνια υπέρταση διαγιγνώσκεται στο περίπου 10%  των κυήσεων γυναικών με προϋπαρχοντα ΣΔ, ποσοστό που αυξάνεται στο 40% επί συνύπαρξης μικροαγγειοπάθειας. Η υπέρταση στην κύηση αποτελεί σοβαρό επιβαρυντικό παράγοντα για καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης και για εμφάνιση προεκλαμψίας, ρήξης πλακούντα (abruptio placentae), αλλά και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στη μητέρα.

Η προεκλαμψία είναι σοβαρή επιπλοκή της κύησης και εκδηλώνεται με απότομη και μεγάλη αύξηση της αρτηριακής πίεσης, σημαντική πρωτεϊνουρία και αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος (> 6 mg/dL). Δυνατόν να συνοδεύεται από αιμόλυση, αύξηση των ηπατικών ενζύμων και χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (σύνδρομο (HELLP). Η προεκλαμψία είναι συχνότερη στις γυναίκες με προϋπάρχοντα ΣΔ (12% έναντι 8% του γενικού πληθυσμού), ο δε κίνδυνος ανάπτυξής της αυξάνει με την ηλικία της εγκύου, την διάρκεια του ΣΔ, την κακή ρύθμιση της σακχαραιμίας αλλά και το σωματικό βάρος της εγκύου.

Η πρώιμη έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας σε γυναίκες με διαβητική νεφροπάθεια, δηλαδή επί αρτηριακής πίεσης πάνω από 135/85 mm Hg, διπλασιασμού της απέκκρισης λευκωματίνης στα ούρα, ή νεφρικής απέκκρισης λευκωματίνης πάνω από 300 mg/24ωρο,  συνιστάται ώστε να μειωθεί  η σοβαρότητα ή και η εμφάνιση  της προεκλαμψίας (Kimmerle et al 1995, Nielsen et al 2006).

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ACE inhibitors)  και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ  δεν χορηγούνται στην κύηση, καθόσον η χρήση τους έχει συνδεθεί με αυξημένη επίπτωση συγγενών ανωμαλιών και νεφρική ανεπάρκεια του νεογνού (Shotan et al 1994, Tabacova et al 2003, Cooper et al 2006). Ως εκ τούτου,  η αντιυπερτασική αγωγή  στην οποία τυχόν βρίσκεται η έγκυος πρέπει να αλλάξει εγκαίρως, και μάλιστα ή δυνατόν πριν την σύλληψη. Συχνά  είναι απαραίτητη η χρήση συνδυασμού διαφορετικών αντιυπερτασικών φαρμάκων, όπως μεθυλντόπα, λαβεταλόλης (α & β-αποκλειστής), νιφεδιπίνης ή διλτιαζέμης (ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου) (Mathiesen et al 2012).

Η χρήση μικρών δόσεων ασπιρίνης, όπως και στις περιπτώσεις αυξημένου κινδύνου προεκλαμψίας άλλης αιτιολογίας, είναι δυνατή, χωρίς όμως να υπάρχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητά της από τυχαιοποιημένες μελέτες.

3.4. Νευροπάθεια

Υπάρχουν πολύ λίγες ενδείξεις ότι η διαβητική νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού δύναται να επιδεινωθεί  κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Airaksinen et al 1993). Η παρουσία της όμως, η οποία εκδηλώνεται με γαστροπάρεση, κατακράτηση ούρων ή ορθοστατική υπόταση, μπορεί να περιπλέξει τη διαχείριση του διαβήτη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και για τον λόγο αυτό  οι επιπλοκές αυτές θα πρέπει να εντοπιστούν και ει δυνατόν να αντιμετωπιστούν πριν από τη σύλληψη. Σε γενικές γραμμές, η εγκυμοσύνη είναι δύσκολη στις γυναίκες με σοβαρή δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος, δεδομένου του αυξημένου κινδύνου, υπογλυκαιμιών, ειδικά στην αρχή της εγκυμοσύνης, και την αυξημένη αστάθεια γλυκαιμικού ελέγχου στο υπόλοιπο της κύησης

Η περιφερική νευροπάθεια και κυρίως το σύνδρομο  του καρπιαίου σωλήνα μπορεί να επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η επιδείνωση όμως είναι συνήθως αναστρέψιμη (ADA 2004).

3.5. Μακροαγγειακές επιπλοκές

Η παρουσία καρδιαγγειακής νόσου δεν είναι συχνή σε έγκυες γυναίκες με ΣΔΤ1. Δεδομένης όμως της αύξησης της ηλικίας τεκνοποίησης και της επίπτωσης του ΣΔΤ2, η ύπαρξη της επιπλοκής πρέπει να διερευνάται, κατά προτίμηση πριν την σύλληψη, σε όλες τις έγκυες με ΣΔΤ2 και σε εκείνες με μακροχρόνιο ΣΔΤ1, ή επί κλινικής υποψίας της επιπλοκής.

Κατά την κύηση αλλά και τον τοκετό σημειώνονται προσαρμοστικές καρδιαγγειακές αλλαγές. Αυτές είναι αφενός αύξηση της καρδιακής παροχής κατά 30-50%, του συνολικού όγκου πλάσματος κατά 40-50% και του καρδιακού ρυθμού κατά ~10 σφύξεις / λεπτό και αφετέρου ελάττωση της αρτηριακής πίεσης κατά ~10 mmHg. Σημειώνεται επίσης αγγειοδιαστολή και αύξηση της φλεβικής επαναφοράς κατά τις ωδίνες. Οι αλλαγές αυτές σε συνδυασμό με την απώλεια αίματος κατά τον τοκετό έχουν σαν αποτέλεσμα την αύξηση των αναγκών του μυοκαρδίου σε οξυγόνο, οι οποίες επί ύπαρξης καρδιαγγειακής διαταραχής δεν ικανοποιούνται με αποτέλεσμα καρδιαγγειακά συμβάματα. Οι αιμοδυναμικές αυτές αλλαγές αναστρέφονται μετά το πέρας της κύησης (αμέσως μετά από φυσιολογικό τοκετό η καρδιακή παροχή αυξάνει κατά 60-80%), για αυτό κατά τις 12 πρώτες εβδομάδες μετά τον τοκετό υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για μυοκαρδιακή βλάβη και πνευμονικό οίδημα στις έγκυες με καρδιαγγειακή νόσο.

Λόγω των ανωτέρω, η ύπαρξη μακροαγγειακών επιπλοκών αποτελούσε μέχρι πρόσφατα απόλυτη αντένδειξη κύησης σε γυναίκες με ΣΔ (Capeless et al 1991, Curtis  2009).

4. Διαβητική κετοξέωση στην κύηση

Η διαβητική κετοξέωση (ΔΚΤ) είναι μία σοβαρή μεταβολική επιπλοκή του διαβήτη με υψηλή μητρική και εμβρυϊκή θνησιμότητα αν δεν αντιμετωπισθεί έγκαιρα. Αν και όπως είναι αναμενόμενο, η ΔΚΤ είναι πιο συχνή σε ασθενείς με ΣΔΤ1, είναι δυνατόν να εκδηλωθεί και σε ασθενείς με ΣΔΤ2 αλλά και με ΣΔ Κύησης (Cousins 1987). Δεδομένου ότι στην βιβλιο­γρα­φία η πλειοψηφία των μελετών για ΔΚΤ στην κύηση έχουν μικρό αριθμό παρατηρήσεων, η ακριβής επίπτωση της επιπλοκής είναι δύσκολο να εκτιμηθεί. Πάντως, παρά το γεγονός ότι η ΔΚΤ είναι συχνότερη επί εγκυμοσύνης, αν ληφθεί υπόψη ότι η  συχνότητά της γενικά είναι 3-8 επεισόδια/1000 ασθενείς/έτος, φαίνεται ότι δεν είναι ιδιαίτερα συχνή επιπλοκή (Fishbein 1985, Hollingsworth 1992). Συνήθως εμφανίζεται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο και είναι πιο συχνή όταν ο ΣΔ διαγιγνώσκεται πρώτη φορά κατά την κύηση.

Τόσον η μητρική όσον και η εμβρυϊκή θνησιμότητα έχουν ελαττωθεί τα τελευταία χρόνια, παραμένουν όμως υψηλά 5-15% για την μητέρα και 30-90% για το έμβρυο (Gabbe et al 1976, Kitzmiller 1982, Montoro 1993, Kilvert 1993, Kent 1994).

Οι αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη και η «επιταχυνόμενη» κέτωση που χαρακτηρίζουν την κύηση είναι οι κύριοι υπεύθυνοι για την εκδήλωση της ΔΚΤ, ενώ προδιαθεσικοί παράγοντες είναι η αφυδάτωση, πολλές φορές δευτεροπαθής λόγω υπερέμεσης, η αναπνευστική αλκάλωση της κύησης, πιθανή  συνυπάρχουσα λοίμωξη ή οξεία νόσος, η λήψη φαρμάκων όπως στεροειδή ή β-αδρενεργικοί αγωνιστές και το κάπνισμα. Άλλοι εκλυτικοί παράγοντες είναι συνυπάρχουσες ενδοκρινικές διαταραχές, όπως υπερθυρεοειδισμός ή φαιοχρωμο­κύττωμα, η μη συμμόρφωση της ασθενούς αλλά και to ιατρικό λάθος  (Nylund 1988, Rogers et al 1991).

Η κλινική εκδήλωση της ΔΚΤ στην κύηση είναι παρόμοια εκείνης εκτός εγκυμοσύνης. Εμετός, δίψα, πολυουρία, αδυναμία, δυσκολία στην αναπνοή και απώλεια των αισθήσεων είναι τα συχνότερα συμπτώματα, ενώ κακουχία, κεφαλαλγία, απώλεια βάρους, ναυτία ή κοιλιακό άλγος εμφανίζονται λιγότερο συχνά. Τα συμπτώματα δυνατόν να ποικίλουν σε σοβαρότητα. Κατά την εξέταση, οι ασθενείς έχουν την  χαρακτηριστική δύσοσμη αναπνοή κετόνης.

Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με εργαστηριακή τεκμηρίωση της υπεργλυκαιμίας, της οξέωσης και της κετοναιμίας. Πρέπει να σημειωθεί ότι πολύ συχνά τα επίπεδα της υπεργλυκαιμίας είναι μόνο ελαφρώς αυξημένα και πολύ χαμηλότερα εκείνων που χαρακτηρίζουν την ΔΚΤ εκτός κύησης (Clark 1991).

Η έγκαιρη και εντατική αγωγή σε μαιευτική μονάδα εντατικής θεραπείας είναι απαραίτητη.

Όλα τα πρωτόκολλα θεραπείας, όπως αναφέρεται κατωτέρω, βασίζονται σε διόρθωση του μειωμένου ενδαγγειακού όγκου, την χορήγηση ινσουλίνης  και  την διόρθωση της οξέωσης και των ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Είναι σημαντικό επίσης να αναγνωρισθούν και αντιμετωπισθούν τυχόν εκλυτικοί παράγοντες. Συνεχής παρακολούθηση του καρδιακού ρυθμού του εμβρύου και αξιολόγηση του βιοφυσικού του προφίλ είναι απαραίτητη κατά το τρίτο τρίμηνο ώστε να ληφθούν οι σωστές αποφάσεις για την μέθοδο και τον χρόνο του τοκετού. Πάντως ο τοκετός με καισαρική τομή πρέπει να αναβάλλεται μέχρι την πλήρη σταθεροποίηση της μητέρας. Σε περίπτωση πρόωρου τοκετού, το θειικό μαγνήσιο είναι η φάρμακο επιλογής για τοκόλυση, καθώς τα β–μιμητικά φάρμακα δυνατόν να επιδεινώσουν την μεταβολική διαταραχή. Μεγάλη προσοχή επίσης επιβάλλεται στην χρήση κορτικοστερο­ειδών  για την ωρίμανση των πνευμόνων, καθώς επιδεινώνουν  τον μεταβολισμό και την σακχαραιμία.

Διάφορα πρωτόκολλα έχουν προταθεί για τη θεραπεία της ΔΚΤ. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ωστόσο, ότι αυτά τα πρωτόκολλα είναι μόνο κατευθυντήριες οδηγίες και το θεραπευτικό σχήμα πρέπει να είναι προσαρμοσμένο στην κάθε περίπτωση με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά της ασθενούς. Σημειώνεται πάντως ότι επί ΔΚΤ εκτιμάται έλλειμμα υγρών 4-10 λίτρα. Επομένως, η χορήγηση υγρών είναι η πρώτη προτεραιότητα της θεραπείας προκειμένου να βελτιωθεί η νεφρική αιμάτωση και ως εκ τούτου η αύξηση της γλυκοζουρίας. Η αρχική θεραπεία θα πρέπει να βασίζεται σε ισότονο αλατούχο διάλυμα για την αποτελε­σματική αποκατάσταση του ενδοαγγειακού όγκου. Σε περιπτώσεις υπερνατριαιμίας, μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλα ισοτονικά διαλύματα. Η χρήση υπότονου ορού μπορεί να προκαλέσει μια ραγδαία πτώση ωσμωτικότητας του πλάσματος και εγκεφαλικό οίδημα  και ως εκ τούτου αποφεύγεται.  Όταν η γλυκόζη ορού είναι < 250 mg/dL, συνιστάται αλλαγή των χορηγούμενων υγρών σε διάλυμα δεξτροζης 5%.

Όσον αφορά την χορήγηση ινσουλίνης, διάφορα δοσολογικά σχήματα έχουν προταθεί, αλλά τα τελευταία χρόνια  προτιμάται  η συνεχής χορήγηση μικρών δόσεων.  Υποκατάσταση των ηλεκτρολυτών σπάνια είναι αναγκαία, πρέπει όμως να σημειωθεί ότι λόγω της μετακίνησης του Κ+ στον εξωκυττάριο χώρο τα φυσιολογικά ή και αυξημένα λόγω της αιμοσυμπύκνωσης επίπεδα Κ+ στον ορό δεν αντανακλούν την πραγματική κατάσταση ελλείμματος Κ+ (5-15 mEq / kg σωματικού βάρους). Αν τα επίπεδα φωσφόρου είναι χαμηλά συνιστάται χορήγηση φωσφορικού καλίου. Η χρήση διττανθρακικού είναι το πιο αμφιλεγόμενο σημείο στην θεραπεία της ΔΚΤ. Όπως και εκτός κύησης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται  μόνο σε ασθενείς με σοβαρή οξέωση ( pH < 7.1 ή 7.0) (Carroll 2005).

5. Επίδραση του ΣΔ στην κύηση

5.1. Προϋπάρχων ΣΔ και  γονιμότητα

Οι ασθενείς με ΣΔΤ1 εμφανίζουν συχνά διαταραχές της αναπαραγωγικής λειτουργίας με καθυστέρηση της ενήβωσης, πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή αμηνόρροια, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως (Χ2 σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό), και υπογονιμότητα (Kjaer  et al 1992, Strotmeyer et al 2003, Livshits et al 2009). Οι διαταραχές της αναπαραγωγικής λειτουργίας στις γυναίκες με ΣΔΤ2 δεν έχουν μελετηθεί. Η Nurses Health Study αναφέρει πάντως, αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔΤ2 σε γυναίκες με αραιομηνόρροια ή  μεγάλες διαταραχές του καταμηνίου κύκλου (RR=2,0, 95% CI=1,6, 2,7, RR=1,5, 95% CI=1,3, 1,8, αντίστοιχα) (Solomon et al 2001).

Η αιτιολογία των διαταραχών της αναπαραγωγικής λειτουργίας είναι πολυπαραγοντική και το αίτιο δυνατόν να εντοπίζεται σε όλα τα επίπεδα του υποθαλαμο-υποφυσεο-ωοθηκικού άξονα (Arrais  and Dib 2006, Codner et al 2012).

Η βελτίωση των συνθηκών παρακολούθησης των διαβητικών ασθενών και του γλυκαιμικού ελέγχου έχει σαν αποτέλεσμα την βελτίωση της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Σε πρόσφατη μελέτη, η Χιλιανή ομάδα για την μελέτη της ωοθηκικής λειτουργίας επί ΣΔΤ1, αναφέρει ότι η ύπαρξη ΣΔΤ1 δεν επηρεάζει την ωορρηξία, αλλά η συχνότητα  ωορρηκτικών κύκλων είναι  μικρότερη σε επίπεδα HbA1c >7.5% (Codner et al 2011). Πάντως συνολικά, η αναπαρα­γωγική ικανότητα των ατόμων με  ΣΔΤ1 αναφέρεται ελαττωμένη (Whitworth et al 2011, Sjöberg et al 2013).

Όσον αφορά την εφαρμογή των πρωτοκόλλων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (Oehninger et al 1990, Dicker 1992, Hovav et al 1995). Σημειώνεται πάντως ότι δεν υπάρχουν πολλά στοιχεία στην βιβλιογραφία.

5.2. Επίδραση του ΣΔ στην εμβρυογένεση – Συγγενείς ανωμαλίες – Αυτόματες αποβολές

Η επίπτωση μειζόνων συγγενών ανωμαλιών στον γενικό πληθυσμό είναι 1-2% των γεννήσεων. Στις κυήσεις με προϋπάρχοντα ΣΔ, η επίπτωση  αυξάνεται 4 έως 8 φορές, ιδιαίτερα επί ανεπαρκούς γλυκαιμκού ελέγχου: παλαιότερες αναφορές καταγράφουν επίπτωση ~18%, ενώ πιο πρόσφατα, με την αύξηση της προγεννητικής συμβουλευτικής και την  βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου τα ποσοστά αυτά αναφέρονται ελαττωμένα ~5,1-9,8% (Becerra et al, 1990,  de Valk et al, 2006,  Dunn et al 2003).

Ένα μεγάλο ποσοστό των δυσπλασιών, που εμφανίζονται στα νεογνά διαβητικών μητέρων, είναι βλαστικής προέλευσης. Με άλλα λόγια, προέρχονται από περιβαλλοντική «προσβολή-hit» που ενεργεί κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες της κύησης, (δηλαδή κατά την βλαστογένεση). Στον Πίνακα 1 συνοψίζονται οι διάφορες συγγενείς ανωμαλίες που σχετίζονται με τον ΣΔ. Η μεγάλη μεταβλητότητα του σχετικού κινδύνου για κάθε δυσπλασία δείχνει ότι τα διάφορα όργανα έχουν διαφορετικά όρια ευαισθησίας για την τερατογόνο δράση του διαβήτη.

Από: Castori M  2013 Diabetic Embryopathy: A Developmental Perspective from

Fertilization to Adulthood Mol Syndromol 2013;4:74–86.


15.22img1

Εικόνα 1. Μερικά παραδείγματα των δυσπλασιών που σχετίζονται με το μητρικό σακχαρώδη διαβήτη. A: Ατρησία πρωκτού σε έμβρυο 22 εβδομάδων, B: Ακτινογραφία του ίδιου εμβρύου, υποπλασία ιερού οστού, C: Διαμαρτίες της σπονδυλικής στήλης σε έμβρυο 23-εβδομάδων, D: Έμβρυο 21 εβδομάδων με σιρηνομελία, E: Νεογνό μητέρας με ΣΔΤ2 με μεμονωμένη δεξιά μικρωτία, F: Υποπλασία αριστερού αντίχειρα, G: Τυπικά χαρακτηριστικά του προσώπου σε ένα κορίτσι με σύνδρομο υποπλασίας μηριαίου, μητέρας με ΣΔΤ1, H: Πυελικές ανωμαλίες στην ίδια ασθενή

Από: Castori M  2013 Diabetic Embryopathy: A Developmental Perspective from Fertilization to Adulthood Mol Syndromol 2013;4:74–86


Τα δύο-τρίτα των ανωμαλιών αφορούν το καρδιαγγειακό και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Ειδικότερα, οι ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα συμβαίνουν 13-20 φορές πιο συχνά σε διαβητικές κυήσεις σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Συχνές είναι επίσης οι ανωμαλίες από τον ουρογεννητικό και γαστρεντερικό σωλήνα αλλά και οι σκελετικές  (Khoury  et al 1989, Becerra et al 1990).  Πάντως, στο 90% των περιπτώσεων οι ανωμαλίες είναι μη ειδικές, γεγονός που συνηγορεί στο ότι η εμβρυοπάθεια επί ΣΔ είναι πολυπαραγοντική (Reece et al., 1996). Έχει προταθεί ότι τα περισσότερα βρέφη των διαβητικών μητέρων εμφανίζουν χαρακτηριστικά που μπορούν να συνοψισθούν ως χαρακτηριστικά VACTERL: costovertebral segmentation defects (V), anorectal stenosis/atresia (A), complex congenital heart defects (C), renal dysplasia (R), and longitudinal limb defects (L), δηλαδή οστικά ελαττώματα,  ορθοπρωκτικής στένωση / ατρησία, σύνθετες συγγενείς ανωμαλίες της καρδιάς, νεφρική δυσπλασία και ανωμαλίες των άκρων (Castori 2013).

Η πιθανότητα εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών αυξάνεται όσο υψηλότερη είναι η τιμή της HbA1c κατά την περίοδο της σύλληψης. Κακός γλυκαιμικός έλεγχος με HbA1c> 8,5% σχετίζεται με διπλασιασμό ή τριπλασιασμό του κινδύνου (Fuhrmann et al 1983, Guerin et al 2007). Ειδικότερα σε μια ανασκόπηση των μελετών που δημοσιεύθηκαν κατά τα  έτη  1981-1994 αναφέρεται ότι ο μέσος κίνδυνος για συγγενείς ανωμαλίες του νεογνού είναι χαμηλός 2,2% (εύρος: 0,7–4,4)  όταν η HbA1c είναι < 7%, 8,6% (εύρος: 5,8-30,8) για HbA1c 7-10% και πολύ υψηλός 26,6% (εύρος: 16,1-100) όταν η HbA1c είναι > 10% κατά την σύλληψη (Kitzmiller et al 1996).

Σχολαστικός γλυκαιμικός έλεγχος έχει σαν αποτέλεσμα ποσοστά συγγενών ανωμαλιών συγκρίσιμα με εκείνα του γενικού πληθυσμού (Lucas et al 1989, Dunne et al 2003).

Με βάση τα ανωτέρω, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Κλινικής Αριστείας (Nation al Institute of Health and Clinical Excellence-NICE) του Ηνωμένου Βασιλείου συνιστά επίπεδα HbA1c < 6,1-7% κατά την έναρξη της κύησης και αποφυγή εγκυμοσύνης όταν η HbA1c είναι υψηλότερη από 10% (Kitzmiller et al 2010).

Πέρα από την αυξημένη πιθανότητα συγγενών ανωμαλιών, η ύπαρξη ΣΔ σχετίζεται και με αυξημένη επίπτωση  αυτόματων αποβολών μέχρι και 15%, ποσοστό διπλάσιο εκείνου στον γενικό πληθυσμό, χωρίς βέβαια να υπολογισθεί και η αυξημένη συχνότητα «βιοχημικών κυήσεων» (Greene et al, 1989,  Kitzmiller et al 1996 ). Όπως και με τις συγγενείς ανωμαλίες, ο κίνδυνος αυτόματων αποβολών αυξάνει με την HbA1c (Kitzmiller et al 1996, Yogev et al 2010), ενώ αυξάνει επίσης όταν ο ΣΔ υφίσταται επί μακρόν (> 10 έτη).

5.3. Επίδραση του ΣΔ στην εμβρυϊκή ανάπτυξη
5.3.1. Μακροσωμία  

Μακροσωμία ορίζεται βάρος γέννησης > 90η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης, ή βάρος γέννησης > 4000 γρ. Περίπου 10% όλων των  νεογνών  έχουν βάρος γέννησης > 4000 γρ και 1,5% > 4500  γρ.

Το ποσοστό της μακροσωμίας είναι περίπου 3πλάσιο στις κυήσεις που επιπλέκονται από ΣΔ και αναφέρεται σε ποσοστά μέχρι και 38% (Ehrenberg et al 2004), σχετίζεται δε με αυξημένη νεογνική νοσηρότητα (Hunter et al 1993).

Το βάρος γέννησης εξαρτάται κυρίως από μητρικούς παράγοντες όπως η υπεργλυκαιμία της μητέρας, η αύξηση του βάρους κατά την κύηση, η ηλικία κύησης κατά τον τοκετό, το ύψος της μητέρας, η ύπαρξη υπέρτασης και ο κάπνισμα. Σημειώνεται ειδικά η μητρική παχυσαρκία η οποία αποτελεί  τον κύριο προδιαθεσικό και  ανεξάρτητο παράγοντα για την ανάπτυξη  της νεογνικής μακροσωμίας.

Η υπερπροσφορά θρεπτικών ουσιών επί υπεργλυκαιμίας της μητέρας προκαλεί εμβρυϊκή υπερινσουλιναιμία (Simmons 1995) και  αύξηση της εναπόθεσης λίπους και μακροσωμία στο έμβρυο. Ειδικότερα, η μεταγευματική υπεργλυκαιμία σχετίζεται περισσότερο με την μακροσωμία (Jovanovic-Peterson et al 1991). Η μακροσωμία επί ΣΔ  χαρακτηρίζεται από κεντρική εναπόθεση λίπους, ενώ η σκελετική ανάπτυξη δεν επηρεάζεται (McFarland et al 1998).

5.3.2. Καθυστέρηση ενδομήτριας ανάπτυξης –IUGR

Αν και τα περισσότερα έμβρυα μητέρων με ΣΔ έχουν επιταχυνόμενη ανάπτυξη, η καθυστέ­ρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης δεν είναι σπάνια, ιδιαίτερα επί ΣΔΤ1  λόγω  πλακουντιακής ανεπάρκειας. Ο κύριος προδιαθεσικός παράγοντας είναι η αγγειακή νόσος και κυρίως η ύπαρξη διαβητικής νεφροπάθειας

5.3.3. Προωρότητα

Ο πρόωρος τοκετός, πριν από 35 εβδομάδες κύησης,  είναι συχνότερος επί ΣΔ σε σχέση με τον γενικό  πληθυσμό (16% vs 11% τυχαίος και 22% vs 3% ιατρογενής) (Sibai 2000). Η συχνότητα του πρόωρου τοκετού, αυξάνει επίσης με την σοβαρότητα και χρονιότητα του διαβήτη και την παρουσία της πρωτεϊνουρίας κατά την έναρξη της κύησης (Sibai et al 2000a, Sibai et al 2000). Το ένα τρίτο του συνόλου των πρόωρων γεννήσεων σε διαβητικές γυναίκες είναι αποτέλεσμα αύξησης της αρτηριακής πίεσης (Greene 1989). Οι αιτίες για την αυξημένη επίπτωση τυχαίου προώρου τοκετού δεν είναι σαφείς. Η ύπαρξη πολυϋδραμνίου, οι λοιμώξεις ή και ο κακός γλυκαιμικός έλεγχος έχουν κατά καιρούς ενοχοποιηθεί, (Kovilam et al 2002).

5.3.4. Αιφνίδιος ενδομήτριος θάνατος (stillbirth) – Περιγεννητική θνησιμότητα

Η περιγεννητική θνησιμότητα επί ΣΔ είναι περίπου δεκαπλάσια  σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (6.6%, με σχετικό κίνδυνο 9) (Clausen et al 2005). Πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες για stillbirth είναι  η ύπαρξη συγγενών ανωμαλιών, η ανεπάρκεια του πλακούντα, η διαβητική κετοξέωση αλλά κυρίως ο κακός γλυκαιμικός έλεγχος κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (Lauenborg et al 2003, Dudley 2007).

Η προωρότητα  η νεογνική ασφυξία και η αναπνευστική δυσχέρεια  αποτελούν τις κύριες αιτίες νεογνικού θανάτου (Mimouni et al1988, Boulot et al 2003, Jensen et al 2004, de Valk et al 2006) .

5.5. Μαιευτικές επιπλοκές επί ΣΔ

Οι έγκυες γυναίκες με διαβήτη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ιατρικών και μαιευτικών επιπλοκών, όπως αρτηριακή υπέρταση, λοίμωξη του ουροποιητικού και άλλες λοιμώξεις, περιοδοντική νόσο, πρόωρο τοκετό, πολυϋδράμνιο,  καισαρική τομή και μαιευτικό τραύμα. Ο επιπολασμός της προεκλαμψίας έχει αναφερθεί σε 10% έως 20% σε σύγκριση με το 5% έως 8% σε μη-διαβητικές γυναίκες. Το ποσοστό της προεκλαμψίας αυξάνει με τη σοβαρότητα του διαβήτη και με την παρουσία πρωτεϊνουρίας σε πρώιμα στάδια της κύησης

Πολυϋδράμνιο ορίζεται η παθολογική αύξηση του  αμνιακού υγρού στην εγκυμοσύνη και σχετίζεται με αυξημένη περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Η διάγνωση  επιτυγχά­νεται με υπερήχους, η δε επίπτωσή του αναφέρεται μεταξύ 0.2 και 1.6%.  Δυνατόν να οφείλεται σε συγγενείς ανωμαλίες του γαστρεντερικού σωλήνα ου εμβρύου, ιογενείς λοιμώξεις, εμβρυϊκή αναιμία και άλλα, ενώ η παρουσία ΣΔ της μητέρας είναι ο συχνότερος αιτιολογικός παράγοντας. Η επίπτωση της επιπλοκής αναφέρεται από 1.5-66.0% στις διαβητικές κυήσεις (Boylan and Parisi 1986, Cardwell et al 1987, Moise 1997, Idris et al 2010, Knight et al 2012).

5.6. Μακροχρόνιες επιδράσεις του προϋπάρχοντα ΣΔ στην κύηση στην υγεία και ενήλικο ζωή του νεογνού

Τα τελευταία χρόνια και με την διατύπωση της υπόθεσης του Barker για την «αναπτυξιακή προέλευση της υγείας και της ασθένειας» το ενδιαφέρον έχει στραφεί τις  μακροπρόθεσμες επιδράσεις του ενδομήτριου περιβάλλοντος στην μελλοντική υγεία του εμβρύου κατά την ενήλικη ζωή. Σύμφωνα με την υπόθεση Barker  πολλές μη μεταδοτικές ασθένειες των ενηλίκων, όπως η υπέρταση, η παχυσαρκία και ο ΣΔΤ2  (δηλαδή αντίσταση στην ινσουλίνη), δυνατόν να οφείλονται στην εμβρυϊκή αναπτυξιακή πλαστικότητα  σε αντίξοες συνθήκες του ενδομήτριου περιβάλλοντος (Barker 2004).

Η συσχέτιση της καθυστέρησης της ενδομήτριας ανάπτυξης (IUGR) με την ανάπτυξη μεταβολικών διαταραχών στην ενήλικη ζωή έχει επιδειχθεί σε πολλές μελέτες (Joss-Moore et al 2009)  και θεωρείται αποτέλεσμα επιγενετικής προσαρμογής με σκοπό την επιβίωση (Solomons, 2009).

Η κύηση επί ΣΔ δυνατόν να περιπλεχθεί από IUGR λόγω πλακουντιακής ανεπάρκειας, αλλά και ελαττωμένης εσωτερικής εμβρυϊκής μάζας ή και συγγενών ανωμαλιών. Αυτή η ενδομήτρια υποθρεψία, ιδιαίτερα αν ακολουθηθεί από μεταγεννητική υπερθρεψία στα πρώτα χρόνια της ζωής, δυνατόν να  προδιαθέτει τα επιζώντα έμβρυα σε μεταβολικές διαταραχές, ΣΔ και  καρδιαγγειακή νόσο (McKinney PA et al 1999, Eriksson et al 2003, Fernαndez-Morera et al 2010, West et al 2011, Patel et al 2012).

Ο μητρικός διαβήτης έχει επίσης συσχετισθεί με νεφρική δυσλειτουργία των απογόνων κατά την ενήλικο ζωή, πιθανόν λόγω ελαττωμένου αριθμού των νεφρώνων στα άτομα αυτά (Weil et al 2010, Abi Khalil et al 2010).

Η κίνδυνος  ανάπτυξης ΣΔΤ1, μέχρι την ηλικία των 20 ετών, στους απογόνους γυναικών με ΣΔ δεν είναι ιδιαίτερα μεγάλος: ~ 1.5%, ελαττώνεται όταν η μητέρα είναι πάνω από 25 ετών, και είναι μικρότερος στα κορίτσια απογόνους έναντι των αγοριών. Σημειώνεται ότι ο κίνδυνος αυτός είναι περίπου 6% (μέχρι και 2.5 φορές μεγαλύτερος) όταν ο πατέρας πάσχει από ΣΔΤ1 και η διάγνωση του διαβήτη του έχει γίνει σε μικρότερη ηλικία (Warram et al 1984, Warram et al 1991, Rjasanowski I et al 1993,  el-Hashimy M et al 1995,  Lorenzen et al 1998, Harjutsalo et al 2006, Harjutsalo et al 2010).

Ο διαβήτης της μητέρας φαίνεται ότι επηρεάζει αρνητικά την ικανότητα συγκέντρωσης και προσοχής καθώς και την κινητική λειτουργία των απογόνων κατά την σχολική ηλικία, αλλά όχι την  γνωστική τους ικανότητα. Η αρνητική αυτή επίδραση είναι μεγαλύτερη  επί κακού γλυκαμικού ελέγχου, και εμφανέστερη στις μικρότερες ηλικίες (Silverman et al 1998, Hod et al 1999, Ratzon et al 2000, Ornoy et al 2001).

Ο θηλασμός, ιδιαίτερα κατά την πρώτη εβδομάδα της νεογνικής ζωής, είναι γενικά  ευνοϊκός όσον αφορά την ψυχοσωματική ανάπτυξη του νεογνού, πιθανόν σχετίζεται όμως με καθυστέρηση της ανάπτυξης του λόγου (Plagemann et al 2005, Rodenkamp et al 2006).

6. Παρακολούθηση της εγκύου με ΣΔ

6.1. Προγεννητικός έλεγχος

Δεδομένου ότι ο καλός γλυκαιμικός έλεγχος είναι ιδιαίτερα απαραίτητος κατά τις πρώτες εβδομάδες της κύησης για ελαχιστοποίηση του κινδύνου συγγενών ανωμαλιών (βλέπε σχετικό κεφάλαιο), ο προγεννητικός έλεγχος και η συμβουλευτική είναι απαραίτητα σε όλες τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με ΣΔΤ1 ή T2. Ο προγραμματισμός της κύησης με την λήψη κατάλληλης αντισυλληπτικής αγωγής (βλέπε σχετικό κεφάλαιο), είναι ευκταίος, δυστυχώς όμως όχι συχνά εφικτός. Στενή παρακολούθηση της γλυκαιμίας και ανα­προ­σαρμογή της αγωγής, με σκοπό επίπεδα HbA1c κάτω από 6.5% τουλάχιστον τρεις μήνες πριν την σύλληψη θα πρέπει να συνιστάται.

Η αντιυπερτασική αγωγή με α-ΜΕΑ ή ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ πρέπει να  αντικαθίσταται, ενώ είναι απαραίτητη η διακοπή αγωγής με στατίνες.

Η χρήση αντιδιαβητικών δισκίων του τύπου των αναστολέων του DPP-4 και γλιταζονών πρέπει να αποφεύγεται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με ΣΔΤ2 που δεν λαμβάνουν συστηματική αντισυλληπτική αγωγή. Συνιστάται επίσης η αποφυγή των αναστολέων της νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης, καθόσον δεν υπάρχουν στοιχεία για την ασφάλειά τους στην κύηση. Οι σουλφονυλουρίες πρώτης γενιάς είναι τερατογόνες. Από τις σουλφονυλ­ουρίες δεύτερης γενιάς η γλυβενκλαμίδη (γλυβουρίδη στην αμερικανική βιβλιογραφία) διαπερνά ελάχιστα τον πλακούντα, αλλά δεν υπάρχουν μελέτες, όσον αφορά την ασφάλειά της στο πρώτο τρίμηνο και ως εκ τούτου χαρακτηρίζεται  φάρμακο κατηγορίας Β για την κύηση. Η μετφορμίνη διαπερνά τον πλακούντα και τα επίπεδά της στον ομφάλιο λώρο έχουν ευρεθεί υψηλότερα εκείνων στο μητρικό πλάσμα. Από μελέτες σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών που ελάμβαναν  μετφορμίνη και συνέλαβαν δεν υπάρχουν στοιχεία για τερατογόνο δράση του φαρμάκου. (Bolton et al 2009).

Πλήρης έλεγχος για διερεύνηση ή σταδιοποίηση τυχόν μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών είναι απαραίτητος στα πλαίσια του προγεννητικού ελέγχου (βλέπε σχετικό κεφάλαιο). Επί μη προγραμματισμένης κύησης ο έλεγχος επιβάλλεται κατά την πρώτη επίσκεψη της εγκύου.

6.2. Παρακολούθηση κατά την κύηση

Η παρακολούθηση της γυναίκας  με προϋπάρχοντα ΣΔ κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης  πρέπει να γίνεται από ομάδα ειδικών που περιλαμβάνει εκτός από τον ενδοκρινολόγο και τον γυναικολόγο/μαιευτήρα, διαιτολόγο, ειδικευμένη νοσηλεύτρια ή/και μαία και ψυχολόγο.

Διαιτητική αγωγή

Τρία κύρια και τρία ενδιάμεσα γεύματα και ο περιορισμός των απλών υδατανθράκων είναι οι βασικές διαιτητικές οδηγίες.

Οι υδατάνθρακες, κατά προτίμηση σύνθετοι, δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 45-50% των προσλαμβανόμενων θερμίδων  Επί παχυσαρκίας (προ κύησης ΒΜΙ > 30 kg/m2), συνιστάται ελάττωση των προσλαμβανομένων θερμίδων κατά  30–33% (~ 25 kcal/kg/ημέρα). Σε κάθε περίπτωση, το διαιτολόγιο πρέπει να εξατομικεύεται και να προσαρμόζεται. Λόγω της ινσουλινοαντίστασης η ελάττωση των υδατανθράκων στο πρωινό  γεύμα είναι μερικές φορές αναγκαία (Chiang et al 2014).

Ινσουλινοθεραπεία

Επί ΣΔΤ1, συνιστάται η προσαρμογή του υπάρχοντος σχήματος ινσουλινοθεραπείας με σκοπό την αποφυγή υπογλυκαμιών και διατήρηση του σακχάρου αίματος σε στενά όρια ευγλυκαιμίας, παρόμοια εκείνων των εγκύων γυναικών χωρίς ΣΔ. Οι πρωινές ναυτίες και οι έμετοι πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Επί ΣΔΤ2 συνιστάται διακοπή της από του στόματος αντιδιαβητικής αγωγής και έναρξη ινσουλινοθεραπείας ως ανωτέρω.

Οι ινσουλίνες  lispro, aspart, regular, η προταμινική  (NPH)  και το μακράς δράσης ανάλογο detemir  είναι αποτελεσματικές και ασφαλείς και έχουν άδεια χρήσης κατά την κύηση. Η ινσουλίνη glargine, αν και δεν έχει άδεια χορήγησης στην κύηση, έχει μελετηθεί εκτενώς και είναι αποτελεσματική και ασφαλής.

Με την πρόοδο της κύησης οι ανάγκες σε ινσουλίνη μεταβάλλονται. Στο πρώτο τρίμηνο μερικές φορές παρατηρείται ελάττωση των αναγκών σε ινσουλίνη, ενώ κατά το τρίτο τρίμηνο, λόγω της ινσουλινοαντίστασης, αύξηση. Η τακτική παρακολούθηση και η έγκαιρη αναπροσαρμογή της δόσης είναι ως εκ τούτου απαραίτητη.

Η χρήση αντλίας συνεχούς υποδόριας έγχυσης ινσουλίνης βοηθά την επίτευξη καλού γλυκαιμικού ελέγχου, και η χρήση της πρέπει να ενθαρρύνεται. Όμως, η τοποθέτησή της θα πρέπει να γίνεται κατά τον προγραμματισμό της κύησης.

Ο καθημερινός αυτοέλεγχος του σακχάρου αίματος είναι απαραίτητος. Πριν και 1 ή 2 ώρες μετά τα κύρια γεύματα και πριν την κατάκλιση. Η χρησιμοποίηση του συστήματος συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (CGMS) είναι χρήσιμη σε επιλεγμένες περιπτώσεις. Απαραίτητη είναι επίσης η εκπαίδευση της εγκύου για την αναπροσαρμογή της δόσης ινσουλίνης ανάλογα με τα αποτελέσματα του αυτοελέγχου (ADA 2014).

6.3. Φροντίδα κατά και μετά τον τοκετό 

Η διατήρηση ευγλυκαιμίας κατά την φάση του τοκετού είναι απαραίτητη γιατί ελαττώνει την πιθανότητα νεογνικής υπογλυκαιμίας.

Συνιστάται συνεχής ταυτόχρονη έγχυση διαλύματος γλυκόζης 5% με ρυθμό έγχυσης 100 ml/ώρα και ινσουλίνης με αντλία ινσουλίνης και ρυθμό έγχυσης κυμαινόμενο 0,5-3,0 U/ώρα, ώστε να διατηρείται το σάκχαρο αίματος της μητέρας στο στενό φυσιολογικό όριο 80-110 mg/dl. Η παρακολούθηση της σακχαραιμίας γίνεται ανά ώρα με μέτρηση του σακχάρου στο τριχοειδικό αίμα με συσκευή αυτοελέγχου και αναπροσαρμογή του ρυθμού έγχυσης ινσουλίνης.

Ο ρυθμός έγχυσης της ινσουλίνης υποδιπλασιάζεται μετά τον τοκετό, καθόσον η απομάκρυνση του πλακούντα έχει σαν άμεσο αποτέλεσμα την ελάττωση της ινσουλινοαντίστασης και την ελάττωση των αναγκών σε ινσουλίνη, ιδιαίτερα κατά το πρώτο 24ωρο μετά τον τοκετό.

Με την έναρξη της σίτισης, η λεχώνα επανέρχεται στο προ της κύησης θεραπευτικό σχήμα ινσουλίνης.

Ο θηλασμός πρέπει να ενθαρρύνεται. Σημειώνεται ότι η μετφορμίνη και η γλυβουρίδη  περνούν  στο μητρικό γάλα (Hale et al 2002, Gardiner et al 2003). Ωστόσο, υπάρχουν αρκετές μελέτες που υποστηρίζουν ότι η χορήγηση των αντιδιαβητικών αυτών είναι ασφαλής κατά τον θηλασμό και ότι  στις γυναίκες με ΣΔΤ2, που ήταν καλά ρυθμισμένες με αντιδιαβητικά δισκία πριν την κύηση, δεν είναι απαραίτητη η συνέχιση της ινσουλινο­θεραπείας ( Feig et al 2005, GluecGlueck et al 2006, k et al 2007, Glatstein et al 2009).

7. Αντισύλληψη επί ΣΔ

Είναι πλήρως τεκμηριωμένο ότι ο καλός γλυκαιμικός έλεγχος κατά την περίοδο της σύλληψης έχει σαν αποτέλεσμα την ελάττωση του κινδύνου για συγγενείς ανωμαλίες του εμβρύου και καλύτερη έκβαση της κύησης τόσο επί ΣΔΤ1 όσο και επί ΣΔΤ2. Ως εκ τούτου, ο προγραμματισμός της κύησης με την λήψη αντισυλληπτικών μέτρων πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες με ΣΔ.

Οι γυναίκες με διάρκεια ΣΔ μικρότερη από 20 χρόνια, και χωρίς μικρο- ή μακρο-αγγειακές επιπλοκές μπορούν με ασφάλεια να χρησιμοποιήσουν όλες τις αναστρέψιμες μεθόδους αντισύλληψης, σύμφωνα τόσο με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας όσο  και το Αμερικανικό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (Curtis 2010, Gourdy  2013).

Επί ύπαρξης αγγειακών επιπλοκών, η χρήση οιστρογόνων πρέπει να αποφεύγεται και ο επιλογές είναι πιο περιορισμένες. Στις περιπτώσεις αυτές, συνιστώνται η χρήση ενδομητρίου σπειράματος ή η χρήση progesterone only ή εμφυτεύσιμων αντισυλληπτικών, τα οποία δεν αυξάνουν τον κίνδυνο θρομβώσεων. Τα σπειράματα Λεβονοργεστρέλης φαίνεται επίσης να είναι αποτελεσματικά και ασφαλή επί ΣΔΤ1 και επί ΣΔΤ2 (Norman et al 2013, Goldstuck et al 2013)

Βιβλιογραφία

1. Airaksinen KE, Salmela PI.1993 Pregnancy is not a risk factor for a deterioration of autonomic nervous function in diabetic women.Diabet Med.10(6):540-2
2. Abi Khalil C, Travert F, Fetita S et al  2010 Fetal exposure to maternal type 1 diabetes is associated with renal dysfunction at adult age Diabetes ;59(10):2631-6
3. American Diabetes Association Clinical Practice Recommendations. Preconcepcion Care of Women with Diabetes. 2004 Diabetes Care 27(suppl. 1):s76-8
4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes -2014 2014 Diabetes Care 37 Suppl1 S14
5. Arrais RF, Dib SA.2006 The hypothalamus-pituitary-ovary axis and type 1 diabetes mellitus: a mini review. Hum Reprod. 21(2):327-37
6. Axer-Siegel R, Hod M, Fink-Cohen S, et al 1996  Diabetic retinopathy during pregnancy. Ophthalmology 103: 1815–9
7. Bar J, Chen R, Schoenfeld A, et al.1999 Pregnancy outcome in patients with insulin dependent diabetes mellitus and diabetic nephropathy treated with ACE inhibitors before pregnancy. J Pedriatr Endocrinol metab12: 659–65
8. Becerra JE, Khoury MJ, Cordero JF et al 1990 Diabetes mellitus during pregnancy and the risks for specific birth defects: a population-based case-control study. Pediatrics 85(1):1-9
9. Biesenbach G, Stroger H, Zazgornik J 1992 Influence of pregnancy on progression of diabetic nephropathy and subsequent requirement of renal replacement treatment in female type 1 diabetic patients with impaired renal function. Nephrol Dial Trans 7: 105
10. Bolton S, Cleary B, Walsh J et al 2009 Continuation of metformin in the first trimester of women with polycystic ovarian syndrome is not associated with increased perinatal morbidity. Eur J Pediatr. 168:203–206
11. Boulot  P, Chabbert-Buffet N, d’Ercole C et al 2003 French multicentric survey of outcome of pregnancy in women with pregestational diabetes. Diabetes Care 26(11):2990-3
12. Boylan P, Parisi V 1986 An overview of hydramnios. Semin Perinatol 10: 136–141
13. Capeless El, Clapp JF. 1991 In: When do cardiovascular parameters return to their preconception values? Am J Obstet Gynecol 165: 883
14. Cardwell SM 1987 Polyhydramnios: a review. Obstet Gynecol Surv  42: 612–7
15. Carroll MA. 2005 Diabetic ketoacidosis in pregnancy. Critical Care Medicine 33 (10, Suppl):347-53
16. Castori M  2013 Diabetic Embryopathy: A Developmental Perspective from Fertilization to Adulthood Mol Syndromol 2013;4:74–86
17. Cetin I, Marconi AM, Corbetta C, et al 1992 Fetal amino acids in normal pregnancies and in pregnancies complicated by intrauterine growth retardation. Early Human Development. 29 (1–3):183–186
18. Chan WC, Lim LT, Quinn MJ et al 2004 Management and outcome of sight-threaten-ing diabetic retinopathy in pregnancy Eye (Lond). 18(8):826-32
19. Chew EY, Mills JL, Metzger BE, et al 1995 Metabolic control and progression of retinopathy. The Diabetes in Early Pregnancy Study. National Institute of Child Health and Human Development Diabetes in Early Pregnancy Study. Diabetes Care 18: 631–7
20. Chiang J, Sue Kirkman M, Laffel L et al 2014. Type 1 Diabetes through the life span: A position statement of the American Diabetes Association Diabetes Care published online June 16 2014
21. Clark JD, McConnell A, Hartog M 1991 Normoglycaemic ketoacidosis in a woman with gestational diabetes. Diabet Med  8: 388–9
22. Clausen P, Ekbom P, Damm P et al 2007 Signs of maternal vascular dysfunction precede preeclampsia in women with type 1 diabetes. J Diabetes Complications. 21(5):288-93
23. Codner E, Eyzaguirre FC, Iniguez G et al 2011 Ovulation rate in adolescents with type 1 diabetes mellitus Fertil Steril. 95(1): 197-202
24. Codner E, Merino PM, Tena-Sempere M 2012 Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanisms to clinical findings Human Reproduction Update, 18(5) 568–585
25. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al. 2006 Major congenital malformations after first trimester exposure to ACE-inhibitors. N Engl J Med 354: 2443–51
26. Cousins L, Rigg L Hollinsworth D et al 1980 The 24-hour excursion and diurnal rhythm of glucose, insulin and c-peptide in normal pregnancy Am J Obstetr Gynecol 136:483-8
27. Cousins L. 1987 Pregnancy complications among diabetic women. Review, 1965–1985. Obstet Gynecol Surv  42: 140–9
28. Cousins L 1991 Insulin sensitivity in pregnancy Diabetes 40 (Sup2):39-43
29. Curry R, Swan L, Steer PJ 2009 Cardiac disease in pregnancy Curr Opin Obstet Gynecol 21(6):508-13
30. Curtis KM, Jamieson DJ, Peterson HB et al 2010 Adaptation of the World Health Organization’s medical eligibility criteria for contraceptive use for use in the United States. Contraception 82(1):3–9.
31. Damm JA, Asbjornsdottir B, Callesen NF et al 2013 Diabetic nephropathy and micro-albuminuria in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes prevalence, antihypertensive strategy, and pregnancy outcome.Diabetes Care. 36(11):3489-9
32. Diabetic Retinopathy: Preferred Practice Pattern. American Academy of Ophthalmology. 2003: 1–36
33. Dibble CM, Kochenour NK, Worley RJ,et al 1982 Effect of pregnancy on diabetic retinopathy. Obstet Gynecol 59(6):699-704
34. Dicker D, Ben-Rafael Z, Ashkenazi J et al 1992 In vitro fertilization and embryo transfer in well-controlled, insulin-dependent diabetics Fertil Steril 58(2):430-2
35. Di Loreto P, Martino F, Chiaramonte S et al 2010 Pregnancy after kidney transplantation: two transplantation centers–Vicenza-Udine experience Transplant Proc. 42(4):1158-61
36. de Valk HW, van Nieuwaal NH, Visser GH 2006 Pregnancy outcome in type 2 diabetes mellitus: a retrospective analysis from the Netherlands. Rev Diabet Stud. 3(3):134-42
37. Dunne FP, Chowdhury TA, Hartland A, et al 1999. Pregnancy outcome in women with insulin-dependent diabetes mellitus complicated by nephropathy. Q J Med 92: 451–4
38. Dunne F, Brydon P, Smith K et al 2003 Pregnancy in women with Type 2 diabetes: 12 years outcome data 1990-2002. Diabet Med. 20(9):734-8
39. Ehrenberg HM, Mercer BM, Catalano PM 2004 The influence of obesity and diabetes macrosomia. Am J Obstet Gynecol 91(3): 964-8
40. Ekbom P, Damm P, Feldt-Rasmussen B, et al 2001  Pregnancy outcome in Type 1 diabetic women with microalbuminuria. Diabetes Care 24: 1739–44
41. el-Hashimy M, Angelico MC, Martin BC et al 1995 Factors modifying the risk of IDDM in offspring of an IDDM parent. Diabetes 44:295–299
42. Eriksson JG, Forsen TJ, Osmond C et al 2003  Pathways of infant and childhood growth that lead to type 2 diabetes. Diabetes Care 26(11):3006-10
43. Errera MH, Kohly RP, da Cruz L 2013 Pregnancy-associated retinal diseases and their management.Surv Ophthalmol. 58(2):127-42
44. Feghali M, Khoury JC, Shveiky D et al 2012 Association of vaginal delivery efforts with retinal disease in women with type I diabetes. J Matern Fetal Neonatal Med25(1):27-31
45. Feig DS, Briggs GG, Kraemer JM, et al. 2005 Transfer of glyburide and glipizide into breast milk. Diabetes Care 28:1851–1855
46. Fernandez-Morera JL, Rodriguez-Rodero S, Menendez-Torre E 2010 The possible role of epigenetics in gestational diabetes: cause, consequence, or both. Obstet Gynecol Int 2010: 605163
47. Fishbein HA. 1985  DKA, hyperosmolar coma, lactic acidosis and hypoglycemia. In: Harris MI, Hammon RF, eds. Diabetes in America. Washington, DC: US Dept. of Health and Human Sciences XII.I–XII.19
48. Frishman WH, Veresh M, Schlocker SJ et al 2006  Pathophysiology and medical management of systemic hypertension in preeclampsia Curr Hypertens Rep.8(6):502-11
49. Fuhrmann K, Reiher H, Semmler K et al 1983 Prevention of congenital malformations in infants of insulin-dependent diabetic mothers. Diabetes Care 6(3):219-23
50. Gabbe SG, Mestman HJ, Hibbard LT 1976. Maternal mortality in diabetes mellitus: an 18 year survey. Obstet Gynecol 48: 549–54
51. Gardiner SJ, Kirkpatrick CM, Begg EJ, et al.2003 Transfer of metformin into human milk. Clin Pharmacol Ther. 73(1):71–77
52. GlatsteinMM, Djokanovic N, Garcia-Bournissen F et al 2009  Use of hypoglycemic drugs during lactation. Can Fam Physician. 55:371–373
53. Glueck CJ, Salehi M, Sieve L et al 2006  Growth, motor, and social development in breast- and formula-fed infants of metformin treated women with polycystic ovary syndrome. J Pediatr. 148:628–632
54. Glueck CJ, Wang P 2007 Metformin before and during pregnancy and lactation in polycystic ovary syndrome. Expert Opin Drug Saf. 6:191–198
55. Goldstuck ND, Steyn PS 2013 The Intrauterine Device in Women with Diabetes Mellitus Type I and II: A Systematic Review. ISRN Obstet Gynecol. 11
56. Gourdy P. 2013 Diabetes and oral contraception. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 27(1): 67-76
57. Greene MF, Hare JW, Cloherty JP et al 1989 First trimester hemoglobin A1 and the risk for major malformation and spontaneous abortion in diabetic pregnancy. Teratology 39(3):225-31
58. Greene MF, Hare JW, Krache M et al 1989 Prematurity among insulin-requiring diabetic gravid women. Am J Obstet Gynecol 161(1):106-11
59. Guerin A, Nisenbaum R, Ray JG 2007  Use of maternal GHb concentration to estimate the risk of congenital anomalies in the offspring of women with prepregnancy diabetes. Diabetes Care 30(7):1920-5
60. Hale TW, Kristensen JH, Hackett LP, et al.  2002 Transfer of metformin into human milk. Diabetologia 45(11): 1509–151434
61. Halperin LS, Olk RJ, Soubrane G et al 1990 Safety of fluorescein angiography during pregnancy. Am J Ophthalmol 109: 563–6
62. Harjutsalo V, Reunanen A, Tuomilehto J 2006 Differential transmission of type 1 diabetes from diabetic fathers and mothers to their offspring. Diabetes 55: 1517–1524
63. Harjutsalo V, Lammi N, Karvonen M et al 2010 Age at onset of type 1 diabetes in parents and recurrence risk in offspring Diabetes. 59(1): 210-4
64. Hemachandra A, Ellis D, Lloyd CE et al ,1995 The influence of pregnancy on IDDM complications. Diabetes Care 18(7): 950-4
65. Hod M, Levy-Shiff R, Lerman M et al 1999 Developmental outcome of offspring of pregestational diabetic mothers J Pediatr Endocrinol Metab. 12(6): 867-72
66. Hollingsworth DR. 1992 Medical and obstetrics complications of diabetic pregnancies: IDDM, NIDDM, and GDM. In: Brown C-L, Mitchell, eds. Pregnancy, Diabetes and Birth: A Management Guide, 2nd edn. Baltimore: Williams & Wilkins
67. Hovav Y, Almagor M, Kafka I et al 1995 In vitro fertilization and embryo transfer in uncontrolled diabetes mellitus. J Assist Reprod Genet. 12(6): 392-3
68. Hunter DJ, Burrows RF, Mohide PT et al 1993 Influence of maternal insulin-dependent diabetes mellitus on neonatal morbidity. CMAJ 149(1): 47-52
69. Idris N, Wong SF, Thomae M et al 2010 In?uence of polyhydramnios on perinatal outcome
70. in pregestational diabetic pregnancies Ultrasound Obstet Gynecol  36: 338–343
71. Jensen DM, Damm P, Moelsted-Pedersen L et al 2004 Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nationwide,population-based study. Diabetes Care 27: 2819–2823
72. Jones WL 1995  Valsalva maneuver induced vitreous hemorrhage. J Am Optom Assoc 66: 301–4
73. Joss-Moore LA, Lane RH 2009 The developmental origins of adult disease. Curr Opin Pediatr 21: 230–234
74. Jovanovic-Peterson L, Peterson CM et al 1991 Maternal postprandial glucose levels and infant birth weight: the Diabetes in Early Pregnancy Study. The National Institute of Child Health and Human Development–Diabetes in Early Pregnancy Study. Am J Obstet Gynecol164(1 Pt 1): 103-11
75. Kassoff A, Catalano RA, Mehu M. 1988 Vitreous hemorrhage and  the Valsalva maneuver in proliferative diabetic retinopathy. Retina 8: 174–6
76. Kent LA, Gill GV, Williams G 1994 Mortality and outcome of patients with brittle diabetes and recurrent ketoacidosis. Lancet 17: 778–81
77. Khoury MJ, Becerra JE, Cordero JF et al 1989 Clinical and epidemiological assessment of pattern of birth defects associated with human teratogens: application to diabetic embryopathy. Pediatrics. 84(4):658-65
78. Kimmerle R, Zass RP, Cupisti S, et al 1995  Pregnancies in women with diabetic nephro¬pathy: Long-term outcome for mother and child. Diabetologia 38: 227–35
79. Kilvert JA, Nicholson HO, Wright AD 1993 . Ketoacidosis in diabetic pregnancy. Diabet Med 10: 278–81
80. Kitzmiller JL.1982 Diabetic ketoacidosis and pregnancy. Contemp Obstet Gynecol 20: 141–5
81. Kitzmiller JL, Buchanan TA, Kjos S et al 1996 Pre-conception care of diabetes, congenital malformations, and spontaneous abortions. Diabetes Care 19: 514–541
82. Kjaer K, Hagen C, Sando SH et al 1992 Epidemiology of menarche and menstrual disturbances in an unselected group of women with insulin-dependent diabetes mellitus compared to controls. J Clinl Endocrinol Metab 75: 524–529
83. Knight KM, Thornburg LL, Pressman EK 2012 Pregnancy outcomes in type 2 diabetic patients as compared with type 1 diabetic patients and nondiabetic controls. J Reprod Med. 57(9-10):397-404
84. Klein BE, Moss SE, Klein R.1990. Effect of pregnancy on progression of  δiabetic retinopathy. Diabetes Care 13: 34–40
85. Kovilam O, Khoury J, Miodovnik M 2002 Spontaneous preterm delivery in the type 1 diabetic pregnancy: the role of glycemic control.J Matern Fetal Neonatal Med.11(4):245-8
86. Lager S, Powell T 2012 Regulation of Nutrient Transport across the Placenta J Pregnancy. Epub 2012 Dec 10
87. Landon MB 2007 Diabetic nephropathy and pregnancy Clin Obstet Gynecol. 50(4):998-1006.
88. Lauenborg J, Mathiesen E, Ovesen P et al 2003 Audit on stillbirths in women with pregestational type 1 diabetes  Diabetes Care.26(5):1385-9
89. •  Levidiotis V   Chang S,*  McDonald S 2009 Pregnancy and Maternal Outcomes Among Kidney Transplant Recipients J Am Soc Nephrol.  20(11): 2433–2440
90. Livshits A, Seidman DS 2009  Fertility issues in women with diabetes. Women’s Health 5: 701–707
91. Lorenzen T, Pociot F, Stilgren L et al 1998 Predictors of IDDM recurrence risk in offspring of Danish IDDM patients. Diabetologia 41: 666–673
92. Lovestam-Adrian M, Agardh CD, Aberg A, et al 1997  Pre-eclampsia is a potent risk factor for deterioration of retinopathy during pregnancy in Type 1 diabetic patients. Diabet Med 14: 1059–65.
93. Lucas MJ, Leveno KJ, Williams ML et al 1989 Early pregnancy glycosylated hemoglobin, severity of diabetes, and fetal malformations. Am J Obstet Gynecol. Aug 161(2): 426-31
94. Mathiesen ER1, Ringholm L, Feldt-Rasmussen B et al 2012 Obstetric nephrology: pregnancy in women with diabetic nephropathy–the role of antihypertensive treatment Clin J Am Soc Nephrol. 7(12): 2081-8
95. McFarland MB, Trylovich CG, Langer O 1998  Anthropometric differences in macrosomic infants of diabetic and nondiabetic mothers. J Matern Fetal Med. 7(6): 292-5
96. McKinney PA, Parslow R, Gurney KA et al 1999 Perinatal and neonatal determinants of childhood type 1 diabetes. A case-control study in Yorkshire, U.K. Diabetes Care 22(6): 928-32
97. Metzger BE Freinkel N 1987 Accelarated starvation in pregnancy: implications for dietary treatment of obesity and gestational diabetyes mellitus Biol Neonate 51: 78-85
98. Mills JL, Jovanovic L, Knopp R et al 1998 Physiological reduction in fasting plasma glucose concentration in the first trimester of normal pregnancy. Diabete in Early Pregnancy Study Metab CLin Exp 47: 1140-4
99. Mimouni F, Miodovnik M, Siddiqi et al 1988 Perinatal asphyxia in infants of insulin-dependent diabetic mothers.J Pediatr. 113(2): 345-53
100. Moise KJ Jr 1997 Polyhydramnios. Clin Obstet Gynecol 40: 266–279
101. Montoro MN, Myers VP, Mestman JH, et al 1993 Outcome of pregnancy in diabetic ketoacidosis. Am J Perinatol 10: 17–21
102. Nielsen LR, Muller C, Damm P, et al 2006  Reduced prevalence of preterm delivery in women with diabetes type 1 and microalbuminuria – possible effect of early antihypertensive treatment during pregnancy. Diabet Med  23: 426–31
103. Nylund L, Lunell NO, Persson B, et al 1988 Smoking exerts a ketogenic influence in diabetic pregnancy. Gynecol Obstet Invest  25: 35–7
104. Oehninger S, Hofmann GE, Kreiner D et al 1990 Gonadotropin stimulation for in vitro fertilization and embryo transfer in insulin-dependent diabetics: follicular response, oocyte quality, embryo development, and follicular environment. Fertil Steril. 53(4): 741-3
105. Ornoy A, Ratzon N, Greenbaum C et al 2001 School-age children born to diabetic mothers and to mothers with gestational diabetes exhibit a high rate of inattention and fine and gross motor impairment. J Pediatr Endocrinol Metab. 14 Suppl 1:681-9
106. Patel S, Fraser A, Davey Smith G, et al 2012  Associations of gestational diabetes, existing diabetes, and glycosuria with offspring obesity and cardiometabolic outcomes. Diabetes Care 35(1): 63-71
107. Plagemann A, Harder T, Kohlhoff R et al 2005 Impact of early neonatal breast-feeding on psychomotor and neuropsychological development in children of diabetic mothers. Diabetes Care 28(3): 573-8
108. Powe CE, Thadhani R 2011 Diabetes and the kidney in pregnancy. Semin Nephrol.31(1): 59-69
109. Purdy LP, Hantsch CE, Molitch ME, et al 1996  Effect of pregnancy on renal function in patients with moderate-to-severe diabetic renal insufficiency. Diabetes Care 19: 1067–74
110. Puza SW, Malee MP 1996 Utilization of routine ophthalmologic examinations in pregnant diabetic patients. J Matern Fetal Med 5: 7–10
111. Ratzon N, Greenbaum C, Dulitzky M et al 2000  Comparison of the motor development of school-age children born to mothers with and without diabetes mellitus. Phys Occup Ther Pediatr. 20(1): 43-57
112. Rasmussen KL Laugesen CS, Ringholm L et al, 2010 Progression of diabetic retinopathy during pregnancy in women with type 2 diabetes. Diabetologia 53(6): 1076-83
113. Reece EA, Leguizaman G, Homko C. 1988  Stringent control in diabetic nephropathy associated with optimization of pregnancy outcomes. J Matern–Fetal Med  7: 213–6
114. Reece EA, Homko CJ, Wu YK 1996  Multifactorial basis of the syndrome of diabetic embryopathy.Teratology 54: 171–182
115. Rjasanowski I, Vogt L, Michaelis D et al 1993 The frequency of diabetes in children of type 1 diabetic parents. Diabete Metab. 19(1 Pt 2): 173-7
116. Rodekamp E, Harder T, Kohlhoff R et al 2006 Impact of breast-feeding on psychomotor and neuropsychological development in children of diabetic mothers: role of the late neonatal period J Perinat Med. 34(6): 490-6
117. Rodgers BD, Rodgers DE 1991 Clinical variables associated with diabetic ketoacidosis during pregnancy. J Reprod Med  36: 797–800.
118. Rossing K, Jacobsen P, Hommel E, et al.2002 Pregnancy and progression  of diabetic nephropathy. Diabetologia 45: 36–41
119. Ryan AE, Enns L 1988 Role of Gestational Hormones in the induction of insulin resistance JCEM 67: 341-7
120. Shotan A, Widerhorn J, Hurst A et al 1994 Risks of angiotensin-converting enzyme inhibition during pregnancy: experimental and clinical evidence, potential mechanisms, and recommendations for use. Am J Med 96: 451–456
121. Sibai BM, Caritis SN, Hauth JC, MacPhersom C et al 2000 Preterm delivery in women with pre-gestational diabetes mellitus or chronic hypertension relative to women with uncomplicated pregnancies. The National Institute of Child Health and Human Development. Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol.183: 1520-4
122. Sibai BM, Caritis S, Hauth J et al 2000(a)  Risks of pre-eclampsia and adverse neonatal outcomes among women with pre-gestational diabetes mellitus. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 182(2):363-9
123. Silverman BL, Rizzo TA, Cho NH et al 1998 Long-term effects of the intrauterine environment. The Northwestern UniversityDiabetes in Pregnancy Center Diabetes Care. 21 Suppl 2:B142-9
124. Simmons D 1995  Interrelation between umbilical cord serum sex hormones, sex hormone-binding globulin,insulin-like growth factor I, and insulin in neonates from normal pregnancies and pregnancies complicated by diabetes. J Clin Endocrinol Metab 80(7): 2217-21
125. Sivan E, Homko CJ, Chen X et al 1998 Free fatty acids and insulin resistance in pregnancy JCEM 83: 2338-42
126. Sjoberg L, Pitkaniemi J, Haapala L et al 2013 Fertility in people with childhood-onset type 1 diabetes Diabetologia. 56(1): 78-81
127. Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, et al 2001 Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. Journal of the American Medical Association 286: 2421–2426
128. Solomons NW 2009 Developmental origins of health and disease: concepts, caveats, and consequences for public health nutrition. Nutr Rev 67 Suppl 1:S12–S16
129. Spellacy WN, Goetz FC 1963 Plasma insulin in normal late pregnancy N Engl J Med 268: 988-91
130. Strotmeyer ES, Steenkiste AR, Foley TP Jr et al 2003 Menstrual cycle differences between women with type 1 diabetes and women without diabetes. Diabetes Care 26:1016– 1021
131. Tabacova S, Little R, Tsong Y et al 2003  Adverse pregnancy outcomes associated with maternal enalapril antihypertensive treatment. Pharmacoepidem Drug Saf 12: 633–46.
132. THE DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIAL RESEARCH GROUP  2000 Effect of Pregnancy on Microvascular Complications in the Diabetes Control and Complications Trial Diabetes Care 23: 1084–1091
133. Verier-Mine O, Chaturvedi N, Webb D,et al. 2005 Is pregnancy a risk factor for micro¬vascular complications? The EURODIAB Prospective Complications Study, Diab Med 22(11): 1503-9
134. Vestgaard M, Ringholm L, Laugesen CS,et al, 2010 Pregnancy-induced sight-threaten¬ing diabetic retinopathy in women with Type 1 diabetes Diab Med 27(4): 431-5
135. Warram JH, Krolewski AS, Gottlieb MS et al 1984 Differences in risk of insulin-dependent diabetes in offspring of diabetic mothers and diabetic fathers. N Engl J Med 311: 149–152
136. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS1991 Risk of IDDM in children of diabetic mothers decreases with increasing maternal age at pregnancy. Diabetes 40: 1679-1684
137. Weil EJ, Curtis JM, Hanson RL et al 2010 The impact of disadvantage on the development and progression of diabetic kidney disease Clin Nephrol 74 Suppl 1: S32-8
138. West NA, Crume TL, Maligie MA et al 2011 Cardiovascular risk factors in children exposed to maternal diabetes in utero. Diabetologia  54(3): 504-7
139. Whitworth K, Baird D, Stene L et al 2011  Fecundability among Women with Type 1 and Type 2 Diabetes in the Norwegian Mother and Child Cohort Study Diabetologia  54(3): 516–522
140. Yogev Y, Chen R, Ben-Haroush A et al 2010 Maternal overweight and pregnancy outcome in women with Type-1 diabetes mellitus and different degrees of nephropathy. J Matern Fetal Neonatal Med 23: 999–1003


Created: September 2, 2015
Last update: September 2, 2015

Login

Lost your password?