9.11 Ανδρική αντισύλληψη

Print Friendly, PDF & Email

 

Γεώργιος Κανάκης
Ενδοκρινολογική Κλινική, Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών

1. Εισαγωγή

Έχει δειχθεί ιστορικά ότι σε κοινωνίες όπου επικρατεί ανεξέλεγκτη πληθυσμιακή αύξηση, αυτή έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή διανομή του παραγόμενου πλούτου και την αδυναμία βελτίωσης του βιοτικού επιπέδου.1 Μολαταύτα, ένα μεγάλο ποσοστό των γεννήσεων που συμβαίνουν στις ημέρες μας παραμένει ανεπιθύμητο. Έτσι, από στατιστικά στοιχεία των ΗΠΑ προκύπτει ότι από τα 6 εκατομμύρια εγκυμοσύνες που καταγράφονται ετησίως, μόνο τα 3 εκατομμύρια, δηλαδή οι μισές, είναι επιθυμητές, ενώ από τις ανεπιθύμητες εγκυμοσύνες περίπου οι μισές καταλήγουν σε άμβλωση (1-1,5 εκατομμύρια αμβλώσεις ετησίως).2 Υπό αυτό το πρίσμα, το ζήτημα της αντισύλληψης αποκτά διαστάσεις οι οποίες υπερβαίνουν τα στενά πλαίσια του οικογενειακού προγραμματισμού του εκάστοτε ζευγαριού και μπορεί να επιφέρει σημαντικές δημογραφικές επιπτώσεις.

Μέχρι σήμερα οι περισσότερες αλλά και πιο αποτελεσματικές αντισυλληπτικές μέθοδοι προορίζονται για τη γυναίκα. Πράγματι, οι γυναίκες μπορούν να επιλέξουν μεταξύ 11 διαφορετικών αντισυλληπτικών μεθόδων, συμπεριλαμβανομένων των ημερήσιων αντισυλληπτικών δισκίων, ορμονικών σκευασμάτων μακράς δράσης και μεθόδων φραγμού. Αντίθετα, για τους άνδρες έχουν αναπτυχθεί μόνο 2 επιλογές το ανδρικό προφυλακτικό και η διατομή του σπερματικού πόρου (ή Βαζεκτομή), πέραν των επισφαλών «φυσικών» μεθόδων της διακεκομμένης συνουσίας και της αποχής κατά τις «γόνιμές» ημέρες τις οποίες έχουν ποσοστά αποτυχίας περί το 20% κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της εφαρμογής τους.3 Παρά τις λίγες διαθέσιμες επιλογές, στην καθ’ ημέρα πράξη οι ανδρικές αντισυλληπτικές μέθοδοι αντιπροσωπεύουν περίπου το 14% της αντισύλληψης παγκοσμίως, με το ποσοστό αυτό να είναι σημαντικά υψηλότερο στις ανεπτυγμένες κοινωνίες, όπου ανέρχεται στο 30%.4

Το γεγονός ότι ακόμα και από στατιστικά στοιχεία προηγμένων κοινωνιών, προκύπτει μεγάλο ποσοστό ανεπιθύμητων γεννήσεων, επιβάλλει την αναθεώρηση των υφιστάμενων μεθόδων αντισύλληψης και αύξηση των επιλογών που διατίθενται στο ζεύγος και ιδιαίτερα στους άνδρες. Επιπλέον, οι υπάρχουσες γυναικείες μέθοδοι, αν και πολύ αποτελεσματικές, αντενδείκνυνται ιατρικώς σε ορισμένες κατηγορίες γυναικών ή έχουν δυσάρεστες παρενέργειες, οι οποίες οδηγούν στη διακοπή της χρήσης τους. Επίσης, πολλοί άνδρες επιθυμούν να συμμετέχουν ισότιμα με τη σύντροφό τους σε ζητήματα οικογενειακού προγραμματισμού. Πράγματι, σε μία πρόσφατη μελέτη, περισσότερο από 60% των ανδρών στη Γερμανία, την Ισπανία, τη Βραζιλία και το Μεξικό ήταν πρόθυμοι να χρησιμοποιήσουν μια νέα μέθοδο ανδρικής αντισύλληψης, ενώ το ποσοστό αυτό ήταν μεγαλύτερο μεταξύ ανδρών με υψηλότερο εισόδημα και ανώτερη εκπαίδευση.5 Είναι αξιοσημείωτο ότι 98% των γυναικών σε μακροχρόνιες σχέσεις θα ήταν πρόθυμες να βασιστούν στους συντρόφους τους για τη χρήση αντισύλληψης.6

Δυστυχώς και παρά τις ευνοϊκές κοινωνικές προϋποθέσεις, η φαρμακευτική βιομηχανία τα τελευταία χρόνια έχει αποσύρει το ενδιαφέρον της από την έρευνα στον τομέα της ανδρικής αντισύλληψης. Η μία και μοναδική μελέτη, η οποία χρηματοδοτήθηκε προ 6ετίας από φαρμακευτικές εταιρείες, εγκαταλείφθηκε παρά τα ευοίωνα αποτελέσματά της.7 Σήμερα η χρηματοδότηση ερευνητικών προγραμμάτων για την ανδρική αντισύλληψη προκύπτει μόνο από δημόσια προγράμματα, διεθνείς οργανώσεις (ΠΟΥ) και φιλανθρωπικά ιδρύματα (Population Council, Νέα Υόρκη).

2. Ιδανική έναντι υπαρχουσών μεθόδων αντισύλληψης

Η ανάπτυξη μιας νέας μεθόδου ανδρικής αντισύλληψης θα πρέπει ιδανικά να έχει τα εξής χαρακτηριστικά:8

  1.  Να είναι τόσο αποτελεσματική όσο τουλάχιστον οι αντίστοιχες μέθοδοι για τη γυναίκα.
  2.  Να είναι αποδεκτή και από τους δύο συντρόφους.
  3.  Να έχει γρήγορα αποτελέσματα.
  4.  Να μην έχει σημαντικές παρενέργειες, ιδίως σε σχέση με την αρρενωπότητα, τη λίμπιντο και τη στυτική λειτουργία.
  5.  Να μην επηρεάζει τους απογόνους.
  6.  Να είναι αναστρέψιμη σε σχέση με τη γονιμότητα.
  7.  Να είναι εύκολα διαθέσιμη και οικονομικά προσιτή.

Οι ανδρικές αντισυλληπτικές μέθοδοι, αναλόγως του στόχου δράσης τους κατατάσσονται σε τρεις βασικές κατηγορίες :

  1.  Σε όσες παρεμποδίζουν τη μεταφορά του σπέρματος στο γεννητικό σύστημα της γυναίκας.
  2.  Σε όσες καταστέλλουν τη σπερματογένεση και
  3.  Σε αυτές που παραβλάπτουν την ωρίμανση ή τη γονιμοποιητική ικανότητα των σπερματοζωαρίων.

Και οι 2 υφιστάμενες μέθοδοι ανδρικής αντισύλληψης (προφυλακτικό, βαζεκτομή) ανήκουν στην πρώτη κατηγορία, ωστόσο απέχουν από τα χαρακτηριστικά της ιδανικής μεθόδου. Κύριο μειονέκτημα του μεν προφυλακτικού είναι τα υψηλά ποσοστά αποτυχίας, της δε βαζεκτομής η περιορισμένη αντιστρεψιμότητα.


Οι κυριώτερες μελέτες συνδυασμού ανδρογόνων με προγεσταγόνα ως ορμονική ανδρική αντισύλληψη.

Μελέτη Έτος δημο/σης Νο. Βιβλ/κής Παρ/πής Φυλή συμ/χόντων Δόση
ανδρογόνου 
Δόση προγεσταγόνου Αριθμός ανδρών Επίτευξη ολιγοζωο
σπερμίας
<106/
ml,(n,%)
Σχόλια
Meriggiola et al., 2005 53 Καυκάσιοι TU 1000 mg  i.m./8 εβδομάδες NETE 200 mg  i.m/ 6 εβδομάδες 10 9 (90%) Συγχορήγηση με ενέσιμη TU
Gui et al., 2004 54 Κινέζοι TU 500 ή 1000 mg  i.m/8 εβδομάδες LNG 4 Εμφυτεύματα 41 36 (90%) Ελάττωση HDL-χοληστερόλης
Turner et al., 2003 57 ΝΑ Εμφυτεύματα Τ 800 mg  i.m/16 εβδομάδες DMPA 300 mg  i.m/ 12 εβδομάδες 55 53 (96%) Μελέτη αποτελεσματικότητας
Gu et al., 2004 58 Κινέζοι TU 1000 mg  i.m/8 εβδομάδες DMPA 150 ή 300 mg  i.m./ 8 εβδομάδες 30 29 (97%) Παρατεταμένη δράση
Meriggiola et al., 1996 59 Καυκάσιοι TE 100 mg im/Εβδομάδα CPA 50 mg p.o./day 5 5 (100%) Ισχυρή αντιανδρογόνος δράση CPA
Meriggiola et al., 1996 59 Καυκάσιοι TE 100 mg i.m./Εβδομάδα CPA 100 mg p.o./day 5 5 (100%)
Meriggiala et al.,

2003

60

Καυκάσιοι TU 1000 mg/6 εβδομάδες CPA 20 & 2 mg p.o./day 24 24 (100%)
Ilani et al., 2012 61 Μικτός πληθυσμός T gel 10g ημερησίως NES gel 8g ή 12g ημερησίως 56 50 (88,5%) Μεγάλη αποδoχή
Anderson et al., 2002 63 Καυκάσιοι Εμφυτεύματα Τ 400 mg/12 εβδομάδες ENG 1 ράβδος(Implanon) 14 11 (79%) Χωρίς μεταβολικές επιπτώσεις
Anderson et al., 2002 63 Καυκάσιοι Εμφυτεύματα Τ 400 mg/12 εβδομάδες ENG 2 ράβδοι (Implanon) 14 13 (93%)

TU Testosterone Undecanoate, TE  Testosterone Enanthate, NETE Norethisterone Enanthate, LNG Levonorgestrel, DMPA Medroxyprogesterone depot, CPA Cyproterone Acetate, NES Nestorone, ENG Etonogestrel


 

2.1. Προφυλακτικά

Το προφυλακτικό είναι η παλαιότερη μέθοδος αντισύλληψης, η οποία αναφέρεται πρώτη φορά πριν από 300 χρόνια από τον Άγγλο γιατρό Condom, ο οποίος και συνέστησε την κατασκευή προφυλακτικών από το έντερο αρνιού. Το προφυλακτικό λατέξ κατασκευάστηκε από τον Goodyear (1800-1860), ωστόσο η βιομηχανική παραγωγή του χρονολογείται το 1920. Στη δεκαετία του 1990 εισήλθαν στην αγορά προφυλακτικά από πολυουρεθάνη, ενώ το 2004 ο ΠΟΥ θέσπισε για τους κατασκευαστές ειδικές προδιαγραφές.9

Προφυλακτικά χρησιμοποιεί σήμερα περίπου 5,7% των ζευγαριών παγκοσμίως ως αντισυλληπτική μέθοδο, με το ποσοστό αυτό να είναι υψηλότερο στις αναπτυγμένες χώρες. Έτσι, στις ΗΠΑ χρησιμοποιούν το προφυλακτικό ως αντισύλληψη 20% των ζευγαριών, στη Γερμανία 25%, ενώ στην Ιαπωνία σχεδόν το 80%.10 Βασικό μειονέκτημα του προφυλακτικού είναι τα χαμηλά ποσοστά αποτελεσματικότητας κατά την τυπική καθημέρα χρήση, καθώς υπολογίζεται ότι 19 από τα 100 ζευγάρια θα συλλάβει κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της χρήσης προφυλακτικού.11  Ωστόσο, ακόμα και όταν χρησιμοποιούνται σωστά, η ρήξη και η ολίσθηση δεν είναι σπάνιες, καθώς συμβαίνουν σε ποσοστό 2-8% των περιπτώσεων.12 Σε γενικές γραμμές, όσο παλαιότερο είναι το προφυλακτικό τόσο υψηλότερος είναι ο κίνδυνος ρήξης του.13  Βασικό πλεονέκτημα είναι η προστασία από σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα, ωστόσο και σε αυτήν την περίπτωση η αποτελεσματικότητα δεν είναι ικανοποιητική.14

2.2.  Απολίνωση σπερματικών πόρων (Βαζεκτομή)

Ως μέθοδος αντισύλληψης η απολίνωση των σπερματικών πόρων κατέστη δημοφιλής στη δεκαετία του 1960, ιδιαίτερα στις ΗΠΑ.15 Σήμερα, η βαζεκτομή επιλέγεται από το 2,7% των ζευγαριών που χρησιμοποιούν αντισύλληψη (10% στις ΗΠΑ) και πάνω από 40 εκατομμύρια άνδρες έχουν υποβληθεί συνολικά στην επέμβαση.16 Η παρατηρούμενη αναντιστοιχία μεταξύ προηγμένων και αναπτυσσόμενων χωρών εδράζεται κυρίως σε πολιτισμικούς / θρησκευτικούς περιορισμούς, ενώ η μέθοδος είναι πιο δημοφιλής μεταξύ ανδρών ανώτερου μορφωτικού επιπέδου.17

Κατά την επέμβαση διατέμνεται ο σπερματικός πόρος και ακολουθεί ηλεκτροπηξία ή χημική μετουσίωση των κολοβωμάτων. Πρόκειται για μία τεχνική υψηλής αποτελεσματικότητας, με ποσοστά αποτυχίας <1% και χαμηλό ποσοστό επιπλοκών.11 Με τις σύγχρονες ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές και τη χρήση ειδικών συσκευών, ο χρόνος διάρκειας της επέμβασης έχει ελαχιστοποιηθεί και το ποσοστό των επιπλοκών έχει μειωθεί περαιτέρω.18 H επιτυχής έκβαση της επέμβασης θα πρέπει να πιστοποιείται με τη διενέργεια σπερμοδιαγράμματος, τρεις μήνες μετεγχειρητικά. Βασικό μειονέκτημα τις μεθόδου είναι τα χαμηλά ποσοστά αντιστρεψιμότητας, γεγονός που θα πρέπει να τονίζεται στον ασθενή προεγχειρητικά και το οποίο την καθιστά καταλληλότερη για άνδρες οι οποίοι δεν επιθυμούν τεκνοποίηση στο μέλλον.

Στις άμεσες επιπλοκές της βαζεκτομής συμπεριλαμβάνονται η αιμορραγία που έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία αιματωμάτων, η επιμόλυνση του τραύματος και η επιδιδυμίτιδα σε ποσοστά 1-6%.16 Κυριότερη μακροπρόθεσμη χειρουργική επιπλοκή είναι η επανασυραγγοποίηση του σπερματικού πόρου, που αποτελεί και την κύρια αιτία αποτυχίας της μεθόδου ως αντισύλληψης (0-3% των περιπτώσεων).19 Επιπρόσθετα, η απολίνωση του άπω κολοβώματος του σπερματικού πόρου συνεπάγεται αυξημένη πίεση στην επιδιδυμίδα, η οποία μπορεί να προκαλέσει αίσθημα δυσφορίας στο όσχεο ποικίλης διάρκειας ή/και διαρροή σπέρματος. Η διαρροή αυτή ενδέχεται να προκαλέσει τη δημιουργία κοκκιώματος εντός του οσχέου, η οποία σχετίζεται με την ανάπτυξη αντισπερματικών αντισωμάτων στον ορό. Σε ακραίες περιπτώσεις μπορεί να συμβεί έως και ρήξη της επιδιδυμίδας. Παλαιότερες μελέτες που συνέδεαν τη βαζεκτομή με την αθηροσκλήρωση και αυξημένη επίπτωση καρκίνου του προστάτη δεν έχουν επιβεβαιωθεί.20

Αξίζει να σημειωθεί ότι συνεπεία των κοινωνικών μεταβολών που συντελούνται (υψηλότερο ποσοστό διαζυγίων, μεταβολή οικογενειακού προγραμματισμού), παρατηρείται σήμερα μία τάση αύξησης των χειρουργημένων ασθενών, οι οποίοι επιθυμούν ανάκτηση της γονιμότητάς τους και το ποσοστό των οποίων αγγίζει το 3,5%.21 Οι σύγχρονες τεχνικές αναστόμωσης των σπερματικών πόρων με χρήση μικροσκοπίου επιτυγχάνουν ποσοστά αποκατάστασης της βατότητας της τάξης του 90%.22 Ωστόσο, τα ποσοστά επίτευξης εγκυμοσύνης υπολείπονται σημαντικά αυτών των τιμών, με αποτέλεσμα λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς να καθίστανται πραγματικά γόνιμοι.23 H αναντιστοιχία αυτή δύναται να οφείλεται στην εκ νέου απόφραξη του σπερματικού πόρου (~3%) ή στην παρουσία αντισπερματικών αντισωμάτων, τα οποία ανιχνεύονται σε ποσοστό έως και 70% όσων έχουν υποβληθεί σε βαζεκτομή και η παρουσία τους, ιδίως των IgA, συσχετίζεται με μειωμένη πιθανότητα αποκατάστασης της γονιμότητας.24 Καθοριστικός παράγοντας για την αποκατάσταση ή μη της γονιμότητας είναι το χρονικό διάστημα που έχει παρέλθει από την βαζεκτομή, καθώς οι πιθανότητες μειώνονται μετά τη διετία και πρακτικά εξαλείφονται μετά τα 10 έτη.25 Η κρυοσυντήρηση σπέρματος κατά τη βαζεκτομή μπορεί να αποτελέσει μια ικανοποιητική εναλλακτική λύση αντί της επανεπέμβασης.

3. Ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης

Οι ορμονικές μέθοδοι αποτελούν τις μόνες φαρμακευτικές αντισυλληπτικές μεθόδους για τον άνδρα οι οποίες μέχρι σήμερα έχουν υποβληθεί σε δοκιμές αποτελεσματικότητας. Δεδομένης της αναλογίας δράσης με το γυναικείο αντισυλληπτικό χάπι, συχνά αναφέρονται ως το «ανδρικό χάπι», ωστόσο με τα μέχρι τώρα δεδομένα, εάν πρόκειται να υπάρξει σύντομα κάποια εμπορικά εκμεταλλεύσιμη μορφή ανδρικού ορμονικού αντισυλληπτικού, αυτή πιθανόν θα είναι χορηγούμενη παρεντερικά.

3.1. Φυσιολογία ανδρικής ορμονικής αντισύλληψης

Η ανάπτυξη μιας αναστρέψιμης ορμονικής αντισυλληπτικής μεθόδου για τον άνδρα, βασίζεται στις ιδιαίτερες ιδιότητες του άξονα υποθαλάμου – υπόφυσης – γονάδων, ο οποίος ρυθμίζει την παραγωγή τεστοστερόνης από τους όρχεις και την σπερματογένεση. Σύμφωνα με το καθιερωμένο μοντέλο, η παλμική απελευθέρωση της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) από τον υποθάλαμο διεγείρει την απελευθέρωση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) από την υπόφυση. H LH με τη σειρά της, δρα στα κύτταρα Leydig, διεγείροντας την παραγωγή τεστοστερόνης, ενώ η FSH δρα στα κύτταρα Sertoli προάγοντας τη σπερματογένεση. Η ύπαρξη κυκλώματος ανάστροφης αλληλοτροφοδότησης (feedback) επιτρέπει στην κυκλοφορούσα τεστοστερόνη να ρυθμίζει την παραγωγή της δρώντας ανασταλτικά στο επίπεδο του υποθαλάμου και της υπόφυσης.9

Σύμφωνα με τα ανωτέρω, η εξωγενής χορήγηση τεστοστερόνης καταστέλλει την παραγωγή GnRH, FSH και LH, παρεμποδίζοντας έτσι την ενδογενή παραγωγή τεστοστερόνης στους όρχεις και, εν συνεχεία, τη σπερματογένεση. Απόσυρση της εξωγενούς τεστοστερόνης έχει ως αποτέλεσμα την επαναφορά της ενδογενούς έκκρισης των ανωτέρω ορμονών και τελικά την επανέναρξη της σπερματογένεσης.26 Μελέτες σε πρωτεύοντα έχουν δείξει ότι αναστολή της FSH και μόνο (π.χ. με αντισώματα) οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης σπερματοζωαρίων αλλά όχι σε αζωοσπερμία, τονίζοντας έτσι τη σημασία της ενδο-ορχικής παραγωγής τεστοστερόνης στη σπερματογένεση27. Σε περίπτωση που η αναστολή των γοναδοτροπινών επιτευχθεί με άλλη μέθοδο χωρίς ανδρογονική δράση (π.χ. προγεσταγόνο, GnRH ανάλογα), επιβάλλεται ταυτόχρονη αγωγή υποκατάστασης της κατασταλθείσας ενδογενούς τεστοστερόνης για την πρόληψη της ανδρογονοπενίας.

Επειδή ένας κύκλος σπερματογένεσης διαρκεί περί τις 72 ημέρες, υπάρχει μία καθυστέρηση 2 έως 3 μηνών από την έναρξη των ορμονικών αντισυλληπτικών μέχρι της επίτευξης πλήρους αντισυλληπτικής δράσης, καθυστέρηση η οποία είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται στη βαζεκτομή.

Συνοπτικά, για να επιτυγχάνει τους στόχους της η ορμονική αντισύλληψη στον άνδρα θα πρέπει να εξασφαλίζεται:

  1. Kαταστολή τόσο της LH όσο και της FSH
  2. Mείωση της ενδο-ορχικής τεστοστερόνης για καταστολή της σπερματογένεσης
  3. Yποκατάσταση της κυκλοφορούσης τεστοστερόνης για πρόληψη της ανδρογονοπενίας.

Τελικός στόχος της ορμονικής αντισύλληψης είναι ο αριθμός των σπερματοζωαρίων στην εκσπερμάτιση να είναι τόσο χαμηλός, ώστε να είναι αδύνατη η γονιμοποίηση. Ιδανικός στόχος επομένως είναι η επίτευξη αζωοσπερμίας. Ωστόσο, ποσοστά εγκυμοσύνης αντίστοιχα χαμηλά με τη χρήση του γυναικείου αντισυλληπτικού χαπιού επιτυγχάνονται και με συγκέντρωση ως και 1 εκατομμύριο σπερματοζωάρια / ml, η οποία και θεωρείται αποδεκτή.28

3.2. Μονοθεραπεία ανδρογόνων

Ήδη από τη δεκαετία του 1930 είχε δειχθεί η ανασταλτική δράση της τεστοστερόνης στον άξονα των γοναδοτροπινών, ωστόσο συστηματική ερευνητική προσπάθεια προς την κατεύθυνση της ανδρικής αντισύλληψης ξεκίνησε μετά το 1970. Στις μέχρι τώρα μελέτες, η συνολική αποτελεσματικότητα της εξωγενούς χορήγησης τεστοστερόνης αγγίζει το 95%, ποσοστό το οποίο είναι ελαφρώς υποδεέστερο των γυναικείων αντισυλληπτικών μεθόδων.

3.2.1. Ενανθική τεστοστερόνη

Ενανθική Τεστοστερόνη (ΤΕ) χορηγήθηκε σε 2 από τις προαναφερθείσες μελέτες, οι οποίες χρηματοδοτήθηκαν από τον ΠΟΥ. Στη μεν πρώτη πολυκεντρική μελέτη, σε 271 άνδρες Ασιατικής και Καυκάσιας προέλευσης χορηγήθηκαν 200mg TE με εβδομαδιαία ένεση επί 6 μήνες και στο 70% των ανδρών επιτεύχθηκε αζωοσπερμία. Στη φάση της μελέτης αποτελεσματικότητας, η οποία διήρκησε ένα έτος επιλέχθησαν να εισαχθούν μόνο οι αζωοσπερμικοί άνδρες και το αποτέλεσμα ήταν μία μόνο εγκυμοσύνη (1/157 άνδρες).29 Στη δεύτερη μελέτη του ΠΟΥ συμμετείχαν 357 ζευγάρια και στους άνδρες χορηγήθησαν επίσης 200mg ΤΕ εβδομαδιαίως.30 Ωστόσο, εκτός των αζωοσπερμικών στη μελέτη αποτελεσματικότητας συμπεριελήφθησαν και άνδρες με σοβαρή ολιγοζωοσπερμία (<3 εκατομμύρια σπερματοζωάρια / ml), οι οποίοι ήταν και το 98% του συνόλου. Στους ολιγοζωοσπερμικούς ασθενής τα ποσοστά αποτυχίας ήταν υψηλότερα από αυτά των αζωοσπερμικών, αλλά σαφώς χαμηλότερα από ότι με τη χρήση προφυλακτικού. Αντιθέτως, αριθμός σπερματοζωαρίων > 3 εκατομμύρια / ml συσχετίστηκε με ποσοστά αποτυχίας εφάμιλλα της χρήσης προφυλακτικού. Μειονέκτημα και στις δύο μελέτες αποτέλεσε η έλλειψη πρακτικότητας, καθώς απαιτείτο η χορήγηση ενδομυϊκών ενέσεων σε εβδομαδιαία βάση, καθώς και το μεγάλο διάστημα που απαιτήθηκε για την ικανοποιητική αναστολή της σπερματογένεσης.

3.2.2. Ενδεκανοϊκή τεστοστερόνη

Η πρώτη μελέτη φάσης ΙΙΙ με ενδεκανοϊκή τεστοστερόνη (TU) αφορούσε 305 άνδρες κινεζικής εθνικότητας, στους οποίους χορηγήθηκε TU διαλυμένη σε έλαιο από σπάρους τσαγιού, σε μηνιαίες ενδομυϊκές ενέσεις των 500 mg TU μετά από μία δόση φόρτισης των 1000 mg.31 Στη 12μηνη φάση αποτελεσματικότητας εισήλθαν 296 άνδρες (97%), στους οποίους επιτεύχθηκε σοβαρή ολιγοζωοσπερμία (< 3 εκατομμύρια σπερματοζωάρια/ml). Σε έξι άνδρες εξ αυτών παρατηρήθηκε επανεμφάνιση σπέρματος, στην οποία αποδόθηκε μία εγκυμοσύνη (ποσοστό αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας 96.,7%). Αιτία για την επανεμφάνιση του σπέρματος φαίνεται ότι ήταν οι υψηλές αιχμές των κυκλοφορούντων επιπέδων τεστοστερόνης μετά από κάθε ενέσιμη χορήγηση.27 Ακολούθησε μία μεγαλύτερη μελέτη αποτελεσματικότητας, επίσης στην Κίνα, κατά την οποία χορηγήθηκαν 500 mg TU ενδομυϊκά σε 1000 άνδρες σε μηνιαία βάση.32 Στη μελέτη αυτή, 855 άνδρες εισήλθαν στη φάση αποτελεσματικότητας, κατά τη διάρκεια της οποίας καταγράφηκαν εννέα εγκυμοσύνες. Τα αποτελέσματα αυτά αντιστοιχούν σε δείκτη Pearl 1,1% ανά έτος και είναι εφάμιλλα της αποτελεσματικότητας των γυναικείων αντισυλληπτικών.

Στην Ευρώπη η TU παρασκευάζεται διαλυμένη σε καστορέλαιο, γεγονός που της δίνει μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και επιτρέπει τη χορήγηση ανά 12 εβδομάδες. Ωστόσο, χορήγηση TU σε Καυκάσιους άνδρες ανά 6 εβδομάδες προκάλεσε αζωοσπερμία μόνο σε ποσοστό 60%, ενώ μεταγενέστερες φαρμακοκινητικές μελέτες πρότειναν για την επίτευξη επιπέδων κατάλληλων για αντισύλληψη τη χορήγησή της ανά 8 εβδομάδες.33 Τα ποσοστά αποτελεσματικότητας είναι εφάμιλλα της ΤΕ και τα μεγαλύτερα μεσοδιαστήματα μεταξύ των χορηγήσεων κάνουν την επιλογή της TU πιο ελκυστική. Μειονέκτημα αποτελεί η διάλυσις σε μεγάλη ποσότητα εκδόχου (4 ml), γεγονός το οποίο κάνει τη χορήγηση πιο επώδυνη. Επίσης, η αποτελεσματικότητα σε άνδρες καυκάσιας φυλής είναι μικρότερη από ότι σε άνδρες κινεζικής προέλευσης.

3.2.3. Βουκυκλική τεστοστερόνη

Η βουκυκλική τεστοστερόνη (ΤΒ) προέκυψε στη δεκαετία του 1970 ως αποτέλεσμα συνεργασίας του ΠΟΥ με το NIH σε μία προσπάθεια ανάπτυξης μίας μορφής τεστοστερόνης με παρατεταμένο χρόνο δράσης, ώστε να παρακαμφθεί η ανάγκη συχνής χορήγησης. Πρόκειται για εστέρα της τεστοστερόνης (17β-trans-4-n-βουτυλ-κυκλοεξυλκαρβοξυλική τεστοστερόνη) με χρόνο ημιζωής 29,5 ημερών σε σχέση τις 4,5 της ΤΕ και συνολική διάρκεια δράσης 3-4 μήνες.34 Εφάπαξ ενδομυϊκή χορήγηση ΤΒ μπορεί να προκαλέσει καταστολή της σπερματογένεσης συγκρίσιμη με εκείνη των εβδομαδιαίων ενέσεων ΤΕ,35 ωστόσο δεν έχει προκύψει έως τώρα ενδιαφέρον για εμπορική εκμετάλλευση της δραστικής ουσίας.

3.2.4. Εμφυτεύματα τεστοστερόνης

Η επανεμφάνιση σπέρματος (sperm rebound) κατά την αντισυλληπτική αγωγή με ενέσιμα σκευάσματα τεστοστερόνης ως αποτέλεσμα των αιχμών μετά τη χορήγηση, τόνισε την ανάγκη εφαρμογής της τεστοστερόνης σε φαρμακοτεχνικές μορφές σταθερής παροχής. Τέτοιες μορφές είναι τα εμφυτεύματα τεστοστερόνης, τα οποία τοποθετούνται υποδορίως και μπορούν να παρέχουν σταθερά επίπεδα τεστοστερόνης στην κυκλοφορία για πολλούς μήνες. Η αποτελεσματικότητά εφάπαξ τοποθέτησης εμφυτευμάτων συνολικής δόσης 1200mg ήταν εφάμιλλη με αυτή της εβδομαδιαίας χορήγησης ΤΕ και μπορούν να συνδυαστούν με προγεσταγόνα για υψηλότερη ασφάλεια.36 Η τοποθέτησή τους γίνεται σε εξωτερικό ιατρείο με μικρή τομή στο δέρμα και μπορεί να γίνονται αντιληπτά με την ψηλάφηση, γεγονός που αποτελεί και διαβεβαίωση για τη σύντροφο ότι ο άνδρας χρησιμοποιεί αντισυλληπτική μέθοδο. Μειονέκτημα αποτελεί η πιθανότητα αυτόματης απόρριψης με διάσπαση του υπερκειμένου δέρματος, επιπλοκή η οποία συμβαίνει σε ποσοστό 3 – 7% των περιπτώσεων.37

3.2.5. Από του στόματος – διαδερμική τεστοστερόνη

Η από του στόματος χορήγηση της τεστοστερόνης δεν απεδείχθη αποτελεσματική ως μέθοδος ανδρικής αντισύλληψη, καθώς τα επίπεδα τεστοστερόνης που επιτυγχάνονται στην κυκλοφορία δεν είναι σταθερά ούτε επαρκή για την πλήρη καταστολή της έκκρισης γοναδοτροπινών από την υπόφυση. Χορήγηση από του στόματος 240 mg TU άπαξ ημερησίως επί 12 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα επαρκή αντισυλληπτική δράση μόνο σε 1 από τους 7 εθελοντές, γεγονός το οποίο αρχικά αποδόθηκε στο σύντομο χρόνο δράσης της TU από του στόματος λόγω του ηπατικού μεταβολισμού της. Ωστόσο, ανάλογα αποτελέσματα προέκυψαν και σε πιο συχνή χορήγηση, ακόμα και τετράκις ημερησίως.38 Σταθερότερα επίπεδα έχουν επιτευχθεί με συγχορήγηση τεστοστερόνης και αναστολέων της 5-α αναγωγάσης σε ελαιώδες διάλυμα.39

Η διαδερμική χορήγηση τεστοστερόνης μπορεί να γίνει είτε με τη μορφή αυτοκόλλητων επιθεμάτων είτε με τη μορφή γέλης. Τα επιθέματα δεν είχαν καλή αποτελεσματικότητα ως μέθοδος αντισύλληψης ούτε μεμονωμένα ούτε σε συνδυασμό με προγεσταγόνα, ενώ παράλληλα δημιουργούν τοπικό ερεθισμό κατά την εφαρμογή.40 Αντίθετα, ο συνδυασμός γέλης τεστοστερόνης με ένα μακράς δράσης ενέσιμο προγεσταγόνο (depot μεδροξυ-προγεστερόνη, DMPA), οδήγησε σε καταστολή της σπερματογένεσης συγκρίσιμη με αυτήν της ενδομυϊκής τεστοστερόνης.41

3.2.6. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Το γεγονός ότι για την επίτευξη της απαιτούμενης για αντισύλληψη καταστολής της σπερματογένεσης είναι απαραίτητη η κυκλοφορία υπερφυσιολογικών επιπέδων τεστοστερόνης, δημιούργησε ανησυχία στην επιστημονική κοινότητα για τις μακροχρόνιες επιπτώσεις της αντισυλληπτικής αγωγής στην υγεία των ανδρών, ιδίως στο καρδιαγγειακό σύστημα και στη σχετιζόμενη με τον προστάτη νοσηρότητα.

Μέχρι τώρα δεν υπάρχουν δεδομένα που να συσχετίζουν άμεσα τη χορήγηση ανδρογόνων με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα, με την εξαίρεση μιας πρόσφατης μελέτης που αφορούσε τη χορήγηση τεστοστερόνης σε καρδιαγγειακά επιβαρυμένους ασθενείς και η οποία έχει κατηγορηθεί έντονα για μεθοδολογικά προβλήματα.41 Είναι πάντως διαπιστωμένο ότι η εξωγενής χορήγηση ανδρογόνων σε νεαρούς υγιείς άνδρες, συσχετίζεται με αύξηση του σωματικού βάρους που αφορά κυρίως την ελεύθερη λίπους μάζα του σώματος και μείωση της υψηλής πυκνότητας (HDL) χοληστερόλης.42 Ωστόσο, παράλληλα με την HDL μειώνεται και η συγκέντρωση της συνολικής και χαμηλής πυκνότητας (LDL) χοληστερίνης, στην οποία αποδίδεται κυρίως η αθηρογόνος δράση.8

Όσον αφορά τη νοσηρότητα του προστάτη, τα δεδομένα που αφορούν τη συσχέτιση των υψηλών επιπέδων τεστοστερόνης με την ανάπτυξη κακοήθειας είναι αντικρουόμενα.43 Επιπλέον, οι υπάρχουσες κλινικές μελέτες ανδρικής αντισύλληψης αφορούν κατά κανόνα νεαρό πληθυσμό και είναι μικρής διάρκειας για να επιτρέψουν την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Δεδομένης της μαζικότητας που αναμένεται να λάβει η εμπορική χρήση μίας ανδρικής αντισυλληπτικής μεθόδου, η ύπαρξη αναπάντητων ερωτημάτων επιβάλλει την κατά το δυνατό μείωση της δόσης των χορηγούμενων ανδρογόνων στην ελάχιστη αποτελεσματική για την επίτευξη αντισύλληψης.44

Μικρότερης βαρύτητας παρενέργεια είναι η εμφάνιση ακμής, ενώ δεν παρατηρούνται σημαντικές αλλαγές. Τουναντίον, η σεξουαλική λειτουργία και ικανοποίηση φαίνεται να αυξάνεται ελαφρώς.45

Επίσης, επιφυλάξεις έχουν εκφραστεί όσον αφορά την αντιστρεψιμότητα της αντισύλληψης και τη δυνατότητα ανάκαμψης της σπερματογένεσης μετά τη μακροχρόνια χορήγηση ορμονών. Ωστόσο, φαίνεται ότι η δράση όλων των δοκιμασμένων σχημάτων είναι πλήρως αναστρέψιμη και ως τώρα δεν έχει αναφερθεί μόνιμη στειρότητα σε κάποια κλινική μελέτη ως αποτέλεσμα της ορμονικής αντισυλληπτικής αγωγής. Σε μία πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση, στην οποία συμπεριελήφθησαν 30 μελέτες με ένα συνολικό αριθμό  1549 ανδρών, παρατηρήθηκε ανάκαμψη της σπερματογένεσης σε όλους τους συμμετέχοντες με μέσο χρόνο αποκατάστασης τους 3-4 μήνες.46 Ως πλήρης αποκατάσταση της σπερματογένεσης ορίστηκε ο αριθμός των 20 εκατομμυρίων σπερματοζωαρίων/ml, το όριο που είχε τεθεί τότε από τον ΠΟΥ για την επίτευξη γονιμότητας. Η μεγαλύτερη διάρκεια χορήγησης ανδρογόνων και η χρήση μορφών παρατεταμένης δράσης σχετίστηκε με μεγαλύτερο χρόνο αποκατάστασης.

3.4. Συνδυασμός ανδρογόνων με GnRH ανάλογα (Αγωνιστές – Ανταγωνιστές)

Η χορήγηση GnRH αγωνιστών, μετά από μια αρχική φάση διέγερσης των γοναδοτροπινών (flare up), ακολουθείται από τη φάση καταστολής λόγω μείωσης των υποδοχέων GnRH στην υπόφυση (down-regulation). Ωστόσο, σε μελέτες στις οποίες GnRH αγωνιστές συγχορηγήθηκαν με τεστοστερόνη ως μέσο ανδρικής ορμονικής αντισύλληψης, δεν επιτεύχθηκε επαρκής καταστολή της σπερματογένεσης, προφανώς λόγω της αδυναμίας πλήρους καταστολής της FSH.47

Σε αντίθεση με τους αγωνιστές, οι GnRH ανταγωνιστές προκαλούν πληρέστερη καταστολή τόσο της LH όσο και της FSH, η οποία μάλιστα επιτυγχάνεται μέσα σε λίγες ώρες από τη χορήγηση αποφεύγοντας το φαινόμενο του flare up.47 Έτσι, συγχορήγηση του GnRH ανταγωνιστή Nal – Glu με ΤΕ για 12 εβδομάδες προκαλεί αζωοσπερμία στο 88% των ανδρών και το ευνοϊκό αυτό αποτέλεσμα φάνηκε να διατηρείται για επιπλέον 20 εβδομάδες μονοθεραπείας με ΤΕ.48 Αντίστοιχα, υψηλή αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκε κατά τη συγχορήγηση ανδρογόνων με cetrorelix ή abarelix σε ημερήσια ενέσιμη χορήγηση,49 ενώ ο ανταγωνιστής ακυκλίνη μπορεί να καταστείλει σημαντικά τις γοναδοτροπίνες έως και 2 εβδομάδες μετά από μία εφάπαξ υποδόρια χορήγηση.50 Παρά τα θετικά αυτά αποτελέσματα, η πεπτιδική φύση των υπαρχόντων GnRH ανταγωνιστών επιβάλλει τη συχνή παρεντερική χορήγησή τους, γεγονός που σε συνδυασμό με το υψηλό τους κόστος τους καθιστά μη πρακτικούς ως αντισυλληπτική μέθοδο. Επίσης, τονίζεται η ανάγκη συγχορήγησης ανδρογόνων για την αντιμετώπιση της ανδρογονοπενίας που προκαλεί η καταστολή των γοναδοτροπινών. Η ανάπτυξη μη πεπτιδικών ανταγωνιστών με δυνατότητα από του στόματος χορήγησης,51 καθώς και εμφυτευμάτων βραδείας αποδέσμευσης (ιστρελίνη) ίσως αναθερμάνει τη δοκιμή των ουσιών αυτών στην ανδρική αντισύλληψη.52

3.4. Συνδυασμός ανδρογόνων – προγεσταγόνων

Η ανασταλτική δράση των προγεσταγόνων στην έκκριση των γοναδοτροπινών στο επίπεδο της υπόφυσης έχει μελετηθεί επί μεγάλο διάστημα στις γυναίκες, αφού αποτελούν αναπόσπαστο συστατικό των γυναικείων αντισυλληπτικών. Ανάλογη δράση έχουν τα προγεσταγόνα και στον άνδρα, ενώ επιπλέον φαίνεται να ασκούν και άμεση ανασταλτική δράση στη σπερματογένεση στο επίπεδο του όρχεως. Επιπλέον, η συνδυασμένη χρήση ανδρογόνων με προγεσταγόνα επιτρέπει την επίτευξη συγκρίσιμων αποτελεσμάτων με την αποκλειστική χορήγηση ανδρογόνων όσον αφορά την καταστολή της σπερματογένεσης, επιτρέποντας ωστόσο τη μείωση της δόσης των χορηγούμενων ανδρογόνων. Ως εκ τούτου έχουν διεξαχθεί πολυάριθμες μελέτες συνδυασμού ανδρογόνων με προγεσταγόνα, ενώ η πρώτη και μοναδική έως τώρα χρηματοδοτούμενη από τη φαρμακευτική βιομηχανία κλινική μελέτη ανδρικής αντισύλληψης βασίστηκε επίσης σε συνδυασμό τεστοστερόνης με προγεσταγόνο.7


Σύνοψη των υφιστάμενων έναντι πειραματικών μεθόδων ανδρικής αντισύλληψης και σύγκριση της αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητάς τους εφόσον υπάρχουν ανάλογα δεδομένα (εκφραζόμενη ως δείκτης Pearl = ανεπιθύμητες εγκυμοσύνες ανά 100 άνδρες / έτη έκθεσης.

Υφιστάμενες μέθοδοι αντισύλληψης

Pearl Index (%)

  • Προφυλακτικά
  • Βαζεκτομή

15

0.15

Μέθοδοι αντισύλληψης υπό μελέτη

Ορμονική αντισύλληψη
Μονοθεραπεία με ανδρογόνα

  • TE
  • TU

Συνδυασμός ανδρογόνων με:

  • GnRH-ανάλογα
  • Προγεσταγόνα (DMPA + εμφυτεύματα Τ)

0.8-1.4

0.18-0.6

 0

Μη ορμονικές μέθοδοι
  1. 1.      Αναστολή της σπερματογένεσης

• Χημικές – φαρμακευτικές μεθόδους

-Γκοσσυπόλη – Adjudin – Ινδενοπυριδίνες

-Αναστολή ρετινοϊκού οξέος των όρχεων

• Μηχανικές μέθοδοι

-Σπασουάρ – εξωτερική θέρμανση των όρχεων

-Ηχοβόληση όρχεων

  1. 2.      Διακοπή της μεταφοράς του σπέρματος

• Φαρμακευτικές μέθοδοι

-Αναστολείς άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων

-Πεπτιδεργικοί αγωνιστές

• Μηχανικές μέθοδοι

-RISUGa   – 1 κύηση/ 250 άνδρες

-Ενδοαυλικά βύσματα – 0.21-0.65

  1. 3.      Αδρανοποίηση αποθηκευμένων σπερματοζωαρίων

• Διαταραχή της σύνθεσης του υγρού της επιδιδυμίδας

• Διαταραχή του μεταβολισμού των σπερματοζωαρίων

• Διάρρηξη της αλληλεπίδρασης σπέρματος-ωαρίου

• Ενεργητική ανοσοποίηση έναντι σπέρματος

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Reversible Inhibition of Sperm Under Guidance


Τα προγεσταγόνα, πλην της προγεστερόνης είναι συνθετικής προέλευσης και ταξινομούνται στα 19-νορστεροειδή, τα οποία προέρχονται από την τεστοστερόνη και τα 21-προγεστινοειδή ή πρεγνάνες που βασίζονται στην προγεστερόνη. Η πρώτη γενιά 19-νορστεροειδών ονομάζονται εστράνες και βασίζονται στη νορεθιστερόνη, ενώ η δεύτερη γενιά (γονάνες) προέρχονται από τη λεβονοργεστρέλη (Εικόνα 1).


9.11img1

Εικόνα 1. Ταξινόμηση των συνθετικών προγεσταγόνων.


 3.4.1. Νορεθιστερόνη

Η νορεθιστερόνη είναι παράγωγο της τεστοστερόνης με ασθενή ανδρογόνο δράση (~10% της τεστοστερόνης), η οποία στην ενανθική μορφή (ΝΕΤE) μπορεί να χορηγηθεί ως μακράς δράσεως ενέσιμο σκεύασμα, ενώ με τη μορφή της οξικής νορεθιστερόνης (ΝΕΤΑ) είναι εφικτή η από του στόματος χορήγηση. Σε μελέτες ανδρικής αντισύλληψης, ΝΕΤΕ συγχορηγούμενη με TU ανά διαστήματα 6-8 εβδομάδων επιτυγχάνει υψηλά ποσοστά αζωοσπερμίας που αγγίζουν το 90%.33, 53 Ο οργανισμός για την έρευνα στην αντισύλληψη και την ανάπτυξη (Contraception Research and Development – CONRAD) σε συνεργασία με τον ΠΟΥ χρηματοδότησε μια πολυκεντρική μελέτη αποτελεσματικότητας φάσης ΙΙ συγχορήγησης 200 mg NETE με 1000 mg TU ανά 8 εβδομάδες επί 48 εβδομάδες, η οποία αρχικά περιελάμβανε, 321 ζευγάρια. Ωστόσο, η μελέτη διακόπηκε πρόωρα λόγω της εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και η ανάλυση των προσωρινών αποτελεσμάτων δεν έχει δημοσιευθεί ακόμη (http://conrad.org/contraception-trials.html).

3.4.2. Λεβονοργεστρέλη – δεσογεστρέλη – ετονογεστρέλη

Η λεβονοργεστρέλη είναι παράγωγο της νορεθιστερόνης, το οποίο δύναται να χορηγηθεί και από του στόματος. Σε μελέτες έχει χορηγηθεί σε συνδυασμό με ΤΕ και ΤU ενισχύοντας ελαφρώς την αντισυλληπτική τους δράση, ενώ χορήγηση με τη μορφή εμφυτευμάτων μακράς δράσης σε συνδυασμό με ΤU 1000 mg κάθε 8 εβδομάδες σε κινέζους άνδρες, οδήγησε σε αζωοσπερμία σε ποσοστό 90%.54

Η δεσογεστρέλη (DSG) είναι παράγωγο της λεβονοργεστρέλης, η οποία χορηγούμενη από του στόματος μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της: την ετονογεστρέλη (ENG). H DSG έχει δοκιμαστεί ως ανδρικό αντισυλληπτικό από του στόματος σε συνδυασμό είτε με ενέσιμη ΤΕ ή με εμφυτεύσιμα σφαιρίδια τεστοστερόνης, προκαλώντας αζωοσπερμία σε 80-90% των ανδρών που χορηγήθηκε.55 Ο συνδυασμός ΕNG με τη μορφή εμφυτευμάτων σε συνδυασμό με TU ενδομυϊκά ανά 10-12 εβδομάδες αποτέλεσε το αντικείμενο πολυκεντρικής μελέτης έναντι εικονικού φαρμάκου, η οποία χρηματοδοτήθηκε από τη φαρμακευτική βιομηχανία και περιελάμβανε 354 εθελοντές. Στο 90 % των ανδρών επιτεύχθηκαν επίπεδα ολιγοζωοσπερμίας ≤ 1 εκατομμύριο/ml, ωστόσο η μελέτη δεν προχώρησε στη φάση αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας λόγω απόσυρσης του ενδιαφέροντος των χορηγών.7

3.4.3. Οξική μεδροξυπρογεστερόνη – οξική κυπροτερόνη – νεστορόνη

Η οξική μεδροξυπρογεστερόνη, παράγωγο της προγεστερόνης, έχει δοκιμαστεί στην ανδρική αντισύλληψη από τις πρώτες μελέτες συνδυασμού στη δεκαετία του 1970.56 Η διάθεσή της σε ενέσιμη depot μορφή (DMPA) την καθιστά εύχρηστη και έχει δοκιμαστεί σε συνδυασμό με εμφυτεύματα τεστοστερόνης με επίτευξη σημαντικής ολιγοζωοσπερμίας (<1 εκατομμύριο σπερματοζωάρια / ml) σε ποσοστό 96%.57 Σε συνδυασμό με TU σε δόση 1000 mg κάθε 8 εβδομάδες τα αποτελέσματα ήταν ακόμη πιο ενθαρρυντικά με επίτευξη αζωοσπερμίας στο σύνολο των 30 εθελοντών κινεζικής εθνικότητας. Μειονέκτημα και στις δύο περιπτώσεις ήταν η βραδεία καταστολή της σπερματογένεσης.58

Η οξική κυπροτερόνη (CPA) είναι επίσης παράγωγο της προγεστερόνης με ισχυρή αντι-ανδρογονική δράση, γεγονός που επιβάλλει τη συγχορήγηση ανδρογόνων για την αποφυγή συμπτωμάτων ανδρογονοπενίας. Σε μία μικρή μελέτη, η συγχορήγηση 100mg CPA μαζί με TE 100mg ανά εβδομάδα είχε ως αποτέλεσμα την πρόκληση αζωοσπερμίας στο σύνολο των 15 εθελοντών.59 Στη συνέχεια, φάνηκε ότι η CPA σε μικρές δόσεις 2 mg / ημέρα μπορούσε να συντηρήσει τη σοβαρή ολιγοζωοσπερμία που προκλήθηκε από δόση εφόδου 20 mg ημερησίως μαζί με TU 1.000mg κάθε 6 εβδομάδες.60 Πιθανώς λόγω της αντι-ανδρογόνου δράσης της CPA στο επίπεδο του όρχεως, ο χρόνος που απαιτείται για την καταστολή της σπερματογένεσης είναι σημαντικά μικρότερος από αυτόν που απαιτείται με την αποκλειστική χορήγηση TU.59

Πρόσφατα, ελέγχθηκε σε κλινική μελέτη ένα σχήμα διαδερμικής χορήγησης, που βασίζεται σε γέλη τεστοστερόνης και νεστορόνης, με αποτέλεσμα την καταστολή της σπερματογένεσης σε <1 εκατομμύριο / ml σε 88,5% των ασθενών, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.61 Είναι ενδιαφέρον ότι, πάνω από το 50% των ανδρών που έλαβαν θεραπεία ήταν ικανοποιημένοι ή πολύ ικανοποιημένοι και δήλωσαν ότι θα χρησιμοποιούσαν αυτό το σχήμα, αν διατίθετο στο εμπόριο.62

Σε μία προσπάθεια αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας των διαφόρων συνδυασμών ορμονικής ανδρικής αντισύλληψης, δημοσιεύθηκε το 2012 μια συστηματική ανασκόπηση της βάσης δεδομένων Cochrane, στην οποία αξιολογήθηκαν 33 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με καταληκτικό σημείο την επίτευξη αζωοσπερμίας. Το συμπέρασμα αυτής της ανασκόπησης ήταν ότι αν και η προσθήκη προγεσταγόνου βελτίωνε γενικά την αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας της τεστοστερόνης, εντούτοις, κανένας ορμονικός συνδυασμός δεν κρίθηκε έτοιμος για κλινική χρήση, καθώς οι υφιστάμενες μελέτες στερούνταν της απαιτούμενης ισχύος για την ανίχνευση σημαντικών διαφορών και είχαν σημαντικά μεθοδολογικά προβλήματα.63

3.4.4. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η συγχορήγηση προγεσταγόνων μαζί με ανδρογόνα φαίνεται ότι έχει δυσμενή επίδραση στο σωματικό βάρος και την HDL ανάλογη με αυτήν της αποκλειστικής χορήγησης ανδρογόνων. Ωστόσο, σε αυτήν την περίπτωση η οδός χορήγησης του προγεσταγόνου φαίνεται να διαδραματίζει σπουδαίο ρόλο. Έτσι, ενώ η από του στόματος χορήγηση συσχετίζεται με προ-αθηρογόνο δράση, η διαδερμική χορήγηση (εμφυτεύματα) δε φαίνεται να επηρεάζει τη συγκέντρωση της HDL, πιθανώς εξαιτίας παράκαμψής του ηπατικού μεταβολισμού.4 Στις γυναίκες η χορήγηση προγεσταγόνων φαίνεται να αυξάνει τους σχετιζόμενους με καρδιαγγειακή νόσο δείκτες φλεγμονής (IL-6, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη), ωστόσο στον άνδρα, λόγω της πολύ μικρότερης εμπειρίας χορήγησης και του μικρού μεγέθους των κλινικών μελετών, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν επαρκούν για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων.44 Η συγχορήγηση προγεσταγόνου στη θεραπευτική αγωγή δε φαίνεται να επηρεάζει το χρόνο που απαιτείται για την αποκατάσταση της σπερματογένεσης.46

3.5. Εναλλακτικά σχήματα

Οι φόβοι για τις πιθανές επιδράσεις της μακροχρόνιας χορήγησης ανδρογόνων στον προστάτη οδήγησαν στη δοκιμή εναλλακτικών αντισυλληπτικών σχημάτων.

Μια προσέγγιση που μπορεί να διατηρεί την αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα με ουδέτερη επίδραση στον προστάτη είναι ο συνδυασμός της τεστοστερόνης με αναστολείς της 5α-αναγωγάσης. Μάλιστα, η χορήγηση αναστολέα της 5α-αναγωγάσης θα μπορούσε να βελτιώσει περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βασιζόμενης στα ανδρογόνα αντισυλληπτικής αγωγής αφού τα ενδο-ορχικά επίπεδα διϋδρο-τεστοστερόνης (DHT) αυξάνονται ως απάντηση στην καταστολή της ενδογενούς τεστοστερόνης, με αποτέλεσμα να παρατηρείται δυσχέρεια στην πλήρη καταστολή της σπερματογένεσης παρά την αντίστοιχη καταστολή των γοναδοτροπινών. Ωστόσο, αυτό τελικά δεν επιβεβαιώθηκε στις κλινικές μελέτες στις οποίες συγχορηγήθηκε αναστολέας της 5α-αναγωγάσης με τεστοστερόνη, αφού δεν παρατηρήθηκε βελτίωση στην αποτελεσματικότητα καταστολής της σπερματογένεσης.64

Στην κατεύθυνση αυτήν της ανάπτυξης φαρμακευτικών ουσιών που θα μπορούσαν να διατηρούν της θετικές ανδρογονικές επιδράσεις στη σύσταση του σώματος, τα οστά, την αιμοποίηση κ.α. χωρίς να εμφανίζουν τις δυσμενείς επιδράσεις στο μεταβολισμό και τον προστάτη είναι η έρευνα για την ανάπτυξη εκλεκτικών τροποποιητών του ανδρογονικού υποδοχέα (Selective Androgen Receptor Modulators – SARMs).

H 7α-μεθυλο-19-νορ-τεστοστερόνη (ΜΕΝΤ) είναι ένας στεροειδικός SARM, η μεθυλίωση του οποίου στη θέση 7 αποτρέπει την 5 – αναγωγή, ουσιαστικά ελαχιστοποιώντας τη μετατροπή της σε DHT και τις επακόλουθες δυσμενείς δράσεις στον προστάτη.65 Η χορήγηση ΜΕΝΤ έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή των γοναδοτροπινών και της κυκλοφορούσης τεστοστερόνης κατά 80 -90%, ενώ χορήγηση της ως μονοθεραπεία με τη μορφή εμφυτευμάτων σε μελέτες αντισύλληψης οδήγησε σε αζωοσπερμία στο 73% των ανδρών.66 Ατυχώς, τα αποτελέσματα αυτά είχαν σύντομη διάρκεια, πιθανώς λόγω της ασθενούς σύνδεσης της ΜΕΝΤ με την SHBG και της συνακόλουθης μικρής διάρκειας ημιζωής στην κυκλοφορία.

Ανάλογες ουσίες όπως η δεσοξυ-μεθυλ-τεστοστερόνη και η τετραϋδρογεστινόνη φαίνεται να διατηρούν θετικές ανδρογονικές δράσεις σε πειραματόζωα χωρίς να επηρεάζουν τον προστάτη, ενώ χρησιμοποιούνται παρανόμως στα πλαίσια βελτίωσης αθλητικών επιδόσεων. Ωστόσο, δεν έχουν δοκιμαστεί ως τώρα ως μέσα αντισύλληψης. Αντίστοιχα, γίνεται προσπάθεια ανάπτυξης μη στεροειδικών SARMs, οι οποίοι θα μπορούσαν να χορηγηθούν από του στόματος και να αποτελέσουν τη βάση για την ανάπτυξη ενός ανδρικού αντισυλληπτικού χαπιού.67

3.6. Ερωτήματα
3.6.1. Γιατί η ορμονική αντισύλληψη δεν είναι αποτελεσματική σε όλους τους άνδρες;

Το γεγονός ότι ορισμένοι άνδρες δεν ανταποκρίνονται στην ορμονική αντισύλληψη αποτελεί ένα σημαντικό ερώτημα και ενδεχομένως εμπόδιο στην περαιτέρω εμπορική εκμετάλλευση των διαφόρων μεθόδων. Τα ποσοστά των μη ανταποκρινόμενων ανδρών (non-responders) στις διάφορες κλινικές μελέτες κυμαίνονται από 5 ως και 20%. Έως τώρα δεν υπάρχει ασφαλής τρόπος για να προβλεφθεί ποιοι άνδρες δεν θα ανταποκριθούν καθώς οι μη-ανταποκρινόμενοι έχουν τα ίδια επίπεδα γοναδοτροπινών και τεστοστερόνης, όπως και προ-θεραπευτικών συγκεντρώσεων σπέρματος με όσους ανταποκρίνονται.68, 69 Επιπλέον, η ανεύρεση υψηλότερων επιπέδων 5α-αναγωγάσης στους μη-ανταποκρινόμενους άνδρες δε φαίνεται να σχετίζεται με την αντίσταση στην αγωγή, καθώς η χορήγηση αναστολέων της 5α-αναγωγάσης δε βελτίωσε την απάντησή τους.

Νεότερες μελέτες δείχνουν τη διατήρηση υψηλότερων επιπέδων του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα -3 (δείκτης λειτουργίας των κυττάρων Leydig, ΙNSL3), κατά την ορμονική αντισυλληπτική αγωγή στους μη ανταποκρινόμενους άνδρες, χωρίς όμως να στοιχειοθετείται μια αιτιώδης σχέση.70 Επιπρόσθετα, διαπιστώθηκε ότι οι άνδρες με υψηλότερο ποσοστό λιπώδους μάζας σώματος ήταν πιο πιθανό να είναι μη-ανταποκρινόμενοι γεγονός που μπορεί ενδεχομένως να παρακαμφθεί με προσαρμογή της δόσης των ανδρογόνων στο βάρος και τη σύσταση σώματος του κάθε άνδρα.71 Τέλος, γενετικοί πολυμορφισμοί στο πρώτο εξόνιο του υποδοχέα των ανδρογόνων, ιδίως ο αυξημένος αριθμός επαναλήψεων του τρινουκλεοτιδίου CAG, σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία στα ανδρογόνα και συνεπώς μειωμένη αποτελεσματικότητα στη χρήση τους ως αντισύλληψη.72

3.6.2. Γιατί παρατηρούνται διαφορές στην αποτελεσματικότητα της αντισυλληπτικής αγωγής μεταξύ διαφορετικών φυλών;

Αποτελεί ενδιαφέρουσα παρατήρηση το γεγονός ότι σε όλες τις μελέτες στην ανδρική αντισύλληψη, οι άνδρες Ασιατικής καταγωγής επιτυγχάνουν σταθερά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στη αγωγή και επίτευξης αζωοσπερμίας από τους Καυκάσιους.69 Έτσι, μονοθεραπεία με τεστοστερόνη μπορεί να προκαλέσει αζωοσπερμία μόνο στα δύο – τρίτα των Καυκάσιων ανδρών.9 Μέχρι τώρα δεν έχουν βρεθεί γενετικές διαφορές που να εξηγούν αυτή τη διαφοροποίηση. Μία πιθανή εξήγηση μπορεί να είναι το χαμηλότερο ποσοστό σωματικού λίπους που χαρακτηρίζει τους Ασιάτες, επιτρέποντας έτσι στις ίδιες δόσεις ανδρογόνων να είναι πιο αποτελεσματικές.

4. Μη ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης

Οι μη ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης αποτελούν το πιο υποσχόμενο πεδίο έρευνας στην ανδρική αντισύλληψη, καθώς οι βιολογικές διεργασίες που στοχεύουν είναι πιο επικεντρωμένες από τις αντίστοιχες ορμονικές μεθόδους και ως εκ τούτου είναι, θεωρητικά τουλάχιστον, εφικτή η ανάπτυξη θεραπειών με λιγότερες παρενέργειες. Παρόλα αυτά, με την εξαίρεση μίας ουσίας (gossypol), οι υπόλοιπες μέθοδοι παραμένουν σε πειραματικά στάδια αφού τόσο τα δεδομένα τοξικότητας όσο και αναστρεψιμότητας είναι αποθαρρυντικά. Οι διάφορες μη ορμονικές μέθοδοι κατηγοριοποιούνται σε αυτές που στοχεύουν α) την σπερματογένεση και β) τη μεταφορά και ωρίμανση των σπερματοζωαρίων στην επιδιδυμίδα.

4.1. Αναστολή σπερματογένεσης
4.1.1. Χημικές – Φαρμακευτικές μέθοδοι

Αν και μία πληθώρα χημικών ουσιών μπορούν να καταστείλουν αποτελεσματικά τη σπερματογένεση, οι περισσότερες από αυτές είναι τοξικές και συχνά προκαλούν μη αναστρέψιμη στειρότητα. Δρουν στα κύτταρα Sertoli ή στα γεννητικά κύτταρα ή στις μεταξύ τους συνδέσεις, ενώ για την στόχευση των μετα-μειωτικών σταδίων της σπερματογένεσης είναι απαραίτητο οι ουσίες αυτές να διέρχονται τον αιματο-ορχικό φραγμό.73

Γκοσσυπόλη – Τριπτολίδη. Πρόκειται για φυτικά εκχυλίσματα τα οποία χρησιμοποιήθηκαν αμφότερα στην Κίνα. Η γκοσσυπόλη είναι φαινολική ένωση, η οποία προέρχεται από το σπόρο του βαμβακιού και η χρήση της στην ανδρική αντισύλληψη προέκυψε από την παρατήρηση κινέζων ερευνητών ότι άνδρες που χρησιμοποιούσαν στη διατροφή τους ακατέργαστο βαμβακέλαιο παρουσίαζαν ασυνήθιστα υψηλά ποσοστά υπογονιμότητας. Η γκοσσυπόλη επηρεάζει τόσο την σπερματογένεση όσο και την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων. Σε μελέτες στην Κίνα στη δεκαετία του 1980, χορήγηση από του στόματος γκοσσυπόλης μελέτες ευρείας πληθυσμιακής κλίμακας είχε ως αποτέλεσμα ολιγοζωοσπερμία της τάξης <1 εκατομμύριο/ml σε ποσοστό 90%.74 Ωστόσο, σε 20 % των περιπτώσεων η αντισυλληπτική δράση ήταν μη αναστρέψιμη, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρήθηκε σοβαρή υποκαλιαιμία, γεγονός που οδήγησε τον ΠΟΥ να συστήσει τη διακοπή περαιτέρω ερευνών με γκοσσυπόλη.

Η τριπτολίδη προέρχεται από το κινέζικο βότανο Trypterigium wilfordii και προκαλεί αναστολή της σπερματογένεσης και διαταραχή της κινητικότητας των σπερματοζωαρίων, ωστόσο, χορήγησή της σε τρωκτικά οδήγησε σε μη αναστρέψιμη στειρότητα, ενώ οι ανοσοκατασταλτικές ιδιότητές της αποτελούν επιπλέον ανασταλτικό παράγοντα για τη χορήγησή της ως αντισυλληπτικό σκεύασμα.75 Μια συστηματική ανασκόπηση των μελετών αντισύλληψης με γκοσσυπόλη και τριπτολίδη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι καμία από τις δύο ουσίες δεν ήταν ούτε αποτελεσματική ούτε ασφαλής.76

Παράγωγα λονιδαμίνης – Adjudin. Η λονιδαμίνη είναι ένα αντικαρκινικό φάρμακο του οποίου η αντισυλληπτική δράση διαπιστώθηκε στη δεκαετία του 1980, ωστόσο δε χρησιμοποιήθηκε ως αντισυλληπτικό λόγω της νεφροτοξικότητάς του. Αντιθέτως, η adjudin στερείται αυτής της τοξικής δράσης και επιτυγχάνει διαταραχή της σπερματογένεσης παρεμβαίνοντας στις συνδέσεις των γεννητικών κυττάρων με τα κύτταρα Sertoli. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την πρόωρη απελευθέρωση ανώριμων σπερματίδων οι οποίες στερούνται γονιμοποιητικής ικανότητας. Από του στόματος χορήγηση σε αρουραίους είχε ως αποτέλεσμα αναστρέψιμη στειρότητα, ωστόσο παρατηρήθηκαν παρενέργειες, όπως ηπατική δυσπραγία και μυϊκή ατροφία.77 Η επίτευξη ικανοποιητικής αντισυλληπτικής δράσης με χαμηλές δόσεις για την αποφυγή των παρενεργειών αυτών δεν ήταν εφικτή λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας της adjudin. Έτσι, επιχειρήθηκε η στοχευμένη δράση της adjudin στα κύτταρα Sertoli, μέσω της πρόσδεσής της σε τροποποιημένη FSH. Χορήγηση σε αρουραίους του σκευάσματος με εφάπαξ ένεση προκάλεσε στειρότητα 4 έως 6 εβδομάδες μετά την ένεση, ενώ η γονιμότητα επανήλθε μέσα σε 5 μήνες με φυσιολογικούς απογόνους.77

Ινδενοπυριδίνες. Οι ινδενοπυριδίνες περιέχονται σε νεότερα αντιισταμινικά φάρμακα και οι αντισυλληπτικές τους ιδιότητες διαπιστώθηκαν κατά τον έλεγχο τοξικότητας των φαρμάκων αυτών. Η επίδρασή τους στη σπερματογένεση φαίνεται να αφορά τόσο τα κύτταρα Sertoli όσο και τα γεννητικά κύτταρα.78 Πειραματική χορήγηση της ινδενοπυριδίνης CDB – 4022, τόσο σε αρουραίους όσο και σε πιθήκους προκαλεί σοβαρή ολιγοζωοσπερμία, η οποία είναι αναστρέψιμη, χωρίς εμφανή τοξικότητα.79 Ο ακριβής μηχανισμός της δράσης τους είναι ασαφής.

Αναστολή ρετινοϊκού οξέος όρχεων. Ήταν ήδη γνωστό από τη δεκαετία του 1920 ότι η βιταμίνη Α είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική παραγωγή σπέρματος στους άνδρες.80 Μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι ο ενεργός μεταβολίτης της, ρετινοϊκό οξύ είναι απαραίτητος σε συγκεκριμένες ποσότητες στο εσωτερικό των όρχεων για την κανονική παραγωγή σπέρματος.81 Αναστολή της μετατροπής της βιταμίνης Α σε ρετινοϊκό οξύ ή των υποδοχέων του ρετινοϊκού οξέος στα κύτταρα Sertoli οδηγεί σε διαταραχή της σπερματογένεσης.

Η χρήση δισ-διχλωρο-ακετυλ-διαμίνης (WIN 18446) ήταν από τις πρώτες προσπάθειες φαρμακευτικής αντισύλληψης στον άνδρα στις ΗΠΑ, ήδη από το 1960. Από του στόματος χορήγησή της προκαλούσε ελάττωση των συγκεντρώσεων των σπερματοζωαρίων σε ασφαλή όρια (<1 εκατομμύριο/ml), με πλήρη αντιστρεψιμότητα.82 Βιοψίες όρχεων κατά την αγωγή έδειχναν αναστολή της σπερματογένεσης στο στάδιο των σπερματογονίων. Ωστόσο, δεν υπήρξε συνέχεια στην προσπάθεια αυτή, καθώς συγχορήγηση αλκοόλ προκαλούσε έντονη «αντίδραση δισουλφιράμης» με εξάψεις, ναυτία και αίσθημα παλμών. Αρκετά αργότερα κατανοήθηκε ο μηχανισμός δράσης του WIN 18446, το οποίο φαίνεται ότι αναστέλλει τη μετατροπή της βιταμίνης Α σε ρετινοϊκό οξύ.83

Ο ανταγωνιστής του υποδοχέα του ρετινοϊκού οξέος BMS 189453 είναι μη εκλεκτικός και για τους τρεις γνωστούς τύπους υποδοχέων του ρετινοϊκού οξέος, άλφα (α), βήτα (β) και γάμμα (γ), ο οποίος στη δεκαετία του 1980 δοκιμάστηκε σε πειραματόζωα για θεραπεία φλεγμονωδών νόσων του δέρματος και στα οποία φάνηκε ότι προκαλούσε στειρότητα με σημαντική ηπατο- και μυελοτοξικότητα.84 Παρόλα αυτά, σε εξειδικευμένα πειράματα γονιμότητας με μικρότερες δόσεις, δείχτηκε ότι αυτή η δράση ήταν αντιστρεπτή χωρίς σημαντική τοξικότητα ή τερατογόνες ιδιότητες.85 Καλύτερα αποτελέσματα θα μπορούσαν να επιτευχθούν με την ανάπτυξη ειδικών αναστολέων του υποδοχέα του ρετινοϊκού οξέος τύπου α, ο οποίος απαντάται στον όρχι.

4.1.2. Μηχανικές μέθοδοι

Θερμική μέθοδος. Τα θερμά λουτρά πριν από την ερωτική πράξη είναι μία πρακτική αντισύλληψης που χρησιμοποιείτο στην Κίνα πολύ πριν την επιστημονική τεκμηρίωσή της. Αντίστοιχα, η ενδυμασία με στενά παντελόνια ή εσώρουχα έχει συσχετισθεί με διαταραχές της σπερματογένεσης και υπογονιμότητα. Οι παρατηρήσεις αυτές εξηγούνται από το γεγονός ότι η αύξηση της θερμοκρασίας των όρχεων παραβλάπτει τη σπερματογένεση, προκαλώντας αυξημένη απόπτωση των γεννητικών κυττάρων, εξ’ ού και η θέση τους στο όσχεο όπου διατηρείται μία θερμοκρασία 3-4 oC χαμηλότερη από αυτή του σώματος.86

Στην εκμετάλλευση της θερμοκρασίας του σώματος για την επίτευξη αντισύλληψης βασίστηκαν κλινικές μελέτες με τη χρήση ειδικών εσωρούχων (suspensories) που συγκρατούν τους όρχις εντός του βουβωνικού πόρου.87 Μετά από καθημερινή χρήση επί 42 εβδομάδες τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά, καθώς σε όλους τους συμμετέχοντες επιτεύχθηκε πολύ χαμηλός αριθμός σπερματοζωαρίων (0-1,6 εκατομμύρια σπερματοζωάρια/ml), ενώ μία εγκυμοσύνη η οποία τελικά προέκυψε οφειλόταν σε κακή συμμόρφωση. Επάνοδος της σπερματογένεσης στα επίπεδα προ της θεραπείας παρατηρήθηκε μέσα σε 12-18 μήνες. Δεν υπάρχουν αναφορές για πρόκληση μη αναστρέψιμης στειρότητας από τη μέθοδο αυτή.

Άλλες ερευνητικές ομάδες έστρεψαν τις μελέτες τους στη χρήση εξωτερικής θερμότητας για την επίτευξη αντισύλληψης, ιδίως με τη μορφή υδατόλουτρων. Πρωτοποριακές ήταν οι ανέκδοτες παρατηρήσεις της Δρ. Μ. Vogeli στην Ινδία, η οποία εφάρμοσε διάφορους συνδυασμούς θερμοκρασίας νερού, διάρκειας της εμβάπτισης και αριθμού επαναλήψεων για να καθορίσει το πλέον αποτελεσματικό σχήμα. Έτσι κατέληξε στο συμπέρασμα ότι λουτρά διάρκειας 45 λεπτών σε νερό θερμοκρασίας 46,5ºC επί 21 συνεχόμενες ημέρες μπορούσε να παρέχει 6 μήνες αντισύλληψης, με μεγάλες ωστόσο διακυμάνσεις.88 Σε αυτές τις παρατηρήσεις βασίστηκαν κλινικές μελέτες, στις οποίες η εξωτερική θερμότητα χρησιμοποιήθηκε ως συμπλήρωμα της ορμονικής αντισύλληψης, με εμβάπτιση του οσχέου σε νερό θερμοκρασίας 43°C για 30 λεπτά την ημέρα επί έξι συνεχείς ημέρες. Το αποτέλεσμα ήταν μείωση της συγκέντρωσης αλλά και τις κινητικότητας των σπερματοζωαρίων, ωστόσο, η συγκέντρωση δεν έπεσε ποτέ κάτω από τα 3 × 106/m.89 Πρόσφατα έχει προωθηθεί στην αγορά των ΗΠΑ ειδική συσκευή για τη θέρμανση των όρχεων τροφοδοτούμενη από μπαταρία, οποία κατά τον κατασκευαστή εφαρμοζόμενη από 30 λεπτά έως 2 ώρες ημερησίως μπορεί να οδηγήσει σε αποτελεσματική αντισύλληψη εντός 7 εβδομάδων.90

Επειδή η θερμότητα ενδέχεται να διαταράσσει τη σύνθεση του DNA κατά τη σπερματογένεση έχει εκφραστεί ανησυχία για την ασφάλεια της εξωτερικής θέρμανσης των όρχεων όσον αφορά την υγεία των μελλοντικών απογόνων. Οι λίγες δοκιμές σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει αυξημένη συχνότητα γενετικών ανωμαλιών, ενώ η Δρ Vogeli ανέφερε ότι όλοι οι απόγονοι που γεννήθηκαν από τους ασθενείς της μετά τη διακοπή της θεραπείας ήταν φυσιολογικοί.91 Οπωσδήποτε, χρειάζονται περισσότερα δεδομένα για να στηρίξουν την ασφάλεια της μεθόδου αυτής.

Υπέρηχοι. Η έρευνα στη χρήση των υπερήχων ως μέσο ανδρικής αντισύλληψης χρονολογείται από τη δεκαετία του 1970, οπότε η ομάδα του Δρ. Fahim εφάρμοσε σύντομες συνεδρίες ηχοβόλισης των όρχεων σε πειραματόζωα, αλλά και σε τέσσερεις εθελοντές, με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση ή την εξάλειψη των παραγόμενων σπερματοζωαρίων. Στα πειράματα αυτά χρησιμοποιήθηκε η τεχνική και οι συχνότητες των υπερήχων που εφαρμόζονται στη θεραπεία των μυοσκελετικών κακώσεων.92 Το φαινόμενο σχετίζεται με την αύξηση της θερμοκρασίας των όρχεων από τη δράση των υπερήχων. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και σε μεταγενέστερες μελέτες, όπου επιτεύχθηκε πλήρης και παρατεταμένη διακοπή της παραγωγής σπέρματος χωρίς να επηρεάζονται τα επίπεδα της κυκλοφορούσας τεστοστερόνης. Ανάκαμψη της παραγωγής σπέρματος στα επίπεδα προ θεραπείας παρατηρήθηκε σε όλες τις περιπτώσεις και ο χρόνος αποκατάστασης ήταν ανάλογος με την ένταση των υπερήχων και τη διάρκεια των συνεδριών.93

4.2. Διατάραξη της μεταφοράς και ωρίμανσης των σπερματοζωαρίων εντός της επιδιδυμίδας
4.2.1. Φυσικές μέθοδοι

Οι αντισυλληπτικές μέθοδοι οι οποίες απευθύνονται στο επίπεδο της επιδιδυμίδας στοχεύουν τα ήδη σχηματισμένα σπερματοζωάρια, με σκοπό είτε να εμποδίσουν την περαιτέρω μεταφορά τους στο εκσπερμάτισμα είτε να τα καταστίσουν ανίκανα να επιτελέσουν το γονιμοποιητικό τους ρόλο. Επομένως, οι μέθοδοι αυτές έχουν το πλεονέκτημα της ταχείας έναρξης δράσης, που θα μπορούσε θεωρητικά να επιτρέπει τη χορήγησή τους ακόμα και αμέσως πριν από την επαφή, αλλά και της εξίσου ταχείας αποκατάστασης της γονιμότητας μετά την απόσυρση της αγωγής.

Διατάραξη της μεταφοράς των σπερματοζωαρίων. Από τη δεκαετία του 1970 είχε παρατηρηθεί διαταραχή της εκσπερμάτισης σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν αναστολείς του α-αδρενεργικού υποδοχέα (π.χ., φαινοξυβενζαμίνη, πραζοσίνη, ταμσουλοσίνη) στα πλαίσια θεραπείας για άλλα νοσήματα.94 Η δράση τους φαίνεται ότι οφείλεται σε ασυνέργεια μεταξύ των μυϊκών στιβάδων του σπερματικού πόρου και αδυναμία προώθησης του σπέρματος.95 Η δοκιμή σε πειραματόζωα διαφόρων παραγόντων που δρουν στο αυτόνομο νευρικό σύστημα (συμπαθομιμητικά, συμπαθολυτικά, παρασυμπαθολητικά κλπ) είχε ως αποτέλεσμα την ταχεία πρόκληση αζωοσπερμίας, η οποία ωστόσο σε υψηλές δόσεις ήταν μη αναστρέψιμη.96 Η φαινοξυβενζαμίνη ήταν ο πρώτος α1 – αποκλειστής ο οποίος μελετήθηκε ως από του στόματος αντισυλληπτικό στον άνθρωπο και προκάλεσε σταδιακή μείωση του όγκου του σπέρματος μέχρι ασπερμίας, ωστόσο, συνοδεύτηκε από δυσάρεστες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, ταχυκαρδία και ρινική συμφόρηση.97 Επίσης, η μακροχρόνια καταστολή της κινητικότητας του ουροποιογεννητικού συστήματος ενδέχεται να προκαλεί ανωμαλίες στα αποθηκευμένα σπερματοζωάρια, ή και ρήξη της επιδιδυμίδας με παραγωγή αντισπερματικών αντισωμάτων ανάλογη αυτής που παρατηρείται στη βαζεκτομή. Ως εκ τούτου προτάθηκε η διακεκομμένη χρήση των παραγόντων αυτών περί τις γόνιμες ημέρες μόνο και διακοπή τους κατά την έμμηνο ρύση της συντρόφου.98

Αντιστρόφως, η επιτάχυνση της διάβασης της επιδιδυμίδας έχει ως συνέπεια την ανεπαρκή γονιμοποιητική ικανότητα των αποβαλλόμενων σπερματοζωαρίων, χωρίς επηρεασμό του αριθμού τους (λειτουργική στειροποίηση), ως αποτέλεσμα του μειωμένου χρόνου αλληλεπίδρασης τους με το ευεργετικό μικρο-περιβάλλον του αυλού της επιδιδυμίδας. Τέτοια δράση θα μπορούσαν να έχουν ουσίες που έχει δειχτεί in vitro ότι αυξάνουν τη συσταλτικότητα των τοιχωμάτων της επιδιδυμίδας, όπως πεπτιδεργικοί αγωνιστές (βασοπρεσίνη, οξυτοκίνη, ενδοθηλίνη, αγγειοτενσίνη κλπ) ή παράγοντες που στοχεύουν τους  P2α-πουρινεργικούς υποδοχείς, οι οποίοι εκφράζονται την επιδιδυμίδα. Πράγματι, χορήγηση του P2α-πουρινεργικού αναστολέα α,β-μεθυλενο-ΑΤΡ σε πειραματόζωα, προκάλεσε γρήγορη και αναστρέψιμη στειρότητα.99 Προβληματισμό προκαλεί το γεγονός ότι χωρίς ανάλογη μείωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων, είναι εφικτή η προσέγγιση και πιθανή γονιμοποίηση του ωαρίου από ανώριμα σπερματοζωάρια, γεγονός που θα μπορούσε να έχει επιπτώσεις στους απογόνους.100

Διατάραξη της σύστασης του μικρο-περιβάλλοντος της επιδιδυμίδας. Η επίδραση που υφίστανται τα σπερματοζωάρια στη γονιμοποιητική τους ικανότητα εντός του αυλού της επιδιδυμίδας είναι πολύ σημαντική, όπως φαίνεται από τα ποσοστά γονιμοποίησης μετά από μικροχειρουργική ανάκτηση σπερματοζωαρίων, τα οποία είναι υψηλότερα όσο πιο πλησίον στην ουρά της επιδιδυμίδας ανευρίσκονται αυτά.101 Εν μέρει, αυτές οι επιδράσεις σχετίζονται με την υψηλή οσμωτκότητα και το χαμηλό pH που χαρακτηρίζει το υγρό του αυλού των επιδιδυμίδων και η οποία ρυθμίζεται από την ιδιαίτερη περιεκτικότητά του σε ηλεκτρολύτες κα μικρομοριακές ενώσεις. Επομένως, η τροποποίηση της σύνθεσης του υγρού του αυλού των επιδιδυμίδων μπορεί να αναστείλει την ωρίμανση ή ακόμα και να σκοτώνει τα σπερματοζωάρια που περιέχονται σε αυτό, ωστόσο ως τώρα καμία τέτοια μέθοδος δεν έχει δοκιμαστεί στον άνθρωπο ή σε πρωτεύοντα θηλαστικά.102

Μείωση της συγκέντρωσης των μικρομοριακών ενώσεων και ακολούθως της οσμωτικότητας θα μπορούσε να προκαλέσει ενδοαυλική εξοίδηση των σπερματοζωαρίων. Μία τέτοια μικρομοριακή ένωση είναι η καρνιτίνη, η οποία εκκρίνεται ενδοαυλικά και εμπλέκεται στη διαμεμβρανική διακίνηση των λιπαρών οξέων. Σε ποντίκια με πρωτοπαθή ανεπάρκεια καρνιτίνης λόγω απενεργοποιητικής μετάλλαξης του μεταφορέα της, παρατηρείται αζωοσπερμία, ωστόσο αυτή προκύπτει περισσότερο ως αποτέλεσμα διαταραχής της ακεραιότητας του επιθηλίου της επιδιδυμίδας.103 Αντίστοιχα, σε πειράματα με τρωκτικά, ενώ επιτεύχθηκε τεχνητή ελάττωση των επιπέδων καρνιτίνης στο αίμα και την επιδιδυμίδα με χορήγηση πιβαλινικού οξέως, δεν παρατηρήθηκε ελάττωση της γονιμότητάς τους.104 Ανάλογη είναι η δράση του παράγοντα CRISP – 1, ο οποίος εκκρίνεται μέσα στον αυλό και σχετίζεται με τη γονιμοποιητική ενεργοποίηση των σπερματοζωαρίων κατά τη μεταφορά και την αποθήκευση σπέρματος στην επιδιδυμίδα.105

Μεταβολή της οσμωτικότητας μπορεί να επιτευχθεί επίσης χορηγώντας ουσίες που παρεμβαίνουν επιλεκτικά την εκκριτική λειτουργία του επιθηλίου της επιδιδυμίδας. Τέτοιες ουσίες είναι η α-χλωρυδρίνη και η 6-χλωρο-6- δεοξυγλυκόζη, οι οποίες παραβλάπτουν τη διακίνηση της γλυκόζης στον αυλό της επιδιδυμίδας και προκαλούν στειρότητα.106 Ανάλογες μελέτες έχουν γίνει με τον υποδοχέα ΗΕ6, ο οποίος εκφράζεται στο επιθήλιο της επιδιδυμίδας και η έλλειψή του συνεπάγεται υπογονιμότητα στους ποντικούς.

Το όξινο pH στον αυλό φαίνεται ότι σχετίζεται με τη διατήρηση των σπερματοζωαρίων σε κατάσταση ηρεμίας εντός της επιδιδυμίδας και επιτυγχάνεται χάρη στη συνεργασία μίας ενδοκυτταροπλασματικής καρβονικής ανυδράσης και μίας (Η+) –ΑΤΡ-αντλίας.107 Ωστόσο, χορήγηση του αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης ακεταζολαμίδης σε θηλαστικά δε φαίνεται να επηρεάζει το ενδοαυλικό pH της επιδιδυμίδας.108

Απενεργοποίηση των εντός της επιδιδυμίδας αποθηκευμένων σπερματοζωαρίων. Η προσβολή των εντός της επιδιδυμίδας αποθηκευμένων σπερματοζωαρίων θα μπορούσε να αποτελέσει θεωρητικά την πιο ταχεία και στοχευμένη μέθοδο αντισύλληψης. Προϋπόθεση είναι οι εμπλεκόμενες θεραπείες να κατευθύνονται εκλεκτικά εναντίον μορίων στόχων επί των σπερματοζωαρίων που δεν απαντώνται σε άλλους ιστούς και επιπλέον να μη διέρχονται τον αιματο-ορχικό φραγμό, ώστε να παραμένει απρόσβλητη μία δεξαμενή σπερματίδων, έτοιμη να αντικαταστήσει τα απενεργοποιημένα σπερματοζωάρια.

Ένας τρόπος απενεργοποίησης των σπερματοζωαρίων είναι η μη αναστρέψιμη καταστολή του μεταβολισμού τους, η οποία παραβλάπτει ευθέως την κινητικότητά τους. Ένας τέτοιος στόχος είναι η γλυκόλυση και η χορήγηση αναστολέων των ενζύμων που συμμετέχουν σε αυτήν [S-αφυδρογονάση της 3 – φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης (GAPDS), ισομεράση της φωσφορικής τριόζης (ΤΡΙ)], με αποτέλεσμα την πρόκληση «λειτουργικής» στειρότητας.109 Στην κατηγορία των αναστολέων αυτών ανήκει η α- χλωρυδρίνη, της οποίας η δράση όμως δεν περιορίζεται στα σπερματοζωάρια με αποτέλεσμα την εμφάνιση συστηματικής τοξικότητας.106

Εναλλακτική μέθοδος λειτουργικής στειρότητας θα μπορούσε να είναι η διαταραχή της οσμωρύθμισης των σπερματοζωαρίων, στοχεύοντας διαύλους στην κυτταρική μεμβράνη τους, χωρίς μεταβολή της σύστασης το υγρού της επιδιδυμίδας. Ο αποκλεισμός των διαύλων K+, Cl με κινίνη ή ορνιδαζόλη έχει ως αποτέλεσμα την εξοίδηση των σπερματοζωαρίων και την αδυναμία προώθησής τους εντός της βλέννης στο γυναικείο γεννητικό σύστημα. Ωστόσο, η ασφάλεια αυτών των παραγόντων δεν έχει τεκμηριωθεί αφού δεν είναι ιστικά εκλεκτικοί.110

Άλλος τρόπος αδρανοποίησης των σπερματοζωαρίων είναι η αναστολή της ενεργοποίησης (capacitation) η οποία συμβαίνει εντός της επιδιδυμίδας και ο περιορισμός της κινητικότητάς τους. Πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε μία νέα ομάδα διαύλων ασβεστίου, οι οποίοι ονομάζονται “CatSpers”.111 Πρόκειται για τασεο-ευαίσθητους διαύλους, ο ρόλος των οποίων είναι να επιτρέπουν την είσοδο του ασβεστίου μέσα στα νεαρά σπερματοζωάρια, με αποτέλεσμα την αύξηση της συχνότητας με την οποία πάλλεται η ουρά τους. Έλλειψη έστω και μίας εκ των CatSpers συνεπάγεται στειρότητα, ωστόσο οι ευρέως χρησιμοποιούμενοι για την αντιμετώπιση της υπέρτασης αναστολείς διαύλων ασβεστίου δε φαίνεται να έχουν κάποια επίδραση στη γονιμότητα, ενώ ως τώρα δεν έχουν αναπτυχθεί εκλεκτικοί αναστολείς της δράσης των CatSpers.112 Ένας επιπλέον στόχος για ανδρική αντισύλληψη θα μπορούσε να είναι μια διαλυτή μορφή της αδενυλικής κυκλάσης (sAC), η οποία αυξάνει τα επίπεδα του ενδοκυττάριου cAMP, επίσης απαραίτητου για την ενεργοποίηση και κινητοποίηση των σπερματοζωαρίων. Ποντίκια με έλλειψη της sAC είναι στείρα, λόγω ελαττωματικής παραγωγής cAMP, ωστόσο ούτε εναντίον αυτής της πρωτεΐνης έχουν αναπτυχθεί αναστολείς.113

Τέλος, μία αξιοσημείωτη προσέγγιση για την επίτευξη ανδρικής αντισύλληψης είναι η παρέμβαση στον τρόπο με τον οποίο τα σπερματοζωάρια αλληλεπιδρούν με το ωάριο. Τα σπερματοζωάρια περιέχουν το ένζυμο Ν-ακετυλο-β-D- εξοζαμινιδάση τύπου Β ή HEX – Β, το οποίο διασπά τις γλυκοπρωτεΐνες ΖΡ της διαφανούς ζώνης του ωαρίου. Μπλοκάρισμα επομένως του ενζύμου αυτού με ανάλογα των γλυκοπρωτεϊνών ΖΡ προκαλεί λειτουργική στειρότητα χωρίς μεταβολή του αριθμού των σπερματοζωαρίων.114  Δοκιμή in vitro ουσιών που μπλοκάρουν το ένζυμο αυτό σε σπερματοζωάρια αρουραίων και ταύρων είχε αποτελεσματικότητα 98% όσον αφορά την αδυναμία γονιμοποίησης, ενώ in vivo, τα αντίστοιχα ποσοστά αποτελεσματικότητας ήταν 90%, χωρίς εμφανείς παρενέργειες και αποκατάσταση της γονιμότητας σε 1 εβδομάδα μετά τη διακοπή της αγωγής.115

Έχει ήδη αναφερθεί η αρνητική επίδραση την οποία έχει η ανίχνευση θετικών αντι-σπερματικών αντισωμάτων στη γονιμότητα των ανδρών.116 Κατά ανάλογο τρόπο θα μπορούσε η ενεργητική ανοσοποίηση έναντι των σπερματοζωαρίων να χρησιμοποιηθεί ως μία μέθοδος ανδρικής αντισύλληψης με εξαιρετική ειδικότητα. Η ανοσολογική μέθοδος αντισύλληψης χρησιμοποιείται ήδη ευρέως για τον έλεγχο της άγριας ζωής σε επίπεδο πληθυσμού,117 ωστόσο, οι απρόβλεπτες μεμονωμένες απαντήσεις που έχουν παρατηρηθεί, καθώς και το γεγονός ότι, η αναστρεψιμότητά της είναι θεωρητικά δύσκολη εξαιτίας της ύπαρξης ανοσολογικής μνήμης, δεν έχει ακόμα εφαρμογή της στον άνθρωπο.118 Πειράματα ανοσοποίησης σε πρωτεύοντα με χορήγηση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης εππίνης (πρωτεΐνη της επιδιδυμίδας) οδήγησε σε αναστρέψιμη αντισύλληψη σε πέντε από τα εννέα ζώα, ωστόσο, για τη διατήρηση υψηλού τίτλου αντισωμάτων απαιτήθηκαν αναμνηστικές δόσεις ανά 3 εβδομάδες καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.119 Αντίστοιχα εμβόλια με στόχο τις γοναδοτροπίνες ή τη GnRH έχουν δοκιμαστεί σε γυναίκες (μελέτες φάσης Ι) και θα μπορούσαν κατ’ αναλογία να εφαρμοσθούν στους άνδρες.120

4.2.1. Μηχανικές μέθοδοι

Πρόκειται για μεθόδους εναλλακτικές της βαζεκτομής, με τις οποίες επιτυγχάνεται παρεμπόδιση της διέλευσης των σπερματοζωαρίων, ωστόσο λόγω της εναλλακτικής τεχνικής που χρησιμοποιείται υπόσχονται υψηλότερη και ταχύτερη αναστρεψιμότητα. Στις ανωτέρω τεχνικές συμπεριλαμβάνονται η χρήση ενδοαυλικών βυσμάτων εντός του σπερματικού πόρου και η Υπό Καθοδήγηση Αναστρέψιμη Αναστολή του Σπέρματος (Reversible Inhibition of Sperm Under Guidance – RISUG) (Εικόνα 2).


9.11img2

Εικόνα 2. Α) Πως λειτουργεί η RISUG: πολυμερές μηλεϊνικού ανυδρίτη του στυρενίου εγχέεται στο σπερματικό πόρο και δρα τόσο από την πρόκληση μερικής απόφραξης των σπερματικών πόρων, καθώς και με την ανάπτυξη μορφολογικών ανωμαλιών στα σπερματοζωάρια που καταφέρνουν να το διαπεράσουν. Β) Ενδοαυλικά βύσματα.


 

RISUG. Ενδεχομένως πρόκειται για την πλέον υποσχόμενη από αυτές τις τεχνικές, καθώς σε Ινδικό ανδρικό πληθυσμό έχει δοκιμαστεί σε μελέτες φάσεις Ι και ΙΙ και φαίνεται να παρέχει αποτελεσματική αντισύλληψη έως και 10 έτη μετά από εφάπαξ εφαρμογή.121 Κατά τη RISUG, διάλυμα του μηλεϊνικού ανυδρίτη του στυρενίου (SMA) στο διαλύτη διμεθυλσουλφοξείδιο (DMSO) ενίεται εντός του σπερματικού πόρου με αποτέλεσμα αφενός τη μερική απόφραξή του και αφετέρου τη βλάβη των σπερματοζωαρίων που διέρχονται μέσα από το υλικό αυτό (διάρρηξη κυτταρικής μεμβράνης).122 Εφάπαξ δόση 60mg είναι αποτελεσματική άμεσα (εντός 10 ημερών), έχει λίγες παρενέργειες, και έχει αποδειχθεί σε μελέτες πρωτευόντων ότι είναι αναστρέψιμη. Είναι πιθανό ότι μικρότερες δόσεις θα μπορούσαν να παρέχουν μικρότερες περιόδους αντισύλληψης. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες συγκαταλέγεται ελαφρά διόγκωση των όρχεων χωρίς να σχετίζεται με πόνο, η οποία είναι αυτοπεριοριζόμενη εντός 15 ημερών από την εφαρμογή, ενώ δε συνοδεύεται από κοκκιώματα ή αυτοάνοση αντίδραση εν αντιθέσει με τη βαζεκτομή.123 Υπάρχουν ορισμένες ενστάσεις σε σχέση με τις πιθανές τοξικές δράσεις του υλικού, το οποίο από το 2002 δοκιμάζεται σε μελέτη φάσης ΙΙΙ.124

Ενδοαυλικά βύσματα. Δύο διαφορετικά είδη ενέσιμων ενδοαυλικών βυσμάτων έχουν δοκιμαστεί: βύσματα πολυουρεθάνης (MPU) και βύσματα ιατρικής σιλικόνης (MSR). Τα βύσματα MPU έχουν δοκιμαστεί κυρίως στην Κίνα, από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, ως εναλλακτικό της βαζεκτομής. Σε κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας, με την μεγαλύτερη ομάδα να περιλαμβάνει 12.000 άνδρες επιτεύχθηκε αζωοσπερμία σε ποσοστό 98 %.125 Ωστόσο, για να επιτευχθεί αυτό το επίπεδο αποτελεσματικότητας απαιτήθηκαν 18 έως 24 μήνες. Τα αποτελέσματα για τα βύσματα MSR δεν ήταν τόσο θετικά, καθώς σε ορισμένες μελέτες τα ποσοστά αζωοσπερμίας ήταν 80%, ωστόσο η τοποθέτησή τους είναι ευκολότερη με τη χρήση ειδικού εφαρμογέα.126 Επειδή για την τοποθέτηση των βυσμάτων δεν απαιτείται χειρουργική τομή, το ποσοστό επιπλοκών είναι χαμηλότερο από αυτό της βαζεκτομής, ωστόσο, εκφράζονται ανησυχίες για πιθανή τοξικότητα των αρωματικών αμινών που είναι συστατικό του πολυμερούς MPU. Πάντως η εμπειρία από την πολυετή χρήση στην Κίνα είναι θετική, χωρίς να έχουν αναφερθεί περιστατικά τοξικότητας.125

Η αφαίρεση των βυσμάτων απαιτεί χειρουργική μικροεπέμβαση με τοπική αναισθησία σε εξωνοσοκομειακή βάση και τα αποτελέσματα επαναφοράς της γονιμότητας είναι της τάξης του 85% μετά από πέντε έτη εφαρμογής. Επιπλέον, θεωρητικά έχει το πλεονέκτημα της δυνατότητας επανάληψης με αφαίρεση και επανατοποθέτηση των βυσμάτων χωρίς ουσιώδεις βλάβες. ‘Όπως συμβαίνει και με την έναρξη της αποτελεσματικότητας, η αντιστροφή της αντισυλληπτικής τους δράσης είναι αργή αλλά σταθερή και επιτυγχάνεται σε 2 με 4 έτη.127

5. Μελλοντικές προσεγγίσεις

Τα γλυκοσφιγγολιπίδια εκφράζονται σε αφθονία στα σπερματοζωάρια και ποντίκια με έλλειψη ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση και το μεταβολισμό γλυκοσφιγγολιπιδίων έχουν σημαντικά μειωμένη γονιμότητα. Ωστόσο, χορήγηση μιγλουστάτης, ενός αναστολέα της σύνθεσης γλυκοσφιγγολιπίδιων σε υγιείς άνδρες, δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμοποιητική ικανότητα των σπερματοζωαρίων.

Επιπρόσθετα, στα πιο πρόσφατα πειράματα συγκαταλέγεται η μελέτη της χορήγησης του μικρομοριακού αναστολέα JQ1 της ειδικής για τον όρχι πρωτεΐνης bromodomain BRDT.128 H BRDT είναι μία πρωτεΐνη εμπλεκόμενη στη χωροδιάταξη των ιστονών και την αναδίπλωση της χρωματίνης και απαντάται στα μειωτικά σπερματοκύτταρα και τις σπερματίδες. Χορήγηση του αναστολέα JQ1 σε ποντίκια προκαλεί αναστρέψιμη στειρότητα. Δεδομένης της ομοιότητας της BRDT του ποντικού με αυτήν του ανθρώπου, θα μπορούσε να αποτελέσει αντισυλληπτική μέθοδο και για τον άνδρα.

Παρ’ όλη την πρόοδο στην ανάπτυξη συνδυασμών ορμονικής αντισύλληψης, η ανάπτυξη της επιστήμης της πρωτεομικής θέτει τις βάσεις για την ανακάλυψη νέων στόχων επί των σπερματοζωαρίων για πιο εκλεκτική αντιμετώπιση. Το γεγονός ότι τα σπερματοζωάρια σε σχέση με άλλα κύτταρα είναι πλούσια σε μεμβρανικές πρωτεΐνες, σε συνδυασμό με την ανικανότητά τους να προβούν σε πρωτεϊνοσύνθεση πέραν του σταδίου της σπερματίδας τα καθιστά άριστους στόχους για μελέτη του πρωτεϊνικού profil τους.129

Βιβλιογραφία

1. Population Division of the Department of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat(2007) World population prospects: the 2006 revision and world urbanization prospects: the 2005 revision.
2. Finer, L.B. & Henshaw, S.K. (2003) Abortion incidence and services in the United States in 2000. Perspect Sex Reprod Health 35, 6-15.
3. Trussell, J. (1998) Emergency contraception: WHO Task Force study. Lancet 352, 1222-1223.
4. Anderson, R.A., Van Der Spuy, Z.M., Dada, O.A., Tregoning, S.K., Zinn, P.M., Adeniji, O.A., Fakoya, T.A., Smith, K.B. & Baird, D.T. (2002) Investigation of hormonal male contraception in African men: suppression of spermatogenesis by oral desogestrel with depot testosterone. Hum Reprod 17, 2869-2877.
5. Heinemann, K., Saad, F., Wiesemes, M. & Heinemann, L.A. (2005) Expectations toward a novel male fertility control method and potential user types: results of a multinational survey. J Androl 26, 155-162.
6. Glasier, A.F., Anakwe, R., Everington, D., Martin, C.W., van der Spuy, Z., Cheng, L., Ho, P.C. & Anderson, R.A. (2000) Would women trust their partners to use a male pill? Hum Reprod 15, 646-649.
7. Mommers, E., Kersemaekers, W.M., Elliesen, J., Kepers, M., Apter, D., Behre, H.M., Beynon, J., Bouloux, P.M., Costantino, A., Gerbershagen, H.P., Grønlund, L., Heger-Mahn, D., Huhtaniemi, I., Koldewijn, E.L., Lange, C., Lindenberg, S., Meriggiola, M.C., Meuleman, E., Mulders, P.F., Nieschlag, E., Perheentupa, A., Solomon, A., Väisälä, L., Wu, F.C. & Zitzmann, M. (2008) Male hormonal contraception: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 93, 2572-2580.
8. Nieschlag, E., ed. (2010) Male contribution to contraception. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg.
9. Page, S.T., Amory, J.K. & Bremner, W.J. (2008) Advances in male contraception. Endocr Rev 29, 465-493.
10. Mosher, W.D., Martinez, G.M., Chandra, A., Abma, J.C. & Willson, S.J. (2004) Use of contraception and use of family planning services in the United States: 1982-2002. Adv Data, 1-36.
11. Trussell, J., Hatcher, R.A., Cates, W., Stewart, F.H. & Kost, K. (1990) Contraceptive failure in the United States: an update. Stud Fam Plann 21, 51-54.
12. Macaluso, M., Kelaghan, J., Artz, L., Austin, H., Fleenor, M., Hook, E.W. & Valappil, T. (1999) Mechanical failure of the latex condom in a cohort of women at high STD risk. Sex Transm Dis 26, 450-458.
13. Steiner, M., Foldesy, R., Cole, D. & Carter, E. (1992) Study to determine the correlation between condom breakage in human use and laboratory test results. Contraception 46, 279-288.
14. April, K., Köster, R. & Schreiner, W. (1993) [How effectively do condoms prevent HIV transmission?]. Med Klin (Munich) 88, 304-311.
15. Dowbiggin, I. (2008) The Sterilization Movement and Global Fertility in the Twentieth Century. Oxford University Press New York.
16. Schwingl, P.J. & Guess, H.A. (2000) Safety and effectiveness of vasectomy. Fertil Steril 73, 923-936.
17. Rizvi, S.A., Naqvi, S.A. & Hussain, Z. (1995) Ethical issues in male sterilization in developing countries. Br J Urol 76 Suppl 2, 103-105.
18. Labrecque, M., Dufresne, C., Barone, M.A. & St-Hilaire, K. (2004) Vasectomy surgical techniques: a systematic review. BMC Med 2, 21.
19. Goldstein, M. (1983) Vasectomy failure using an open-ended technique. Fertil Steril 40, 699-700.
20. Siddiqui, M.M., Wilson, K.M., Epstein, M.M., Rider, J.R., Martin, N.E., Stampfer, M.J., Giovannucci, E.L. & Mucci, L.A. (2014) Vasectomy and risk of aggressive prostate cancer: a 24-year follow-up study. J Clin Oncol 32, 3033-3038.
21. Cos, L.R., Valvo, J.R., Davis, R.S. & Cockett, A.T. (1983) Vasovasostomy: current state of the art. Urology 22, 567-575.
22. Goldstein, M., Li, P.S. & Matthews, G.J. (1998) Microsurgical vasovasostomy: the microdot technique of precision suture placement. J Urol 159, 188-190.
23. Engelmann, U.H., Schramek, P., Tomamichel, G., Deindl, F. & Senge, T. (1990) Vasectomy reversal in central Europe: results of questionnaire of urologists in Austria, Germany and Switzerland. J Urol 143, 64-67.
24. Heidenreich, A., Bonfig, R., Wilbert, D.M., Strohmaier, W.L. & Engelmann, U.H. (1994) Risk factors for antisperm antibodies in infertile men. Am J Reprod Immunol 31, 69-76.
25. Belker, A.M., Thomas, A.J., Fuchs, E.F., Konnak, J.W. & Sharlip, I.D. (1991) Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group. J Urol 145, 505-511.
26. Roth, M.Y. (2012) Male hormonal contraception. Virtual Mentor 14, 126-132.
27. McLachlan, R.I., Robertson, D.M., Pruysers, E., Ugoni, A., Matsumoto, A.M., Anawalt, B.D., Bremner, W.J. & Meriggiola, C. (2004) Relationship between serum gonadotropins and spermatogenic suppression in men undergoing steroidal contraceptive treatment. J Clin Endocrinol Metab 89, 142-149.
28. Aaltonen, P., Amory, J.K., Anderson, R.A., Behre, H.M., Bialy, G., Blithe, D., Bone, W., Bremner, W.J., Colvard, D., Cooper, T.G., Elliesen, J., Gabelnick, H.L., Gu, Y.Q., Handelsman, D.J., Johansson, E.A., Kersemaekers, W., Liu, P., MacKay, T., Matlin, S., Mbizvo, M., McLachlan, R.I., Meriggiola, M.C., Mletzko, S., Mommers, E., Muermans, H., Nieschlag, E., Odlind, V., Page, S.T., Radlmaier, A., Sitruk-Ware, R., Swerdloff, R., Wang, C., Wu, F. & Zitzmann, M. (2007) 10th Summit Meeting consensus: recommendations for regulatory approval for hormonal male contraception. J Androl 28, 362-363.
29. World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1990) Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. Lancet 336, 955-959.
30. World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1996) Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in normal men. Fertil Steril 65, 821-829.
31. Gu, Y.Q., Wang, X.H., Xu, D., Peng, L., Cheng, L.F., Huang, M.K., Huang, Z.J. & Zhang, G.Y. (2003) A multicenter contraceptive efficacy study of injectable testosterone undecanoate in healthy Chinese men. J Clin Endocrinol Metab 88, 562-568.
32. Gu, Y., Liang, X., Wu, W., Liu, M., Song, S., Cheng, L., Bo, L., Xiong, C., Wang, X., Liu, X., Peng, L. & Yao, K. (2009) Multicenter contraceptive efficacy trial of injectable testosterone undecanoate in Chinese men. J Clin Endocrinol Metab 94, 1910-1915.
33. Kamischke, A., Venherm, S., Plöger, D., von Eckardstein, S. & Nieschlag, E. (2001) Intramuscular testosterone undecanoate and norethisterone enanthate in a clinical trial for male contraception. J Clin Endocrinol Metab 86, 303-309.
34. Waites, G.M. (2003) Development of methods of male contraception: impact of the World Health Organization Task Force. Fertil Steril 80, 1-15.
35. Behre, H.M., Baus, S., Kliesch, S., Keck, C., Simoni, M. & Nieschlag, E. (1995) Potential of testosterone buciclate for male contraception: endocrine differences between responders and nonresponders. J Clin Endocrinol Metab 80, 2394-2403.
36. Handelsman, D.J., Conway, A.J. & Boylan, L.M. (1992) Suppression of human spermatogenesis by testosterone implants. J Clin Endocrinol Metab 75, 1326-1332.
37. McLachlan, R.I. (2000) Male hormonal contraception: a safe, acceptable and reversible choice. Med J Aust 172, 254-255.
38. Nieschlag, E., Hoogen, H., Bölk, M., Schuster, H. & Wickings, E.J. (1978) Clinical trial with testosterone undecanoate for male fertility control. Contraception 18, 607-614.
39. Amory, J.K. & Bremner, W.J. (2005) Oral testosterone in oil plus dutasteride in men: a pharmacokinetic study. J Clin Endocrinol Metab 90, 2610-2617.
40. Gonzalo, I.T., Swerdloff, R.S., Nelson, A.L., Clevenger, B., Garcia, R., Berman, N. & Wang, C. (2002) Levonorgestrel implants (Norplant II) for male contraception clinical trials: combination with transdermal and injectable testosterone. J Clin Endocrinol Metab 87, 3562-3572.
41. Vigen, R., O’Donnell, C.I., Barón, A.E., Grunwald, G.K., Maddox, T.M., Bradley, S.M., Barqawi, A., Woning, G., Wierman, M.E., Plomondon, M.E., Rumsfeld, J.S. & Ho, P.M. (2013) Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA 310, 1829-1836.
42. Bhasin, S., Woodhouse, L. & Storer, T.W. (2001) Proof of the effect of testosterone on skeletal muscle. J Endocrinol 170, 27-38.
43. Raynaud, J.P. (2006) Prostate cancer risk in testosterone-treated men. J Steroid Biochem Mol Biol 102, 261-266.
44. Campagnoli, C., Clavel-Chapelon, F., Kaaks, R., Peris, C. & Berrino, F. (2005) Progestins and progesterone in hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 96, 95-108.
45. Sjögren, B. & Gottlieb, C. (2001) Testosterone for male contraception during one year: attitudes, well-being and quality of sex life. Contraception 64, 59-65.
46. Liu, P.Y., Swerdloff, R.S., Christenson, P.D., Handelsman, D.J., Wang, C. & Group, H.M.C.S. (2006) Rate, extent, and modifiers of spermatogenic recovery after hormonal male contraception: an integrated analysis. Lancet 367, 1412-1420.
47. Behre, H.M., Nashan, D., Hubert, W. & Nieschlag, E. (1992) Depot gonadotropin-releasing hormone agonist blunts the androgen-induced suppression of spermatogenesis in a clinical trial of male contraception. J Clin Endocrinol Metab 74, 84-90.
48. Swerdloff, R.S., Bagatell, C.J., Wang, C., Anawalt, B.D., Berman, N., Steiner, B. & Bremner, W.J. (1998) Suppression of spermatogenesis in man induced by Nal-Glu gonadotropin releasing hormone antagonist and testosterone enanthate (TE) is maintained by TE alone. J Clin Endocrinol Metab 83, 3527-3533.
49. Tomera, K., Gleason, D., Gittelman, M., Moseley, W., Zinner, N., Murdoch, M., Menon, M., Campion, M. & Garnick, M.B. (2001) The gonadotropin-releasing hormone antagonist abarelix depot versus luteinizing hormone releasing hormone agonists leuprolide or goserelin: initial results of endocrinological and biochemical efficacies in patients with prostate cancer. J Urol 165, 1585-1589.
50. Herbst, K.L., Coviello, A.D., Page, S., Amory, J.K., Anawalt, B.D. & Bremner, W.J. (2004) A single dose of the potent gonadotropin-releasing hormone antagonist acyline suppresses gonadotropins and testosterone for 2 weeks in healthy young men. J Clin Endocrinol Metab 89, 5959-5965.
51. Struthers, R.S., Xie, Q., Sullivan, S.K., Reinhart, G.J., Kohout, T.A., Zhu, Y.F., Chen, C., Liu, X.J., Ling, N., Yang, W., Maki, R.A., Bonneville, A.K., Chen, T.K. & Bozigian, H.P. (2007) Pharmacological characterization of a novel nonpeptide antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor, NBI-42902. Endocrinology 148, 857-867.
52. Schlegel, P.N. & Group, H.S. (2006) Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in patients with advanced prostate cancer. J Urol 175, 1353-1358.
53. Meriggiola, M.C., Costantino, A., Saad, F., D’Emidio, L., Morselli Labate, A.M., Bertaccini, A., Bremner, W.J., Rudolph, I., Ernst, M., Kirsch, B., Martorana, G. & Pelusi, G. (2005) Norethisterone enanthate plus testosterone undecanoate for male contraception: effects of various injection intervals on spermatogenesis, reproductive hormones, testis, and prostate. J Clin Endocrinol Metab 90, 2005-2014.
54. Gui, Y.L., He, C.H., Amory, J.K., Bremner, W.J., Zheng, E.X., Yang, J., Yang, P.J. & Gao, E.S. (2004) Male hormonal contraception: suppression of spermatogenesis by injectable testosterone undecanoate alone or with levonorgestrel implants in chinese men. J Androl 25, 720-727.
55. Wu, F.C., Balasubramanian, R., Mulders, T.M. & Coelingh-Bennink, H.J. (1999) Oral progestogen combined with testosterone as a potential male contraceptive: additive effects between desogestrel and testosterone enanthate in suppression of spermatogenesis, pituitary-testicular axis, and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 84, 112-122.
56. Barfield, A., Melo, J., Coutinho, E., Alvarez-Sanchez, F., Faundes, A., Brache, V., Leon, P., Frick, J., Bartsch, G., Weiske, W.H., Brenner, P., Mishell, D., Bernstein, G. & Ortiz, A. (1979) Pregnancies associated with sperm concentrations below 10 million/ml in clinical studies of a potential male contraceptive method, monthly depot medroxyprogesterone acetate and testosterone esters. Contraception 20, 121-127.
57. Turner, L., Conway, A.J., Jimenez, M., Liu, P.Y., Forbes, E., McLachlan, R.I. & Handelsman, D.J. (2003) Contraceptive efficacy of a depot progestin and androgen combination in men. J Clin Endocrinol Metab 88, 4659-4667.
58. Gu, Y.Q., Tong, J.S., Ma, D.Z., Wang, X.H., Yuan, D., Tang, W.H. & Bremner, W.J. (2004) Male hormonal contraception: effects of injections of testosterone undecanoate and depot medroxyprogesterone acetate at eight-week intervals in chinese men. J Clin Endocrinol Metab 89, 2254-2262.
59. Meriggiola, M.C., Bremner, W.J., Paulsen, C.A., Valdiserri, A., Incorvaia, L., Motta, R., Pavani, A., Capelli, M. & Flamigni, C. (1996) A combined regimen of cyproterone acetate and testosterone enanthate as a potentially highly effective male contraceptive. J Clin Endocrinol Metab 81, 3018-3023.
60. Meriggiola, M.C., Costantino, A., Cerpolini, S., Bremner, W.J., Huebler, D., Morselli-Labate, A.M., Kirsch, B., Bertaccini, A., Pelusi, C. & Pelusi, G. (2003) Testosterone undecanoate maintains spermatogenic suppression induced by cyproterone acetate plus testosterone undecanoate in normal men. J Clin Endocrinol Metab 88, 5818-5826.
61. Ilani, N., Roth, M.Y., Amory, J.K., Swerdloff, R.S., Dart, C., Page, S.T., Bremner, W.J., Sitruk-Ware, R., Kumar, N., Blithe, D.L. & Wang, C. (2012) A new combination of testosterone and nestorone transdermal gels for male hormonal contraception. J Clin Endocrinol Metab 97, 3476-3486.
62. Roth, M.Y., Shih, G., Ilani, N., Wang, C., Page, S.T., Bremner, W.J., Swerdloff, R.S., Sitruk-Ware, R., Blithe, D.L. & Amory, J.K. (2014) Acceptability of a transdermal gel-based male hormonal contraceptive in a randomized controlled trial. Contraception 90, 407-412.
63. Grimes, D.A., Lopez, L.M., Gallo, M.F., Halpern, V., Nanda, K. & Schulz, K.F. (2012) Steroid hormones for contraception in men. Cochrane Database Syst Rev 3, CD004316.
64. Thompson, I.M., Goodman, P.J., Tangen, C.M., Lucia, M.S., Miller, G.J., Ford, L.G., Lieber, M.M., Cespedes, R.D., Atkins, J.N., Lippman, S.M., Carlin, S.M., Ryan, A., Szczepanek, C.M., Crowley, J.J. & Coltman, C.A. (2003) The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 349, 215-224.
65. Sundaram, K. & Kumar, N. (2000) 7alpha-methyl-19-nortestosterone (MENT): the optimal androgen for male contraception and replacement therapy. Int J Androl 23 Suppl 2, 13-15.
66. von Eckardstein, S., Noe, G., Brache, V., Nieschlag, E., Croxatto, H., Alvarez, F., Moo-Young, A., Sivin, I., Kumar, N., Small, M., Sundaram, K. & International Committee for Contraception Research, T.e.P.C. (2003) A clinical trial of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone implants for possible use as a long-acting contraceptive for men. J Clin Endocrinol Metab 88, 5232-5239.
67. Diel, P., Friedel, A., Geyer, H., Kamber, M., Laudenbach-Leschowsky, U., Schänzer, W., Thevis, M., Vollmer, G. & Zierau, O. (2007) Characterisation of the pharmacological profile of desoxymethyltestosterone (Madol), a steroid misused for doping. Toxicol Lett 169, 64-71.
68. Amory, J.K., Anawalt, B.D., Bremner, W.J. & Matsumoto, A.M. (2001) Daily testosterone and gonadotropin levels are similar in azoospermic and nonazoospermic normal men administered weekly testosterone: implications for male contraceptive development. J Androl 22, 1053-1060.
69. Brady, B.M. & Anderson, R.A. (2002) Advances in male contraception. Expert Opin Investig Drugs 11, 333-344.
70. Amory, J.K., Page, S.T., Anawalt, B.D., Coviello, A.D., Matsumoto, A.M. & Bremner, W.J. (2007) Elevated end-of-treatment serum INSL3 is associated with failure to completely suppress spermatogenesis in men receiving male hormonal contraception. J Androl 28, 548-554.
71. Kornmann, B., Nieschlag, E., Zitzmann, M., Gromoll, J., Simoni, M. & von Eckardstein, S. (2009) Body fat content and testosterone pharmacokinetics determine gonadotropin suppression after intramuscular injections of testosterone preparations in normal men. J Androl 30, 602-613.
72. Eckardstein, S.V., Schmidt, A., Kamischke, A., Simoni, M., Gromoll, J. & Nieschlag, E. (2002) CAG repeat length in the androgen receptor gene and gonadotrophin suppression influence the effectiveness of hormonal male contraception. Clin Endocrinol (Oxf) 57, 647-655.
73. Mruk, D.D., Lau, A.S., Sarkar, O. & Xia, W. (2007) Rab4A GTPase catenin interactions are involved in cell junction dynamics in the testis. J Androl 28, 742-754.
74. Liu, G.Z., Lyle, K.C. & Cao, J. (1987) Experiences with gossypol as a male pill. Am J Obstet Gynecol 157, 1079-1081.
75. Qian, S.Z. (1987) Tripterygium wilfordii, a Chinese herb effective in male fertility regulation. Contraception 36, 335-345.
76. Lopez, L.M., Grimes, D.A. & Schulz, K.F. (2005) Nonhormonal drugs for contraception in men: a systematic review. Obstet Gynecol Surv 60, 746-752.
77. Mruk, D.D., Wong, C.H., Silvestrini, B. & Cheng, C.Y. (2006) A male contraceptive targeting germ cell adhesion. Nat Med 12, 1323-1328.
78. 78 Hild, S.A., Reel, J.R., Larner, J.M. & Blye, R.P. (2001) Disruption of spermatogenesis and Sertoli cell structure and function by the indenopyridine CDB-4022 in rats. Biol Reprod 65, 1771-1779.
79. Hild, S.A., Reel, J.R., Dykstra, M.J., Mann, P.C. & Marshall, G.R. (2007) Acute adverse effects of the indenopyridine CDB-4022 on the ultrastructure of sertoli cells, spermatocytes, and spermatids in rat testes: comparison to the known sertoli cell toxicant Di-n-pentylphthalate (DPP). J Androl 28, 621-629.
80. Wolbach, S.B. & Howe, P.R. (1925) Tissue changes following deprivation of fat-soluble A vitamin. J Exp Med 42, 753-777.
81. Costa, S.L., Boekelheide, K., Vanderhyden, B.C., Seth, R. & McBurney, M.W. (1997) Male infertility caused by epididymal dysfunction in transgenic mice expressing a dominant negative mutation of retinoic acid receptor alpha 1. Biol Reprod 56, 985-990.
82. Heller, C.G., Moore, D.J. & Paulsen, C.A. (1961) Suppression of spermatogenesis and chronic toxicity in men by a new series of bis(dichloroacetyl) diamines. Toxicol Appl Pharmacol 3, 1-11.
83. Amory, J.K., Muller, C.H., Shimshoni, J.A., Isoherranen, N., Paik, J., Moreb, J.S., Amory, D.W., Evanoff, R., Goldstein, A.S. & Griswold, M.D. (2011) Suppression of spermatogenesis by bisdichloroacetyldiamines is mediated by inhibition of testicular retinoic acid biosynthesis. J Androl 32, 111-119.
84. Schulze, G.E., Clay, R.J., Mezza, L.E., Bregman, C.L., Buroker, R.A. & Frantz, J.D. (2001) BMS-189453, a novel retinoid receptor antagonist, is a potent testicular toxin. Toxicol Sci 59, 297-308.
85. Chung, S.S., Wang, X., Roberts, S.S., Griffey, S.M., Reczek, P.R. & Wolgemuth, D.J. (2011) Oral administration of a retinoic Acid receptor antagonist reversibly inhibits spermatogenesis in mice. Endocrinology 152, 2492-2502.
86. Kandeel, F.R. & Swerdloff, R.S. (1988) Role of temperature in regulation of spermatogenesis and the use of heating as a method for contraception. Fertil Steril 49, 1-23.
87. Mieusset, R. & Bujan, L. (1994) The potential of mild testicular heating as a safe, effective and reversible contraceptive method for men. Int J Androl 17, 186-191.
88. Voegeli, M. (1956) Contraception through temporary male sterilization. . Unpublished manuscript, Northampton, MA. Text available online at http://www.puzzlepiece.org/bcontrol/voegeli1956.txt.
89. Robinson, D., Rock, J. & Menkin, M.F. (1968) Control of human spermatogenesis by induced changes of intrascrotal temperature. JAMA 204, 290-297.
90. Walston, W.T. (1991) Male contraceptive device. US patent 5,063,939. September 5, 1990.
91. Voegeli, M. (1954) Data on the thermic method for temporary male sterilization., Unpublished manuscript, Northampton, MA. Text available at http://www.puzzlepiece.org/bcontrol/voegeli1954.txt.
92. Fahim, M.S., Fahim, Z., Harman, J., Thompson, I., Montie, J. & Hall, D.G. (1977) Ultrasound as a new method of male contraception. Fertil Steril 28, 823-831.
93. Tsuruta, J.K., Dayton, P.A., Gallippi, C.M., O’Rand, M.G., Streicker, M.A., Gessner, R.C., Gregory, T.S., Silva, E.J., Hamil, K.G., Moser, G.J. & Sokal, D.C. (2012) Therapeutic ultrasound as a potential male contraceptive: power, frequency and temperature required to deplete rat testes of meiotic cells and epididymides of sperm determined using a commercially available system. Reprod Biol Endocrinol 10, 7.
94. Kedia, K. & Markland, C. (1975) The effect of pharmacological agents on ejaculation. J Urol 114, 569-573.
95. Amobi, N., Guillebaud, J., Kaisary, A., Lloyd-Davies, R.W., Turner, E. & Smith, I.C. (2003) Contractile actions of imidazoline alpha-adrenoceptor agonists and effects of noncompetitive alpha1-adrenoceptor antagonists in human vas deferens. Eur J Pharmacol 462, 169-177.
96. Kempinas, W.D., Suarez, J.D., Roberts, N.L., Strader, L., Ferrell, J., Goldman, J.M. & Klinefelter, G.R. (1998) Rat epididymal sperm quantity, quality, and transit time after guanethidine-induced sympathectomy. Biol Reprod 59, 890-896.
97. Homonnai, Z.T., Shilon, M. & Paz, G.F. (1984) Phenoxybenzamine–an effective male contraceptive pill. Contraception 29, 479-491.
98. Heath, J.W., Evans, B.K., Gannon, B.J., Burnstock, G. & James, V.B. (1972) Degeneration of adrenergic neurons following guanethidine treatment: an ultrastructural study. Virchows Arch B Cell Pathol 11, 182-197.
99. Ventura, S. & Pennefather, J.N. (1991) Sympathetic co-transmission to the cauda epididymis of the rat: characterization of postjunctional adrenoceptors and purinoceptors. Br J Pharmacol 102, 540-544.
100. Ricker, D.D., Crone, J.K., Chamness, S.L., Klinefelter, G.R. & Chang, T.S. (1997) Partial sympathetic denervation of the rat epididymis permits fertilization but inhibits embryo development. J Androl 18, 131-138.
101. Cooper, T.G. (1998) Interactions between epididymal secretions and spermatozoa. J Reprod Fertil Suppl 53, 119-136.
102. Gong, X.D., Leung, G.P., Cheuk, B.L. & Wong, P.Y. (2000) Interference with the formation of the epididymal microenvironment–a new strategy for male contraception? Asian J Androl 2, 39-45.
103. Toshimori, K., Kuwajima, M., Yoshinaga, K., Wakayama, T. & Shima, K. (1999) Dysfunctions of the epididymis as a result of primary carnitine deficiency in juvenile visceral steatosis mice. FEBS Lett 446, 323-326.
104. Rodríguez, C.M., Labus, J.C. & Hinton, B.T. (2002) Organic cation/carnitine transporter, OCTN2, is differentially expressed in the adult rat epididymis. Biol Reprod 67, 314-319.
105. Cohen, D.J., Da Ros, V.G., Busso, D., Ellerman, D.A., Maldera, J.A., Goldweic, N. & Cuasnicú, P.S. (2007) Participation of epididymal cysteine-rich secretory proteins in sperm-egg fusion and their potential use for male fertility regulation. Asian J Androl 9, 528-532.
106. Hinton, B.T., Hernandez, H. & Howards, S.S. (1983) The male antifertility agents alpha chlorohydrin, 5-thio-D-glucose, and 6-chloro-6-deoxy-D-glucose interfere with sugar transport across the epithelium of the rat caput epididymidis. J Androl 4, 216-221.
107. Carr, D.W., Usselman, M.C. & Acott, T.S. (1985) Effects of pH, lactate, and viscoelastic drag on sperm motility: a species comparison. Biol Reprod 33, 588-595.
108. Caflisch, C.R. & DuBose, T.D. (1990) Direct evaluation of acidification by rat testis and epididymis: role of carbonic anhydrase. Am J Physiol 258, E143-150.
109. Jones, A.R. & Cooper, T.G. (1999) A re-appraisal of the post-testicular action and toxicity of chlorinated antifertility compounds. Int J Androl 22, 130-138.
110. Cooper, T.G. & Yeung, C.H. (2007) Involvement of potassium and chloride channels and other transporters in volume regulation by spermatozoa. Curr Pharm Des 13, 3222-3230.
111. Carlson, A.E., Burnett, L.A., del Camino, D., Quill, T.A., Hille, B., Chong, J.A., Moran, M.M. & Babcock, D.F. (2009) Pharmacological targeting of native CatSper channels reveals a required role in maintenance of sperm hyperactivation. PLoS One 4, e6844.
112. Singh, A.P. & Rajender, S. (2015) CatSper channel, sperm function and male fertility. Reprod Biomed Online 30, 28-38.
113. Esposito, G., Jaiswal, B.S., Xie, F., Krajnc-Franken, M.A., Robben, T.J., Strik, A.M., Kuil, C., Philipsen, R.L., van Duin, M., Conti, M. & Gossen, J.A. (2004) Mice deficient for soluble adenylyl cyclase are infertile because of a severe sperm-motility defect. Proc Natl Acad Sci U S A 101, 2993-2998.
114. Hall, J.C., Perez, F.M., Kochins, J.G., Pettersen, C.A., Li, Y., Tubbs, C.E. & LaMarche, M.D. (1996) Quantification and localization of N-acetyl-beta-D-hexosaminidase in the adult rat testis and epididymis. Biol Reprod 54, 914-929.
115. Tassi, C., Angelini, A., Beccari, T. & Capodicasa, E. (2006) Fluorimetric determination of activity and isoenzyme composition of N-acetyl-beta-D-hexosaminidase in seminal plasma of fertile men and infertile patients with secretory azoospermia. Clin Chem Lab Med 44, 843-847.
116. Meinertz, H., Linnet, L., Fogh-Andersen, P. & Hjort, T. (1990) Antisperm antibodies and fertility after vasovasostomy: a follow-up study of 216 men. Fertil Steril 54, 315-321.
117. Barfield, J.P., Nieschlag, E. & Cooper, T.G. (2006) Fertility control in wildlife: humans as a model. Contraception 73, 6-22.
118. Nieschlag, E. & Henke, A. (2005) Hopes for male contraception. Lancet 365, 554-556.
119. O’rand, M.G., Widgren, E.E., Sivashanmugam, P., Richardson, R.T., Hall, S.H., French, F.S., VandeVoort, C.A., Ramachandra, S.G., Ramesh, V. & Jagannadha Rao, A. (2004) Reversible immunocontraception in male monkeys immunized with eppin. Science 306, 1189-1190.
120. Naz, R.K., Gupta, S.K., Gupta, J.C., Vyas, H.K. & Talwar, A.G. (2005) Recent advances in contraceptive vaccine development: a mini-review. Hum Reprod 20, 3271-3283.
121. Guha, S.K., Singh, G., Anand, S., Ansari, S., Kumar, S. & Koul, V. (1993) Phase I clinical trial of an injectable contraceptive for the male. Contraception 48, 367-375.
122. Lohiya, N.K., Alam, I., Hussain, M., Khan, S.R. & Ansari, A.S. (2014) RISUG: An intravasal injectable male contraceptive. Indian J Med Res 140 Suppl, S63-72.
123. Guha, S.K., Singh, G., Ansari, S., Kumar, S., Srivastava, A., Koul, V., Das, H.C., Malhotra, R.L. & Das, S.K. (1997) Phase II clinical trial of a vas deferens injectable contraceptive for the male. Contraception 56, 245-250.
124. Chaki, S.P., Das, H.C. & Misro, M.M. (2003) A short-term evaluation of semen and accessory sex gland function in phase III trial subjects receiving intravasal contraceptive RISUG. Contraception 67, 73-78.
125. Zhao, S.C. (1990) Vas deferens occlusion by percutaneous injection of polyurethane elastomer plugs: clinical experience and reversibility. Contraception 41, 453-459.
126. Lohiya, N.K., Manivannan, B., Mishra, P.K. & Pathak, N. (2001) Vas deferens, a site of male contraception: an overview. Asian J Androl 3, 87-95.
127. Zhao, S.C., Lian, Y.H., Yu, R.C. & Zhang, S.P. (1992) Recovery of fertility after removal of polyurethane plugs from the human vas deferens occluded for up to 5 years. Int J Androl 15, 465-467.
128. Matzuk, M.M., McKeown, M.R., Filippakopoulos, P., Li, Q., Ma, L., Agno, J.E., Lemieux, M.E., Picaud, S., Yu, R.N., Qi, J., Knapp, S. & Bradner, J.E. (2012) Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception. Cell 150, 673-684.
129. Rahman, M.S., Lee, J.S., Kwon, W.S. & Pang, M.G. (2013) Sperm proteomics: road to male fertility and contraception. Int J Endocrinol 2013, 360986.


Created: September 27, 2015
Last update: September 27, 2015

Login

Lost your password?