10.14 Υπερθυρεοειδισμός μη Θυρεοειδικής Αιτιολογίας

Print Friendly, PDF & Email


Κ. Ντάλλες
Ιατρική Φυσική, Πανεπιστήμιο Αθηνών Ενδοκρινολόγος, Αναπλ. Καθ. Ιατρικής Πανεπιστημίου Αθηνών
Ι. Κώστογλου-Αθανασίου
Ενδοκρινολόγος,Διευθύντρια ΕΣΥ Ενδοκρινολογικό Τμήμα, Γ.Ν. Αθηνών «Κοργιαλένειο-Μπενάκειο» Ε.Ε.Σ.

1. Εισαγωγή

Ο υπερθυρεοειδισμός είναι μια συχνή ενδοκρινική νόσος που χαρακτηρίζεται από αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλοφορούντων θυρεοειδικών ορμονών και συγκεκριμένα συμπτώματα και σημεία. Περισσότερο από το 90% των ασθενών με υπερθυρεοειδισμό πάσχουν από παθήσεις του ίδιου του θυρεοειδούς, που είναι η νόσος Graves’, η τοξική πολυοζώδης βρογχοκήλη, το τοξικό αδένωμα και οι θυρεοειδίτιδες. Το υπόλοιπο ποσοστό πάσχει από παθήσεις ή καταστάσεις που δεν σχετίζονται με αυτό καθ’ εαυτό το θυρεοειδή, στις οποίες τα αυξημένα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών προέρχονται απευθείας από το θυρεοειδή ή από άλλες πηγές εκτός του θυρεοειδούς.

Η διάγνωση της αιτίας του υπερθυρεοειδισμού είναι απαραίτητο να γίνεται. Αυτό γιατί, υπάρχουν περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού από εξωθυρεοειδικά αίτια, οι οποίες αντιμετωπίζονται λανθασμένα με αντιθυρεοειδικά φάρμακα, θυρεοειδεκτομή ή καταστροφή του θυρεοειδούς με ραδιενεργό ιώδιο, π.χ. αδενώματα της υποφύσεως που εκκρίνουν TSH (1-3). Με τον τρόπο αυτό δεν επιτυγχάνεται οριστική αντιμετώπιση της αιτίας της νόσου με αποτέλεσμα την ταλαιπωρία του ασθενούς και τη δημιουργία άλλων προβλημάτων, ιδιαίτερα όταν υπάρχει κακοήθεια, πολύ σπάνια, στην οποία οφείλεται ο υπερθυρεοειδισμός. Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν σημαντικές εξελίξεις σε ότι αφορά τη διάγνωση, μεταξύ άλλων με υπερηχογράφημα, αξονική και μαγνητική τομογραφία και τον τρόπο αντιμετωπίσεως των παθήσεων αυτών.

Στο κεφάλαιο αυτό γίνεται αναφορά στις σπάνιες μορφές υπερθυρεοειδισμού εξωθυρεοειδικής αιτιολογίας και αναλύονται τα αίτια, η διάγνωση και η θεραπεία τους.

2. Οι διάφορες μορφές υπερθυρεοειδισμού

Οι διάφορες μορφές υπερθυρεοειδισμού εξωθυρεοειδικής αιτιολογίας φαίνονται στον πίνακα 1, και τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στις διάφορες ποικίλης αιτιολογίας μορφές του κλινικού και υποκλινικού υπερθυρεοειδισμού στον πίνακα 2, κλινικός: TSH ανεσταλμένη, FT3 και FT4 αυξημένες, υποκλινικός: TSH ανεσταλμένη, FT3 και FT4 φυσιολογικές.

Πίνακας 1. Αίτια υπερθυρεοειδισμού μη θυρεοειδικής αιτιολογίας.

1. Αδενώματα υποφύσεως εκκρίνοντα TSH
2. Ωοθηκική βρογχοκήλη
3. Τροφοβλαστική νόσος
4. Αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες
5. Θυρεοειδικές ορμόνες (σε παθήσεις, προκλητός)
6. Φάρμακα
7. Ιώδιο
8. Καρκίνος θυρεοειδούς


Πίνακας 2. Επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών στον ποικίλης αιτιολογίας υπερθυρεοειδισμό (Ν=φυσιολογική).

Αίτια υπερθυρεοειδισμού TSH FT3 FT4
α) Θυρεοειδικά  ↓ N ή ↑  Ν ή ↑
β) Εξωθυρεοειδικά
1. Αδενώματα υποφύσεως εκκρίνοντα TSH  Ν ή ↑ ↑  Ν ή ↑
2. Ωοθηκική βρογχοκήλη  ↓  Ν ή ↑  Ν ή ↑
3. Τροφοβλαστικοί όγκοι  ↓  Ν ή ↑  Ν ή ↑
4. Αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες  Ν ή ↑  ↑   ↑
5. Λήψη Τ4  ↓  Ν ή ↑  Ν ή ↑
6. Λήψη Τ3  ↓  ↑  ↓
7. Αμιωδαρόνη, Λίθιο, Κυτταροκίνες, Ιώδιο  ↓  Ν ή ↑  Ν ή ↑
8. Καρκίνος θυρεοειδούς  ↓  Ν ή ↑  Ν ή ↑
2.1. Αδενώματα υποφύσεως εκκρίνοντα TSH

Σπάνια αιτία υπερθυρεοειδισμού αποτελούν τα αδενώματα της υποφύσεως που εκκρίνουν TSH. Σε πολυκεντρική ανασκόπηση 4400 αδενωμάτων μονάχα τα 43 (1%) ήταν TSH εκκρίνοντα(4). Ακόμα, σε πρόσφατη μελέτη που έγινε σε εθνικό επίπεδο στη Σουηδία για τη συχνότητα των TSH αδενωμάτων, στην περίοδο 1990-2010 βρέθηκαν 0.15 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο κατοίκων το χρόνο(5). Τα περισσότερα από αυτά είναι μακροαδενώματα με επέκταση πολλές φορές εκτός του τουρκικού εφιππίου και για το λόγο αυτό εμφανίζουν συχνά κεφαλαλγίες και ελλείμματα στα οπτικά πεδία. Είναι ενδιαφέρον το ότι μπορεί συγχρόνως να εκκρίνουν προλακτίνη ή αυξητική ορμόνη, σπάνια και τις δύο ορμόνες ή γοναδοτροφίνες (4,6-8). Είναι καλοήθη και οι περισσότεροι ασθενείς έχουν διάχυτη βρογχοκήλη και κλινικά σημεία υπερθυρεοειδισμού. Οι Bucker-Davis et al (9) σε 25 περιπτώσεις, εκ των οποίων τα 23 ήταν μακροαδενώματα, παρατήρησαν σοβαρό υπερθυρεοειδισμό σε 14, ελαφρό σε 8 και έλλειψη συμπτωμάτων στους λοιπούς 3. Στις περιπτώσεις της συνύπαρξης έκκρισης και άλλων ορμονών, εκτός της TSH, οι ασθενείς παρουσιάζουν τη σχετική συμπτωματολογία από την υπερέκκρισή τους.

Η διάγνωση γίνεται από τα αυξημένα επίπεδα της T3 ή/και της Τ4με φυσιολογική ή αυξημένη την TSH και τη διαπίστωση όγκου στην υπόφυση με μαγνητική τομογραφία. Είναι απαραίτητος ο διαχωρισμός μεταξύ αδενώματος που εκκρίνει TSH και της αντίστασης στις θυρεοειδικές ορμόνες γιατί η θυρεοειδική λειτουργία είναι παρόμοια, ενώ η θεραπεία είναι διαφορετική. Ο διαχωρισμός αυτός μπορεί να γίνει από το ότι: α) στα αδενώματα δεν υπάρχει ιστορικό γενετικών διαταραχών που υπάρχει στην αντίσταση β) η α-υπομονάδα αίματος στα αδενώματα είναι συνήθως αυξημένη και όχι στην αντίσταση (στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες δεν είναι χρήσιμη λόγω της ταυτόχρονης αύξησης των γοναδοτροφινών) και γ) δεν υπάρχει απάντηση της TSH στη δοκιμασία TRH που υπάρχει στην αντίσταση. Τέλος, βοηθητική μπορεί να είναι η σχέση α-υπομονάδας / TSH όπου στα αδενώματα είναι πάνω από 1.0 (6).

Συνιστάται εγχείρηση με αφαίρεση του όγκου της υποφύσεως αφού προηγουμένως ο ασθενής γίνει ευθυρεοειδικός με αντιθυρεοειδικά φάρμακα. Τα αποτελέσματα της εγχείρησης στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ευνοϊκά, αφού ο όγκος αφαιρείται και ο υπερθυρεοειδισμός υποχωρεί με την επάνοδο της TSH ή/και των θυρεοειδικών ορμονών στα φυσιολογικά επίπεδα (1,4,7,10). Σπάνια όμως το σύνδρομο μπορεί να υποτροπιάσει. Στις περιπτώσεις αυτές όπως και σε εκείνες που δεν ανταποκρίθηκαν στην εγχείρηση, εκτός από θεραπεία με αντιθυρεοειδικά, συνιστάται ακτινοθεραπεία ή/και χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνης. Με τη μέτρηση της TSH με υπερευαίσθητη μέθοδο τα τελευταία χρόνια η αναλογία των διαγιγνωσκομένων μικροαδενωμάτων έχει αυξηθεί. Από κέντρα του Βελγίου και της Γαλλίας σε 4400 αδενώματα που μελέτησαν, εκκρίνοντα TSH ήταν 43 και η αναλογία για την περίοδο 1974-1986 ήταν 1/11 και για την περίοδο 1987-2001 ήταν 8/32 (4). Ανάλογα σωματοστατίνης από μόνα τους ή σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία χορηγούνται όπως αναφέρθηκε στις περιπτώσεις που δεν ανταποκρίθηκαν στην εγχείρηση. Ανάλογα της σωματοστατίνης έχουν χορηγηθεί και πριν από την εγχείρηση με βελτίωση του συνδρόμου, χωρίς όμως να αποφεύγεται η εγχείρηση. Οι Socin et al (4) σε 43 αδενώματα που δόθηκε αυτή η θεραπεία ελάττωση της TSH παρατήρησαν σε 23/26 και σμίκρυνση του όγκου σε 5/13.

Σύμφωνα με τα πιο πάνω στις περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού που έχουν Τ3 ή/και Τ4 αυξημένες με TSH αυξημένη ή φυσιολογική, είναι σκόπιμη και η διερεύνηση της ύπαρξης αδενώματος της υποφύσεως για την έγκαιρη αντιμετώπισή του πριν αυτό γίνει μεγάλο και διηθητικό.

2.2.  Ωοθηκική βρογχοκήλη (struma ovarii)

Η ωοθηκική βρογχοκήλη είναι ένας σπάνιος όγκος που αναπτύσσεται σε τερατώματα των ωοθηκών τα οποία περιέχουν θυρεοειδικό ιστό. Τα ωοθηκικά τερατώματα, γνωστά και ως δερμοειδείς κύστεις, προέρχονται από ανώριμα ή ώριμα γεννητικά κύτταρα και σπάνια μπορεί να κάνουν κακοήθη εξαλλαγή από οποιοδήποτε από τα τρία βλαστικά δέρματα. Είναι αμφοτερόπλευρα στο 10% με 12% των περιπτώσεων και πιο συχνά εμφανίζονται στη δεύτερη με τρίτη δεκαετία της ζωής. Στα τερατώματα των ωοθηκών υπάρχει έκτοπος θυρεοειδικός ιστός μέχρι 20%, ενώ στο 5% υπάρχει βρογχοκήλη, δηλαδή ο όγκος περιέχει ώριμο θυρεοειδικό ιστό πάνω από 50%. Αποτελούν <1% των ωοθηκικών όγκων, στο 90% με 95% οι όγκοι είναι καλοήθεις και κάνουν υπερθυρεοειδισμό στο 5% με 10% των περιπτώσεων (11-14). Ο υπερθυρεοειδισμός οφείλεται στην έκτοπη αυτόνομη θυρεοειδική λειτουργία ή σπάνια σε συνύπαρξη με νόσο Graves’ (15,16). Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία λόγω νόσου Graves’ μπορεί ο υπερθυρεοειδισμός να παραμένει ή να υποτροπιάζει λόγω της δράσης των TRab αντισωμάτων στον έκτοπο θυρεοειδικό ιστό. Συνήθως προσβάλλει γυναίκες 50 μέχρι 60 ετών.

Ο υπερθυρεοειδισμός που παρουσιάζουν οι ασθενείς με ωοθηκική βρογχοκήλη μπορεί να είναι κλινικός ή υποκλινικός με τα ανάλογα σημεία και συμπτώματα. Σε ποσοστό μέχρι 40% οι ασθενείς δεν έχουν ενοχλήσεις από τον όγκο (17). Στις υπόλοιπες μπορεί να υπάρχει διάταση της κοιλίας, άλγος, απόφραξη εντέρου, υπογονιμότητα και σπάνια ασκίτης και πλευρίτιδα.

Ο όγκος σπάνια ψηλαφάται στην κοιλιά και η διάγνωση θα στηριχθεί σε σπινθηρογραφικό και απεικονιστικό έλεγχο. Το σπινθηρογράφημα με 123Ι ή 131Ι δείχνει χαμηλή πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στην περιοχή του τραχήλου και το ολόσωμο έντονη στη λεκάνη (18,19). Στο υπερηχογράφημα και την αξονική τομογραφία η ωοθηκική βρογχοκήλη εμφανίζεται ως πολυλοβωτός κυστικός ωοθηκικός όγκος με ποικίλη αναλογία συμπαγούς ιστού. Στη μαγνητική τομογραφία η ένταση σήματος των συστατικών του όγκου ποικίλλει (20). Η κλασική εμφάνιση στη μαγνητική τομογραφία περιλαμβάνει πολλαπλές ενδοκυστικές περιοχές με χαμηλής έντασης σήμα στις εικόνες Τ2 και ενδιάμεσης έντασης σήμα στις εικόνες Τ1, ευρήματα που αντιστοιχούν σε θυρεοειδικό ιστό (21).

Οι όγκοι με ωοθηκική βρογχοκήλη είναι κακοήθεις σε ποσοστό 5% με 10% και σπάνια κάνουν μεταστάσεις (12,22-27). Πιο συχνά κακοήθεια παρατηρείται στην αριστερά ωοθήκη από ότι στη δεξιά και στο 6% μπορεί να είναι αμφοτερόπλευρη (28-30). Τα καρκινώματα που αναφέρονται είναι διαφοροποιημένα και σε 39 περιπτώσεις (28) ήταν θηλώδη 44%, θυλακιώδη 23% και θηλώδη θυλακιώδους διαμόρφωσης 26%. Μεταστάσεις είχαν το 23% και υποτροπές 15% σε παρακολούθηση 4 χρόνων. Πιο συχνές μεταστάσεις παρατηρούνται στο περιτόναιο, μεσεντέριο και επίπλουν, λιγότερο συχνά στο ήπαρ, στην ετερόπλευρη ωοθήκη, στα οστά και στους πνεύμονες που μιμούνται την εικόνα των μεταστάσεων από το θυρεοειδή (31). Η μοριακή γενετική μελέτη μπορεί να βοηθήσει στο διαχωρισμό των καλοήθων από τους κακοήθεις όγκους (32), καθώς επίσης τα υψηλά επίπεδα της θυρεοσφαιρίνης τα οποία είναι συχνά αυξημένα στην κακοήθη, αν και λιγότερο συχνά αυξημένα υπάρχουν και στην καλοήθη ωοθηκική βρογχοκήλη. Είναι σημαντικό το ότι σε σπάνιες περιπτώσεις καλοήθης θυρεοειδικός ιστός μπορεί να διαχυθεί από την ωοθήκη στην περιτοναϊκή κοιλότητα και να δημιουργούνται όζοι διαφόρων μεγεθών από ώριμο θυρεοειδικό ιστό παρόμοιο με εκείνο του θυρεοειδούς, με αποτέλεσμα τη δυσκολία του διαχωρισμού της καλοήθους από την κακοήθη βρογχοκήλη. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται peritoneal strumosis. Εχει αναφερθεί παρόμοια περίπτωση με υπερθυρεοειδισμό στην οποία αφαιρέθηκε η βρογχοκήλη των ωοθηκών και οι όγκοι από την περιτοναϊκή κοιλότητα και η ασθενής έγινε ευθυρεοειδική (33).

Η θεραπεία είναι χειρουργική που πρέπει να είναι ευρεία, λόγω της πιθανής ύπαρξης κακοήθειας, με ωοθηκεκτομή και σαλπιγγεκτομή ή υστερεκτομή με αμφοτερόπλευρη ή ετερόπλευρη σαλπιγγεκτομή εξαρτώμενη από τη διήθηση της κάψας και την επιθυμία γονιμότητας. Αυτό γιατί η διάγνωση της κακοήθειας σε πολλές περιπτώσεις γίνεται μετεγχειρητικά. Πριν την εγχείρηση χορηγείται θεραπεία με αντιθυρεοειδικά προκειμένου η ασθενής να γίνει ευθυρεοειδική. Στις περιπτώσεις κακοήθειας η ωοθηκική βρογχοκήλη αντιμετωπίζεται όπως και ο καρκίνος του θυρεοειδούς με την προϋπόθεση ότι πρώτα αφαιρείται ο θυρεοειδής και μετά γίνεται χορήγηση 131Ι για την καταστροφή υπολειμμάτων σε συνθήκες υποθυρεοειδισμού (34-38).

Η παρακολούθηση γίνεται με τη μέτρηση της θυρεοσφαιρίνης που σε υποτροπή της νόσου είναι αυξημένη και με ολόσωμο σπινθηρογράφημα για τυχόν υπολείμματα ή υποτροπή της νόσου. Η πρόγνωση της καλοήθους και κακοήθους ωοθηκικής βρογχοκήλης χωρίς μεταστάσεις είναι καλή. Στις περιπτώσεις όμως που υπάρχουν μεταστάσεις έχουν αναφερθεί μερικοί θάνατοι (26,38-40).

2.3. Τροφοβλαστική νόσος

Υπερθυρεοειδισμός μπορεί να παρατηρηθεί σε παθολογική εγκυμοσύνη που οφείλεται σε νοσήματα του τροφοβλαστικού ιστού της μήτρας (41-43). Είναι όγκοι της τροφοβλάστης που περιλαμβάνουν την υδατιδόμορφη μύλη και το χοριοκαρκίνωμα. Στο 95% των περιπτώσεων οι όγκοι είναι καλοήθεις και στο 5%-8% συνυπάρχει υπερθυρεοειδισμός. Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού από κακοήθεις τροφοβλαστικούς όγκους των όρχεων (44-46). Η υδατιδόμορφη μύλη είναι μάζα κυττάρων με κυστική εκφύλιση των χοριακών λαχνών που βρίσκονται στον πλακούντα. Οι λάχνες παίρνουν τη μορφή πολλαπλών κύστεων οι οποίες γεμίζουν υγρό. Το χοριοκαρκίνωμα που στο 40% με 50% αναπτύσσεται σε έδαφος μύλης κύησης έχει το χαρακτηριστικό ιστολογικό εύρημα της απουσίας της λαχνωτής εικόνας. Η συχνότητα της υδατιδόμορφης μύλης στη Λατινική Αμερική βρέθηκε 1: 4000, στην Ευρώπη 1:3000 περίπου και στην Ασία 1:99 και αυξημένο κίνδυνο έχουν γυναίκες <20 και >40 ετών. Το χοριοκαρκίνωμα είναι πολύ πιο σπάνιο και βρέθηκε 1:20.000 μέχρι 1:60.000, ενώ η συχνότητά του αυξάνει στη μεγαλύτερη ηλικία.

Η αιτιολογία της υδατιδόμορφης μύλης κύησης δεν είναι γνωστή. Δεν έχει βρεθεί συσχέτιση με τον αριθμό των τοκετών, το γάμο μεταξύ συγγενών, τις λοιμώξεις από ιούς, το κάπνισμα και τα ενδομητρικά σπειράματα (47). Σε χώρες της Ασίας όμως υπήρξε μια σημαντική ελάττωση της επίπτωσης της πάθησης στις πρόσφατες δεκαετίες σχετιζόμενη με τη βελτίωση του κοινωνικού και οικονομικού περιβάλλοντος που υποδηλώνει τη σημασία των περιβαλλοντικών ή διατροφικών παραγόντων στην αιτιολογία της νόσου (48). Μπορεί όμως να οφείλεται σε βλάβες του ωαρίου ή ανωμαλίες της μήτρας.

Ο υπερθυρεοειδισμός οφείλεται στην έκκριση ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG) από τον όγκο η οποία επιδρά στους υποδοχείς της TSH (41-46). Ειδικότερα, παράγονται μόρια γλυκοζυλιωμένα με διάφορους τρόπους, τα οποία εμφανίζουν διασταυρούμενη ειδικότητα όσο αφορά τη σύνδεση στους υποδοχείς της TSH και με τον τρόπο αυτό μπορεί να προκαλέσουν υπερθυρεοειδισμό (41,49-51). Τα επίπεδα της hCG στις περιπτώσεις αυτές είναι πολύ πιο αυξημένα από ότι είναι στη φυσιολογική κύηση.

Τα συμπτώματα από τους τροφοβλαστικούς όγκους είναι του υπερθυρεοειδισμού, όταν αυτός υπάρχει, και εκείνα που δημιουργούνται από τους όγκους. Από τους όγκους πολύ συχνές είναι οι αιμορραγίες και ακολουθούν η ναυτία, οι έμετοι και σπάνια σημεία τοξιναιμίας. Ο υπερθυρεοειδισμός εργαστηριακά μπορεί να είναι κλινικός ή υποκλινικός. Ακόμα, όμως, και όταν ο υπερθυρεοειδισμός είναι κλινικός μπορεί να μην υπάρχει η σχετική κλινική εικόνα, φαινόμενο που παρατηρείται κυρίως όταν η αύξηση των θυρεοειδικών ορμονών είναι μέτρια. Η αιτία της διαφοράς μεταξύ κλινικής και εργαστηριακής εικόνας δεν είναι γνωστή. Μπορεί, όμως, να οφείλεται στη σχετικά μικρή διάρκεια αύξησης των θυρεοειδικών ορμονών ή στα συμπτώματα της τροφοβλαστικής νόσου και της τοξιναιμίας που μπορεί να υπάρχουν ή στον αυξημένο μεταβολισμό του χοριοκαρκινώματος. Σπάνιες περιπτώσεις θυρεοτοξικής κρίσης έχουν αναφερθεί σε μύλη κύηση και χοριοκαρκίνωμα (52-54). Σημειώνεται ότι στον υπερθυρεοειδισμό της τροφοβλαστικής νόσου δεν υπάρχει βρογχοκήλη ή είναι μικρή και δεν υπάρχει εξόφθαλμος. Σε περιπτώσεις χοριοκαρκινωμάτων με μεταστάσεις κοντινές ή απομεμακρυσμένες που συνήθως παρατηρούνται στους πνεύμονες, στον κόλπο και στον εγκέφαλο υπάρχουν τα αντίστοιχα συμπτώματα. Στους άνδρες μπορεί να υπάρχει γυναικομαστία.

Η διάγνωση θα στηριχθεί στα πολύ αυξημένα επίπεδα της hCG, στα αυξημένα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών με ανεσταλμένη την TSH ή μόνο ανεσταλμένη την TSH στον κλινικό και υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό αντίστοιχα, και τα μορφολογικά ευρήματα. Το υπερηχογράφημα και η αξονική τομογραφία δείχνουν μεγάλη αύξηση της μήτρας με περιεχόμενο συμβατό με μύλη υδατιδόμορφη κύηση. Η οριστική διάγνωση θα τεθεί με την παθολογοανατομική εξέταση.

Η θεραπεία είναι χειρουργική και συνίσταται σε εκκένωση της μήτρας ή υστερεκτομή ανάλογα με την περίπτωση και σε αντιμετώπιση των μεταστάσεων όταν υπάρχει χοριοκαρκίνωμα. Προεγχειρητικά ο υπερθυρεοειδισμός αντιμετωπίζεται με αντιθυρεοειδικά φάρμακα ή/και β-αναστολείς.

2.4. Αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες

Η αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες είναι μια άλλη σπάνια αιτία υπερθυρεοειδισμού. Εχουν δημοσιευθεί πάνω από 1000 περιπτώσεις, οι περισσότερες από τις οποίες παρατηρούνται σε οικογένειες. Η διαταραχή κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Όπως στα αδενώματα της υπόφυσης που εκκρίνουν TSH, έτσι και στην αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες υπάρχει αύξηση των θυρεοειδικών ορμονών και απρόσφορα φυσιολογική ή αυξημένη TSH. Η αντίσταση αυτή είναι πάντοτε μερική και διαφορετικού βαθμού στις αναφερθείσες περιπτώσεις (55).

Η αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες διαιρείται σε δύο κατηγορίες που είναι η γενικευμένη και η υποφυσιακή. Στη γενικευμένη όλοι οι ιστοί του σώματος με υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών έχουν αντίσταση στην Τ3 σε διαφορετικό βαθμό. Επειδή αυτή η αντίσταση υπάρχει στα θυρεοτρόπα κύτταρα της υποφύσεως, τα κυκλοφορούντα αυξημένα επίπεδα της Τ3 και Τ4 πραγματοποιούν φυσιολογική υποφυσιακή παλίνδρομη αλληλορρύθμιση. Το αποτέλεσμα είναι υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων θυρεοειδικών ορμονών με φυσιολογικά επίπεδα TSH. Επειδή η αντίσταση είναι διάχυτη στους περισσότερους περιφερικούς ιστούς του σώματος, τα υψηλά επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών συνήθως δεν κάνουν υπερθυρεοειδισμό. Στη μεμονωμένη υποφυσιακή αντίσταση οι περιφερικοί ιστοί έχουν φυσιολογική ευαισθησία στις θυρεοειδικές ορμόνες. Στις περιπτώσεις αυτές χρειάζονται υψηλότερα επίπεδα θυρεοειδικών ορμονών για να προκαλέσουν φυσιολογική υποφυσιακή παλίνδρομη αλληλορρύθμιση, έτσι η Τ3 και Τ4 είναι υψηλές και η TSH φυσιολογική. Επειδή οι περιφερικοί ιστοί δεν έχουν αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες, οι ασθενείς αυτοί μπορεί να αναπτύξουν σημεία και συμπτώματα υπερθυρεοειδισμού (55). Στις περιπτώσεις αντίστασης, εκτός από υπερθυρεοειδισμό μπορεί να προκύψει και υποθυρεοειδισμός όταν η δράση των θυρεοειδικών ορμονών, παρά την αύξησή τους, δεν είναι επαρκής ώστε να υπερνικήσει την αντίσταση. Εκτός από τις δύο αυτές κατηγορίες υπάρχουν και ενδιάμεσες καταστάσεις αντίστασης ποικίλου βαθμού στον ίδιο ασθενή και ακόμα μεταξύ διαφορετικών ασθενών που έχουν την ίδια μετάλλαξη.

Η παθοφυσιολογία της αντίστασης στις θυρεοειδικές ορμόνες είναι μία μετάλλαξη σε ένα αλλήλιο του υποδοχέα των θυρεοειδικών ορμονών TRβ, που έχει δύο κυρίως μορφές, TRβ1 και TRβ2. Αν και ο TRβ2 εκφράζεται κυρίως στον υποθάλαμο και την υπόφυση, ο TRβ1 εκφράζεται στο ήπαρ και τους νεφρούς. Έχουν βρεθεί πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου. Πρόσφατα, αναγνωρίστηκαν ασθενείς με μεταλλάξεις στον TRα1, που παρουσιάζουν ελάχιστα παθολογικές τιμές θυρεοειδικών ορμονών, καθυστέρηση ανάπτυξης και διαταραχές της γνωστικής λειτουργίας.

Από το ιστορικό αναφέρονται πολύ λίγα συμπτώματα που κυρίως είναι από την καρδιά. Συνήθως υπάρχει βρογχοκήλη μικρού ή μετρίου μεγέθους που είναι διάχυτη και σπάνια οζώδης. Η διάγνωση τίθεται από τα επίπεδα της Τ3, Τ4 και TSH στο αίμα που αναφέρθηκαν, την αύξηση της θυρεοσφαιρίνης, τη φυσιολογική απάντηση της TSH στη δοκιμασία TRH και την αυξημένη πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου από το θυρεοειδή. Ο έλεγχος για το μεταλλαγμένο γονίδιο μπορεί να είναι διαγνωστικός (55).

Θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού δεν χρειάζεται γιατί στις περισσότερες περιπτώσεις η αντίσταση σε κυτταρικό επίπεδο αντισταθμίζεται από την αυξημένη παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών. Στις σπάνιες περιπτώσεις που υπάρχουν συμπτώματα από την καρδιά χορηγείται β-αδρενεργικός αναστολέας, κατά προτίμηση ατενολόλη. Όταν από λάθος διάγνωση χορηγήθηκαν αντιθυρεοειδικά φάρμακα προκειμένου να επανέλθουν τα αυξημένα επίπεδα της Τ3 και Τ4 στα φυσιολογικά όρια, οι ασθενείς έγιναν υποθυρεοειδικοί και η χορήγησή τους διακόπηκε. Ακόμα και όταν από λάθος και πάλι διάγνωση έγινε θυρεοειδεκτομή ή από την αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες υπάρχει υποθυρεοειδισμός χορηγείται θεραπεία υποκαταστάσεως με θυροξίνη. Για την ελάττωση της TSH και, ειδικότερα, όταν συνυπάρχει διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς και η TSH δεν αναστέλλεται με τη χορήγηση θυροξίνης μπορεί να έχει αποτέλεσμα η χορήγηση τριιωδοθυροακετοξικού οξέος (56).

2.5.  Θυρεοειδικές ορμόνες

Υπερθυρεοειδισμός παρατηρείται όταν η λήψη θυρεοειδικών ορμονών σε μεγάλες δόσεις από εξωγενείς πηγές αυξάνει την κυκλοφορία τους στο αίμα. Αυτό μπορεί να συμβεί από υπέρβαση της δόσης της θυροξίνης σε παθήσεις του θυρεοειδούς ή να είναι προκλητή (factitious) ή από λάθος λήψης σε παιδιά.

Η αυξημένη χορήγηση θυροξίνης στη θεραπεία του υποθυρεοειδισμού, του μονήρους όζου του θυρεοειδούς, της πολυοζώδους βρογχοκήλης και του διαφοροποιημένου καρκινώματος δημιουργεί υποκλινικό ή κλινικό υπερθυρεοειδισμό. Συνήθως τα συμπτώματα στις περιπτώσεις αυτές είναι ήπια.

Ο προκλητός αφορά άτομα που λαμβάνουν ηθελημένα μεγάλες δόσεις θυροξίνης προκειμένου να χάσουν βάρος ή ιδιαίτερα ασθενείς με ψυχικές διαταραχές που θέλουν να εμφανίσουν διάφορα συμπτώματα με σκοπό την πρόκληση ενδιαφέροντος από διάφορα πρόσωπα. Οι ασθενείς με ψυχιατρικά νοσήματα έχουν διαταραχές προσωπικότητας χαρακτηριζόμενες από υστερία, τελειομανία και ανώριμη συμπεριφορά. Ο προκλητός υπερθυρεοειδισμός συνήθως παρατηρείται σε επαγγέλματα που έχουν πρόσβαση στις θυρεοειδικές ορμόνες ή σε ασθενείς στους οποίους στο παρελθόν είχαν συνταγογραφηθεί θυρεοειδικές ορμόνες (57). Εχουν πολλές ενοχλήσεις γιατί οι δόσεις της θυροξίνης που παίρνουν είναι μεγάλες.

Το 1984 και 1985 σε μια μικρή πόλη των ΗΠΑ σημειώθηκε επιδημία υπερθυρεοειδισμού, όταν ευθυρεοειδικά άτομα κατανάλωσαν με την τροφή τους, στον κιμά, εκχυλίσματα θυρεοειδικού ιστού ζώου (hamburger thyrotoxicosis)58. Αυτό έγινε διότι κατά τη σφαγή και την εκδορά των βοδιών δεν αφαιρείτο ο θυρεοειδής αδένας. Όταν άλλαξε η τακτική αυτή, και αφαιρείτο ο θυρεοειδής, η κατάσταση έπαψε να παρουσιάζεται. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια εμφανίστηκαν δύο μεμονωμένα περιστατικά από κατανάλωση βοείου59 και χοιρινού κρέατος (60).

Η διάγνωση του υπερθυρεοειδισμού στις περιπτώσεις αυτές είναι εύκολη με τη μέτρηση των θυρεοειδικών ορμονών στο αίμα, όπου με τη λήψη θυροξίνης η Τ3 και Τ4 είναι αυξημένες και η TSH ανεσταλμένη, ενώ με τη λήψη τριιωδοθυρονίνης η T3 και η TSH είναι όπως με τη λήψη θυροξίνης, ενώ η Τ4 ελαττωμένη. Ο ιατρογενής υπερθυρεοειδισμός διαπιστώνεται εύκολα από το ιστορικό με τη δόση της θυροξίνης που χορηγείται στις διάφορες παθήσεις του θυρεοειδούς, ενώ ο προκλητός παρουσιάζει δυσκολίες γιατί οι ασθενείς δεν ομολογούν ότι λαμβάνουν θυρεοειδικές ορμόνες. Στον προκλητό υπερθυρεοειδισμό δεν υπάρχει βρογχοκήλη, η θυρεοσφαιρίνη είναι ελαττωμένη, σε αντίθεση με τον ιατρογενή που είναι φυσιολογική και η πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου είναι πολύ ελαττωμένη. Ο υπερθυρεοειδισμός από λάθος λήψης θυρεοειδικών ορμονών σε παιδιά είναι παρόμοιος με τον ιατρογενή. Ο διαχωρισμός του προκλητού από τον υπερθυρεοειδισμό στην ωοθηκική βρογχοκήλη και το μεταστατικό λειτουργικό καρκίνωμα του θυρεοειδούς γίνεται από το βιοχημικό και κυρίως το μορφολογικό έλεγχο με υπερηχογράφημα, ολόσωμο σπινθηρογράφημα και αξονική ή μαγνητική τομογραφία.

Η θεραπεία είναι απλή και στον ιατρογενή υπερθυρεοειδισμό συνιστάται η ελάττωση ή η διακοπή χορήγησης των θυρεοειδικών ορμονών, ενώ στον προκλητό η διακοπή. Στην τελευταία περίπτωση, σε πρόσφατη λήψη μεγάλων δόσεων θυροξίνης μπορεί να χορηγηθεί ενεργός άνθρακας ή να γίνει γαστρική πλύση για ελάττωση της απορρόφησης της θυροξίνης. Εχει χορηγηθεί χολεστυραμίνη για τη γρήγορη ελάττωση των θυρεοειδικών ορμονών στην εντεροηπατική κυκλοφορία και την αύξηση της αποβολής με τα κόπρανα (61).

2.6. Από φάρμακα

Είναι πολλά τα φάρμακα που επιδρούν στη θυρεοειδική λειτουργία ή επηρεάζουν τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών, αλλά λίγα είναι εκείνα που προκαλούν υπερθυρεοειδισμό. Τα φάρμακα που προκαλούν θυρεοειδίτιδα και μπορεί να κάνουν υπερθυρεοειδισμό είναι η αμιωδαρόνη, το λίθιο και οι κυτταροκίνες (ιντερφερόνη-α και ιντερλευκίνη-1).

Αμιωδαρόνη. Η αμιωδαρόνη χρησιμοποιείται συχνά ως αντιαρρυθμικό φάρμακο, το οποίο περιέχει ιώδιο και το κάθε δισκίο 200 mg περιέχει 25 mg (62). Μπορεί να προκαλέσει εκτός από υπερθυρεοειδισμό και υποθυρεοειδισμό. Προκαλεί υπερθυρεοειδισμό κλινικό ή υποκλινικό στο 6% των ασθενών που παίρνουν το φάρμακο σε περιοχές με επάρκεια ιωδίου (63-65)και μέχρι 10% σε περιοχές με ανεπάρκεια (66). Παρατηρούνται δύο τύποι υπερθυρεοειδισμού. Στον τύπο Ι υπάρχει υπόστρωμα αυτοανοσίας που επιδεινώνεται από το φορτίο ιωδίου που απελευθερώνεται από το φυσιολογικό μεταβολισμό της αμιωδαρόνης. Στον τύπο ΙΙ υπάρχει καταστροφή των θυρεοειδικών κυττάρων που έχει σαν αποτέλεσμα την απελευθέρωση των αποθηκευμένων θυρεοειδικών ορμονών. Ο υπερθυρεοειδισμός από αμιωδαρόνη στον τύπο Ι που προκαλείται από το ιώδιο εμφανίζεται σε μήνες ή σε χρόνια από την έναρξη της θεραπείας, ενώ στον τύπο ΙΙ από θυρεοειδίτιδα συνήθως μετά από 1 χρόνο. Είναι σκόπιμη η μέτρηση των θυρεοειδικών ορμονών σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας με αμιωδαρόνη.

Είναι σημαντική η διαφορική διάγνωση των δύο αυτών νόσων γιατί η θεραπεία είναι διαφορετική. Ο διαχωρισμός αυτός μπορεί να γίνει με το ότι τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα είναι υψηλά στον τύπο Ι και η ιντερλευκίνη-6 είναι αυξημένη στον τύπο ΙΙ. Το υπερηχογράφημα με έγχρωμο Doppler δείχνει αυξημένη αιμάτωση στον τύπο Ι και μειωμένη ή μηδενική στον τύπο ΙΙ. Τέλος, η πρόσληψη 131Ι είναι φυσιολογική ή αυξημένη στον τύπο Ι και χαμηλή στον τύπο ΙΙ. Σημειώνεται ότι σε μερικές περιπτώσεις ο υπερθυρεοειδισμός μπορεί να είναι μικτού τύπου. Οι Bartalena et al (67) ανασκόπησαν τον τρόπο αντιμετώπισης του υπερθυρεοειδισμού από αμιωδαρόνη από Ευρωπαίους θυρεοειδολόγους και διαπίστωσαν ότι αυτός ποικίλει. Στον τύπο Ι οι περισσότεροι χρησιμοποιούν θειοναμίδες και στον τύπο II γλυκοκορτικοειδή, ενώ πολλοί λόγω διαγνωστικών δυσκολιών ξεκινούν με συνδυασμό θειοναμιδών και γλυκοκορτικοειδών σε κάθε περίπτωση υπερθυρεοειδισμού από αμιωδαρόνη.

Λίθιο και κυτταροκίνες. Το λίθιο μπορεί να κάνει υπερθυρεοειδισμό προκαλούμενο από σιωπηλή θυρεοειδίτιδα (68). Σε μελέτη που έγινε επί 42 ασθενών με διπολική συναισθηματική διαταραχή που ελάμβαναν λίθιο επί 4-156 μήνες (69), σε τρεις ασθενείς παρατηρήθηκε υποκλινικός υποθυρεοειδισμός (7,1%), σε τρεις υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός (7,1%) και σε ένα κλινικός υπερθυρεοειδισμός (2,4%). Βρογχοκήλη παρατηρήθηκε σε 16 (38,1%). Ο υπερθυρεοειδισμός εμφανίζεται συνήθως μετά από 1 χρόνο από την έναρξη της θεραπείας. Το λίθιο επηρεάζει την κυτταρική λειτουργία μέσω αναστολής της δραστικότητας της ATPασης (70). Τροποποιεί την in vitro απόκριση καλλιεργουμένων κυττάρων στον TRH και διεγείρει την σύνθεση του DNA. Επιδρά στις αποϊωδινάσες και επηρεάζει in vitro και in vivo τη χυμική και κυτταρική ανοσία. Φαίνεται ότι μέσω αυτού του μηχανισμού μπορεί να προκαλέσει θυρεοειδίτιδα.

Η χορήγηση κυτταροκινών, ιντερφερόνης-α και ιντερλευκίνης-1, συνοδεύεται από 3%-20% αύξηση των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων με συνέπεια αυξημένο κίνδυνο υπερθυρεοειδισμού (71), ενώ μπορεί να προκαλέσει και υποθυρεοειδισμό (72). Οι ιντερφερόνες είναι μεγάλη οικογένεια γλυκοπρωτεϊνών που σήμερα χρησιμοποιούνται σαν ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες για τη θεραπεία αρκετών ασθενειών, ιδιαίτερα της ηπατίτιδας (73). Οι θυρεοειδοπάθειες είναι από τις κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες των ιντερφερονών. Η συχνότητά τους ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων μελετών και μπορεί να φθάσει το 20%. Οι ιντερφερόνες μπορεί να αποκαλύψουν ή να επάγουν την εμφάνιση νοσημάτων του θυρεοειδούς. Τροποποιούν το ανοσοποιητικό και οδηγούν σε αύξηση διεγερτικών ή ανασταλτικών αντισωμάτων, ενώ μπορεί να προκαλέσουν και την απευθείας λύση των θυρεοειδικών κυττάρων. Όταν υπερτερεί η αύξηση των διεγερτικών αντισωμάτων, τότε εμφανίζεται υπερθυρεοειδισμός, ενώ όταν υπερτερεί των ανασταλτικών εμφανίζεται υποθυρεοειδισμός. Η εμφάνιση υπερθυρεοειδισμού είναι σπανιότερη. Στη διαταραχή της θυρεοειδικής λειτουργίας γίνεται η σχετική αντιμετώπιση χωρίς να διακόπτεται η χορήγηση της ιντερφερόνης. Σε μια μεταανάλυση σε ασθενείς με θετικά αντι-TPO αντισώματα παρατηρήθηκε δυσλειτουργία του θυρεοειδούς μετά τη χορήγηση ιντερφερόνης-α ως θεραπεία για ηπατίτιδα C στο 46%, ενώ με αρνητικά αντισώματα μόνο στο 5% (74). Ο υπερθυρεοειδισμός εμφανίζεται σε μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Πρόσφατα, περιγράφηκε περίπτωση ασθενούς που ελάμβανε πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-α (pegylated interferon-α) για χρόνια ηπατίτιδα C και εμφάνισε καταστροφική θυρεοειδίτιδα και υπερθυρεοειδισμό (75).

2.7. Ιώδιο

Υπερθυρεοειδισμός υποκλινικός ή κλινικός προκαλούμενος από ιώδιο παρατηρείται σε ασθενείς με υποκείμενη θυρεοειδική αυτοανοσία, ειδικά σε περιοχές με ήπια ή μέτρια ανεπάρκεια ιωδίου. Επίσης μπορεί να συμβεί με τη χορήγηση σκιαγραφικού για τη διενέργεια ακτινοδιαγνωστικών εξετάσεων, με τη χρήση αμιωδαρόνης και από διατροφικές πηγές ιωδίου, όπως είναι διάφορα βρώσιμα φύκη, το kelp (76,77)και άλλα. Τελευταία αναφέρθηκε περίπτωση ασθενούς η οποία χρησιμοποιούσε επιθέματα εμβαπτισμένα σε ιώδιο για διενέργεια αυτοκαθετηριασμού της ουροδόχου κύστεως και εμφάνισε υπερθυρεοειδισμό (78).

Συμπληρωματική χορήγηση ιωδίου σε κατοίκους περιοχών με ενδημική βρογχοκήλη ελαττώνει το μέγεθος της βρογχοκήλης σε πολλούς από αυτούς. Σε μερικούς όμως προκαλεί υπερθυρεοειδισμό (79). Υπερθυρεοειδισμός από ιώδιο όμως μπορεί να συμβεί και σε περιοχές μη ενδημικής βρογχοκήλης. Πολλοί από τους ασθενείς αυτούς έχουν αυτόνομη θυρεοειδική λειτουργία, όπως πολυοζώδη βρογχοκήλη ή αδένωμα του θυρεοειδούς. Η πλειονότητα των περιπτώσεων αφορά ηλικιωμένα άτομα που έχουν από πολλά χρόνια πολυοζώδη βρογχοκήλη. Σε αυτές τις περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμός εμφανίζεται σε εβδομάδες ή μήνες μετά τη λήψη φαρμακευτικών δόσεων ανοργάνου ιωδίου ή σκιαγραφικών και φαρμάκων που περιέχουν ιώδιο.

Πρόσληψη μεγάλων δόσεων ιωδίου μπορεί να προκαλέσει υποτροπή του υπερθυρεοειδισμού σε ασθενείς που είχαν νόσο Graves’ και που ήταν σε ύφεση μετά από θεραπεία με αντιθυρεοειδικά. Σε μικρό αριθμό 10 ασθενών, 2 είχαν υποτροπή κλινικού υπερθυρεοειδισμού και 2 ανέπτυξαν υποκλινικό, μετά τη διακοπή λήψεως αυξημένης ποσότητας ιωδίου (80).

Σε ότι αφορά τα ιωδιούχα σκιαγραφικά σπάνια μπορεί να προκαλέσουν υπερθυρεοειδισμό. Σε μία μελέτη 788 ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγγειογραφία καρδιάς, κανένας από τους 27 που είχαν χαμηλή TSH πριν την αγγειογραφία δεν ανέπτυξε υπερθυρεοειδισμό και μόνο 2 από τους ασθενείς που δεν είχαν προδιάθεση έγιναν υπερθυρεοειδικοί(81). Σε αναδρομική μελέτη 7 από τους 28 ηλικιωμένους ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό είχαν πρόσφατο ιστορικό έκθεσης σε ιώδιο (81) και σε μια προοπτική μελέτη 2 από 73 ασθενείς ανέπτυξαν υπερθυρεοειδισμό μετά από τη χορήγηση σκιαγραφικού για ακτινοδιαγνωστικούς σκοπούς (82).

2.8. Καρκίνος θυρεοειδούς

Υπερθυρεοειδισμός μπορεί να παρατηρηθεί σπάνια από λειτουργικές μεταστάσεις διαφοροποιημένου καρκινώματος του θυρεοειδούς ή από υπερλειτουργούντες καρκινωματώδεις μονήρεις όζους του θυρεοειδούς. Μέχρι το 2007 είχαν περιγραφεί μόνο 70 περιπτώσεις από μεταστάσεις (83) και μέχρι το 2013 76 περιπτώσεις από μονήρεις καρκινωματώδεις λειτουργικούς όζους (84). Υπερθυρεοειδισμός πολύ σπάνια παρατηρείται σε ασθενείς που έχουν μονήρη καρκινωματώδη λειτουργικό όζο του θυρεοειδούς, δηλαδή στο σπινθηρογράφημα έχουν αυξημένη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου από το θερμό όζο. Από τις 76 περιπτώσεις που έχουν αναφερθεί το 57% ήταν θηλώδη καρκινώματα, το 36% θυλακιώδη και το 7% Hurthle cell καρκινώματα (84). Το μέσο μέγεθος του όγκου ήταν 4.13±1.68 cm και εργαστηριακά η Τ3 ήταν πιο συχνά αυξημένη ακολουθούμενη από την T4 με την TSH πάντοτε χαμηλή. Παρακέντηση με λεπτή βελόνα παραδοσιακά δεν ενδείκνυται στις περιπτώσεις αυτές, αλλά θα πρέπει να γίνεται όταν δεν αποφασίζεται εγχείρηση και υπάρχουν παράγοντες κινδύνου και/ή ύποπτα υπερηχογραφικά ευρήματα ή σταδιακή αύξηση του μεγέθους του όζου. Οι Pazaitou-Panayiotou et al (85) περιέγραψαν 10 περιπτώσεις που ο όγκος ήταν εντός του θερμού όζου και σε 2 αναπτύχθηκαν τοπικές και απομακρυσμένες μεταστάσεις και απεβίωσαν από τη νόσο σε 4 και 16 χρόνια μετά τη θυρεοειδεκτομή.

Ο υπερθυρεοειδισμός από τις μεταστάσεις κατά το χρόνο διάγνωσης του καρκίνου υπήρχε στο 60% των ασθενών και στους υπόλοιπους παρουσάσθηκε μετά από 1 μήνα μέχρι 15 χρόνια. Οι λειτουργικές μεταστάσεις, σε πνεύμονες και κυρίως οστά, όλες αφορούσαν σε θυλακιώδη καρκινώματα, εκτός από 5 που ήταν θηλώδη θυλακιώδους διαμόρφωσης και 2 μόνο θηλώδη (86,87),ενώ έχουν αναφερθεί και σε μικτό μυελοειδές-θυλακιοκυτταρικό (88). Ο μηχανισμός με τον οποίο άλλες μεταστάσεις είναι λειτουργικές και άλλες όχι δεν είναι γνωστός. Σε ένα αριθμό περιπτώσεων η παρουσία της διεγερτικής ανοσοσφαιρίνης του θυρεοειδούς μπορεί να διεγείρει τους υποδοχείς της TSH και να αυξήσει τον όγκο και τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών με αποτέλεσμα την ανάπτυξη υπερθυρεοειδισμού. Διαφορετικά, οι μεταστατικοί όγκοι που συνήθως είναι μεγάλοι, έχουν αυξημένη αυτόνομη παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών ικανή να κάνει υπερθυρεοειδισμό.

Η κλινική εικόνα είναι παρόμοια με εκείνη που υπάρχει σε κάθε ασθενή με υπερθυρεοειδισμό, αλλά στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει μεταστατική νόσος χωρίς οφθαλμοπάθεια. Η TSH είναι πάντοτε χαμηλή και στις περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις μόνο η FΤ3 είναι αυξημένη με φυσιολογική FT4.

Η διάγνωση του υπερθυρεοειδισμού στις περιπτώσεις αυτές γίνεται όταν τα συμπτώματα του υπερθυρεοειδισμού δεν υποχωρούν μετά από θυρεοειδεκτομή. Μπορεί όμως τα συμπτώματα να οφείλονται σε αυξημένη δόση θυροξίνης που χορηγείται για την αναστολή της TSH. Η διαπίστωση της νόσου γίνεται με την ελάττωση της δόσης της θυροξίνης και σε επιμονή των συμπτωμάτων διακόπτεται η χορήγησή της για μερικές εβδομάδες προκειμένου να γίνει περαιτέρω έλεγχος. Απαραίτητο είναι το ολόσωμο σπινθηρογράφημα με 131Ι στο οποίο η πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στο θυρεοειδή είναι πολύ χαμηλή και αυξημένη στο μεταστατικό ιστό.

Η θεραπεία περιλαμβάνει την αντιμετώπιση του υπερθυρεοειδισμού και της νεοπλασματικής νόσου. Για τον υπερθυρεοειδισμό χρειάζονται μεγάλες δόσεις αντιθυρεοειδικών φαρμάκων (60 mg μεθιμαζόλης ή καρβιμαζόλης ή 600 mg προπυλθειουρακίλης) επειδή οι μεταστάσεις πολλές φορές είναι διάσπαρτες και οι συνήθεις δόσεις είναι ανεπαρκείς. Επίσης χορηγούνται β-αναστολείς, προπρανολόλη 40 mg κάθε 8 ώρες που ανακουφίζουν τις εφιδρώσεις και τις ταχυπαλμίες. Εάν οι ασθενείς δεν υπακούουν σε αυτά, συνήθως έχουν ανιχνεύσιμα TSI, βοηθούν οι μεγάλες δόσεις γλυκοκορτικοειδών οι οποίες ελαττώνουν τη σύνθεση των TSI και τη διέγερση της παραγωγής των θυρεοειδικών ορμονών. Η νεοπλασματική νόσος μετά από θυρεοειδεκτομή αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου, αφού προηγουμένως ο ασθενής γίνει ευθυρεοειδικός προκειμένου να αποφευχθεί θανατηφόρος θυρεοτοξική κρίση. Η επιβίωση στα διαφοροποιημένα μεταστατικά ή όχι καρκινώματα είναι περίπου ίδια, στα μεν λειτουργικά σε 10 χρόνια είναι 59% και στα μη λειτουργικά 55% (89-91).

Συμπερασματικά, είναι πολύ σημαντικό να γίνεται η διάγνωση της αιτίας του υπερθυρεοειδισμού, δηλαδή να διαγιγνώσκεται εάν είναι θυρεοειδικής ή άλλης αιτιολογίας ώστε να αντιμετωπίζεται κατάλληλα. Αυτό γιατί σε περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού άλλης αιτιολογίας οι ασθενείς αντιμετωπίζονται λανθασμένα με μακρόχρονη θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα ή θυρεοειδεκτομή ή χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου και ο υπερθυρεοειδισμός εξακολουθεί να παραμένει.

3. Επιγραμματικά

  • Ο υπερθυρεοειδισμός μη θυρεοειδικής αιτιολογίας είναι σπάνιος και πρέπει πάντοτε να διερευνάται
  • Η λανθασμένη διάγνωση της αιτίας του υπερθυρεοειδισμού έχει σαν αποτέλεσμα την επιμονή της νόσου και την ταλαιπωρία του ασθενούς
  • Σπάνια αιτία υπερθυρεοειδισμού είναι τα αδενώματα της υποφύσεως που εκκρίνουν TSH και είναι συνήθως μακροαδενώματα
  • Η ωοθηκική βρογχοκήλη είναι σπάνιος όγκος που αναπτύσσεται σε τερατώματα των ωοθηκών που περιέχουν θυρεοειδικό ιστό
  • Υπερθυρεοειδισμός μπορεί να παρατηρηθεί σε παθολογική εγκυμοσύνη που οφείλεται σε νοσήματα του τροφοβλαστικού ιστού της μήτρας
  • Η αντίσταση στις θυρεοειδικές ορμόνες είναι σπάνια αιτία υπερθυρεοειδισμού και μπορεί να είναι γενικευμένη ή υποφυσιακή
  • Η υπέρβαση της δόσης της θυροξίνης προκαλεί υπερθυρεοειδισμό
  • Φάρμακα που προκαλούν θυρεοειδίτιδα και μπορεί να κάνουν υπερθυρεοειδισμό είναι η αμιωδαρόνη, το λίθιο και οι κυτταροκίνες
  • Υπερθυρεοειδισμός προκαλούμενος από ιώδιο παρατηρείται σε ασθενείς με υποκείμενη θυρεοειδική αυτοανοσία, ιδιαίτερα όταν υπάρχει ανεπάρκεια ιωδίου
  • Υπερθυρεοειδισμός μπορεί να παρατηρηθεί σπάνια από λειτουργικές μεταστάσεις διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς ή από υπερλειτουργούντες καρκίνους σε μονήρεις όζους

Βιβλιογραφία

1. Sanno N, Teramoto A, Osamura RY. Long-term surgical outcome in 16 patients with thyrotropin pituitary adenoma. J Neurosurg 2000, 93:194-200.
2. Losa M, Mortini P, Franzin A et al. Surgical management of thyrotropin-secreting pituitary adenomas. Pituitary 1999, 2:127-31.
3. Wu YY, Chang HY, Lin JD et al. Clinical characteristics of patients with thyrotropin-secreting pituitary adenoma. J Formos Med Assoc 2003, 102:164-71.
4. Socin HV, Chanson P, Delemer B et al. The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas: diagnosis and management in 43 patients. Eur J Endocrinol 2003, 148:433-42.
5. Ónnestam L, Berinder K, Burman P et al. National incidence and prevalence of TSH-secreting pituitary adenomas in Sweden. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98:626-35.
6. Adriaanse R, Brabant G, Endert E et al. Pulsatile thyrotropin and prolactin secretion in a patient with a mixed thyrotropin- and prolactin-secreting pituitary adenoma. Eur J Endocrinol 1994, 130:113-20.
7. Patrick AW, Atkin SL, MacKenzie J et al. Hyperthyroidism secondary to a pituitary adenoma secreting TSH, FSH, alpha-subunit and GH. Clin Endocrinol (Oxf) 1994, 40:275-8.
8. Felix I, Asa SL, Kovacs K et al. Recurrent plurihormonal bimorphous pituitary adenoma producing growth hormone, thyrotropin, and prolactin. Arch Pathol Lab Med 1994, 118:66-70.
9. Brucker-Davis F, Oldfield EH, Skarulis MC et al. Thyrotropin-secreting pituitary tumors: diagnostic criteria, thyroid hormone sensitivity, and treatment outcome in 25 patients followed at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:476-86.
10. Lampropoulos KI, Samonis G, Nomikos P. Factors influencing the outcome of microsurgical transsphenoidal surgery for pituitary adenomas: A study on 184 patients. Hormones (Athens) 2013, 12:254-64.
11. Ross DS. Syndromes of thyrotoxicosis with low radioactive iodine uptake. Endocrinol Metab Clin North Am 1998, 27:169-85.
12. Ayhan A, Yanik F, Tuncer R et al. Struma ovarii. Int J Gynaecol Obstet 1993, 42:143-6.
13. Grandet PJ, Remi MH. Struma ovarii with hyperthyroidism. Clin Nucl Med 2000, 25:763-5.
14. Dardik RB, Dardik M, Westra W et al. Malignant struma ovarii: two case reports and a review of the literature. Gynecol Oncol 1999, 73:447-51.
15. Teale E, Gouldesbrough DR, Peacey SR. Graves’ disease and coexisting struma ovarii: struma expression of thyrotropin receptors and the presence of thyrotropin receptor stimulating antibodies. Thyroid 2006, 16:791-3.
16. Chiofalo MG, Misso C, Insabato L et al. Hyperthyroidism due to coexistence of Graves’ disease and Struma ovarii. Endocr Pract 2007, 13:274-6.
17. Savelli L, Testa AC, Timmerman D et al. Imaging of gynecological disease (4): clinical and ultrasound characteristics of struma ovarii. Ultrasound Obstet Gynecol 2008, 32:210-9.
18. Joja I, Asakawa T, Mitsumori A et al. I-123 uptake in nonfunctional struma ovarii. Clin Nucl Med 1998, 23:10-2.
19. Bartel TB, Juweid ME, O’dorisio T et al. Scintigraphic detection of benign struma ovarii in a hyperthyroid patient. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:3771-2.
20. Park SB, Kim JK, Kim KR et al. Imaging findings of complications and unusual manifestations of ovarian teratomas. Radiographics 2008, 28:969-83.
21. Matsuki M, Kaji Y, Matsuo M et al. Struma ovarii: MRI findings. Br J Radiol 2000, 73:87-90.
22. Gonzalez-Angulo A, Kaufman RH, Braungardt CD et al. Adenocarcinoma of thyroid arising in struma ovarii (malignant struma ovarii). Report of two cases and review of the literature. Obstet Gynecol 1963, 21:567-76.
23. Yannopoulos D, Yannopoulos K, Ossowski R. Malignant struma ovarii. Pathol Annu 1976, 11:403-13.
24. Hasleton PS, Kelehan P, Whittaker JS et al. Benign and malignant struma ovarii. Arch Pathol Lab Med 1978, 102:180-4.
25. Pardo-Mindan FJ, Vazquez JJ. Malignant struma ovarii. Light and electron microscopic study. Cancer 1983, 51:337-43.
26. Devaney K, Snyder R, Norris HJ et al. Proliferative and histologically malignant struma ovarii: a clinicopathologic study of 54 cases. Int J Gynecol Pathol 1993, 12:333-43.
27. Kostoglou-Athanassiou I, Lekka-Katsouli I, Gogou L et al. Malignant struma ovarii: report of a case and review of the literature. Horm Res 2002, 58:34-8.
28. Rosenblum NG, LiVolsi VA, Edmonds PR et al. Malignant struma ovarii. Gynecol Oncol 1989, 32:224-7.
29. Matsuda K, Maehama T, Kanazawa K. Malignant struma ovarii with thyrotoxicosis. Gynecol Oncol 2001, 82:575-7.
30. Makani S, Kim W, Gaba AR. Struma Ovarii with a focus of papillary thyroid cancer: a case report and review of the literature. Gynecol Oncol 2004, 94:835-9.
31. McGill JF, Sturgeon C, Angelos P. Metastatic struma ovarii treated with total thyroidectomy and radioiodine ablation. Endocr Pract 2009, 15:167-73
32. Wolff EF, Hughes M, Merino MJ et al. Expression of benign and malignant thyroid tissue in ovarian teratomas and the importance of multimodal management as illustrated by a BRAF-positive follicular variant of papillary thyroid cancer. Thyroid 2010, 20:981-7.
33. Kim D, Cho HC, Park JW et al. Struma ovarii and peritoneal strumosis with thyrotoxicosis. Thyroid 2009, 19:305-8.
34. Willemse PH, Oosterhuis JW, Aalders JG et al. Malignant struma ovarii treated by ovariectomy, thyroidectomy, and 131I administration. Cancer 1987, 60:178-82.
35. Thomas RD, Batty VB. Metastatic malignant struma ovarii. Two case reports. Clin Nucl Med 1992, 17:577-8.
36. Brenner W, Bohuslavizki KH, Wolf H et al. Radiotherapy with iodine-131 in recurrent malignant struma ovarii. Eur J Nucl Med 1996, 23:91-4.
37. Tennvall J, Ljungberg O, Högberg T. Malignant struma ovarii’ with peritoneal dissemination. Histopathology 1997, 31:289-90.
38. Vadmal MS, Smilari TF, Lovecchio JL et al. Diagnosis and treatment of disseminated struma ovarii with malignant transformation. Gynecol Oncol 1997, 64:541-6.
39. Hasleton PS, Kelehan P, Whittaker JS et al. Benign and malignant struma ovarii. Arch Pathol Lab Med 1978, 102:180-4.
40. Kempers RD, Dockerty MB, Hoffman DL et al. Struma ovarii–ascitic, hyperthyroid, and asymptomatic syndromes. Ann Intern Med 1970, 72:883-93.
41. Hershman JM. Human chorionic gonadotropin and the thyroid: hyperemesis gravidarum and trophoblastic tumors. Thyroid 1999, 9:653-7.
42. Drezett J, Kurobe FC, Nobumoto CT et al. Hydatidiform mole resulting from sexual violence. Int Arch Med 2012, 5:8.
43. Vimercati A, de Gennaro AC, Cobuzzi I et al. Two cases of complete hydatidiform mole and coexistent live fetus. J Prenat Med 2013, 7:1-4.
44. Steigbigel NH, Oppenheim JJ, Fishman LM et al. Metastastic embryonal carcinoma of the testis associatednwith elevated plasma TSH-like activity and hyperthyroidism. N Engl J Med 1964, 271:345-9.
45. Karp PJ, Hershman JM, Richmond S, Goldstein DP et al. Thyrotoxicosis from molar thyrotropin. Arch Intern Med 1973; 132: 432-6.
46. Goodarzi MO, Van Herle AJ. Thyrotoxicosis in a male patient associated with excess human chorionic gonadotropin production by germ cell tumor. Thyroid 2000; 10:611-9.
47. Bracken MB. Incidence and aetiology of hydatidiform mole: an epidemiological review. Br J Obstet Gynaecol 1987, 94:1123-35.
48. Kim SJ, Bae SN, Kim JH et al. Epidemiology and time trends of gestational trophoblastic disease in Korea. Int J Gynaecol Obstet 1998, 60(Suppl 1):S33-8.
49. Pekonen F, Alfthan H, Stenman UH et al. Human chorionic gonadotropin (hCG) and thyroid function in early human pregnancy: circadian variation and evidence for intrinsic thyrotropic activity of hCG. J Clin Endocrinol Metab 1988, 66:853-6.
50. Davies TF, Platzer M. hCG-induced TSH receptor activation and growth acceleration in FRTL-5 thyroid cells. Endocrinology 1986, 118:2149-51.
51. Tomer Y, Huber GK, Davies TF. Human chorionic gonadotropin (hCG) interacts directly with recombinant human TSH receptors. J Clin Endocrinol Metab 1992, 74:1477-9.
52. Cave WT Jr, Dunn JT. Choriocarcinoma with hyperthyroidism: probable identity of the thyrotropin with human chorionic gonadotropin. Ann Intern Med 1976; 85:60-3.
53. Kim JM, Arakawa K, McCann V. Severe hyperthyroidism associated with hydatidiform mole. Anesthesiology 1976, 44:445-8.
54. Osathanondh R, Tulchinsky D, Chopra IJ. Total and free thyroxine and triiodothyronine in normal and complicated pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1976, 42:98-104.
55. Olateju TO, Vanderpump MP. Thyroid hormone resistance. Ann Clin Biochem 2006, 43:431-40.
56. Ramos-Prol A, Antonia Pérez-Lázaro M, Isabel del Olmo-García M et al. Differentiated thyroid carcinoma in a girl with resistance to thyroid hormone management with triiodothyroacetic acid. J Pediatr Endocrinol Metab 2013, 26:133-6.
57. Cohen JH 3rd, Ingbar SH, Braverman LE. Thyrotoxicosis due to ingestion of excess thyroid hormone. Endocr Rev 1989, 10:113-24.
58. Hedberg CW, Fishbein DB, Janssen RS et al. An outbreak of thyrotoxicosis caused by the consumption of bovine thyroid gland in ground beef. N Engl J Med 1987, 316: 993-8.
59. Parmar MS, Sturge C. Recurrent hamburger thyrotoxicosis. CMAJ 2003, 169:415-7.
60. Megías MC, Iglesias P, Villanueva MG et al. Intermittent and recurrent episodes of subclinical hypothyroidism, central hypothyroidism and T3-toxicosis in an elderly woman. BMJ Case Rep 2012, 2012. pii: bcr2012006260.
61.  Shakir KM, Michaels RD, Hays JH et al. The use of bile acid sequestrants to lower serum thyroid hormones in iatrogenic hyperthyroidism. Ann Intern Med 1993; 118:112-3.
62. Kennedy RL, Griffiths H, Gray TA. Amiodarone and the thyroid. Clin Chem 1989, 35: 1882-7.
63. Cohen-Lehman J, Dahl P, Danzi S et al. Effects of amiodarone therapy on thyroid function. Nat Rev Endocrinol 2010, 6: 34-41.
64. Basaria S, Cooper DS. Amiodarone and the thyroid. Am J Med 2005, 118:706-14.
65. Ross IL, Marshall D, Okreglicki A et al. Amiodarone-induced thyroid dysfunction. S Afr Med J 2005, 95: 180-3.
66. Martino E, Safran M, Aghini-Lombardi F et al. Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern Med 1984, 101: 28-34.
67. Bartalena L, Wiersinga WM, Tanda ML et al. Diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis in Europe: results of an international survey among members of the European Thyroid Association. Clin Endocrinol (Oxf) 2004, 61: 494-502.
68. Miller KK, Daniels GH. Association between lithium use and thyrotoxicosis caused by silent thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 2001, 55: 501-8.
69. Cayköylü A, Capoğlu I, Unüvar N et al. Thyroid abnormalities in lithium-treated patients with bipolar affective disorder. J Int Med Res 2002, 30: 80-4.
70. Lazarus JH. The effects of lithium therapy on thyroid and thyrotropin-releasing hormone. Thyroid 1998, 8: 909-13.
71. Fernandez-Soto L, Gonzalez A, Escobar-Jimenez F et al. Increased risk of autoimmune thyroid disease in hepatitis C vs hepatitis B before, during, and after discontinuing interferon therapy. Arch Intern Med 1998, 158: 1445-8.
72. Rönnblom LE, Alm GV, Oberg KE. Autoimmunity after alpha-interferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann Intern Med 1991, 115: 178-83.
73. Deghima S, Chentli F. Interferons and thyroid abnormalities: literature review. Rev Med Liege 2012, 67: 147-51.
74. Koh LK, Greenspan FS, Yeo PP. Interferon-alpha induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and a review of the literature. Thyroid 1997, 7: 891-6.
75. Czarnywojtek A, Waligorska-Stachura J, Szczepanek E et al. A rare case of Interferon-alpha-Induced Hyperthyroidism in patients with a chronic hepatitis C with granulocytopenia and transaminasemia treated successfully with radioiodine. Neuro Endocrinol Lett 2012, 33: 268-72.
76. Shilo S, Hirsch HJ. Iodine-induced hyperthyroidism in a patient with a normal thyroid gland. Postgrad Med J 1986, 62: 661-2.
77. Müssig K, Thamer C, Bares R et al. Iodine-induced thyrotoxicosis after ingestion of kelp-containing tea. J Gen Intern Med 2006, 21: C11-4.
78. Pramyothin P, Leung AM, Pearce EN et al. Clinical problem-solving. A hidden solution. N Engl J Med 2011, 365: 2123-7.
79. Fradkin JE, Wolff J. Iodide-induced thyrotoxicosis. Medicine (Baltimore) 1983, 62: 1-20.
80. Roti E, Gardini E, Minelli R et al. Effects of chronic iodine administration on thyroid status in euthyroid subjects previously treated with antithyroid drugs for Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1993, 76: 928-32.
81. Hintze G, Blombach O, Fink H et al. Risk of iodine-induced thyrotoxicosis after coronary angiography: an investigation in 788 unselected subjects. Eur J Endocrinol 1999, 140: 264-7.
82. Conn JJ, Sebastian MJ, Deam D et al. A prospective study of the effect of non-ionic contrast media on thyroid function. Thyroid 1996, 6: 107-10.
83. Haq M, Hyer S, Flux G, Cook G et al. Differentiated thyroid cancer presenting with thyrotoxicosis due to functioning metastases. Br J Radiol 2007, 80:e38-43.
84. Mirfakhraee S, Mathews D, Peng L et al. A solitary hyperfunctioning thyroid nodule harboring thyroid carcinoma: review of the literature. Thyroid Res 2013, 6:7.
85. Pazaitou-Panayiotou K, Perros P, Boudina M et al. Mortality from thyroid cancer in patients with hyperthyroidism: the Theagenion Cancer Hospital experience. Eur J Endocrinol 2008, 159:799-803.
86. Basaria S, Salvatori R. Thyrotoxicosis due to metastatic papillary thyroid cancer in a patient with Graves’ disease. J Endocrinol Invest 2002, 25:639-42.
87. Girelli ME, Casara D, Rubello D et al. Severe hyperthyroidism due to metastatic papillary thyroid carcinoma with favourable outcome. J Endocrinol Invest 1990, 13:333-7.
88. Kostoglou-Athanassiou I, Athanassiou P, Vecchini G et al. Mixed medullary-follicular thyroid carcinoma. Report of a case and review of the literature. Horm Res 2004, 61:300-4.
89. Kasagi K, Takeuchi R, Miyamoto S et al. Metastatic thyroid cancer presenting as thyrotoxicosis: report of three cases. Clin Endocrinol (Oxf) 1994, 40:429-34.
90. Paul SJ, Sisson JC. Thyrotoxicosis caused by thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 1990, 19:593-612.
91. Salvatori M, Saletnich I, Rufini V et al. Severe thyrotoxicosis due to functioning pulmonary metastases of well-differentiated thyroid cancer. J Nucl Med 1998, 39:1202-7.

Created: October 26, 2014
Last update: October 26, 2014