Αναστάσιος Μόρτογλου
Ενδοκρινολόγος
Τομέας Μεταβολισμού Ιατρικού Κέντρου Αθηνών

1. Εισαγωγή

O καφές είναι το πιο διαδεδομένο και περισσότερο φαρμακολογικά δραστικό ρόφημα αφού είναι γνωστό ότι περιέχει >1000 ενεργά συστατικά. Παρασκευάζεται από τους καβουρδισμένους ή ψημένους σπόρους διαφόρων ποικιλιών ενός αειθαλούς θάμνου του γένους Coffea.

Ο καφές καλλιεργείται σε περισσότερες από 70 χώρες, κυρίως στην κεντρική και νότια  Αμερική, στη νοτιοανατολική Ασία και στην Αφρική. Έχει ελαφρώς όξινο pH (5,0-5,1) και ασκεί τονωτική και διεγερτική επίδραση στον άνθρωπο εξαιτίας της περιεκτικότητάς του σε καφεΐνη (1,3,7-trimethylxanthine).Η καφεΐνη και τα ανάλογά της παράγωγα της μεθυλ-ξανθίνης βρίσκονται στον καφέ, στο κακάο, στα αναψυκτικά τύπου Cola, σε διάφορα ενεργειακά ροφήματα, στο τσάι και σε πολλά φάρμακα και διατροφικά συμπληρώματα. Η καφεΐνη έχει διεγερτική επίδραση ως ανταγωνιστής  της αδενοσίνης, αλλά ο καφές περιέχει και 2 αναστολείς της ΜΑΟ, την β-carboline και την Harmane, που έχουν σημαντική συμμετοχή στην ψυχοδιεγερτική επίδραση του καφέ. Επιπλέον, είναι γνωστή η δράση της καφεΐνης ως θερμογενετικού παράγοντα, ως διουρητικού, ως αναλγητικού και ως χαλαρωτικού των λείων μυϊκών ινών.

Η περιεκτικότητα του καφέ σε καφεΐνη εξαρτάται από την ποικιλία του καρπού, από το βαθμό καβουρδίσματος και από τη μέθοδο εκχύλισης. Γενικά, όσο περισσότερο ψημένος είναι ο κόκκος του καφέ τόσο μικρότερη είναι η ποσότητα της εμπεριεχόμενης καφεΐνης. Αναφορικά με τη μέθοδο εκχύλισης, 1 φλιτζάνι 220 ml καφέ Ελληνικού έχει 80-135 mg καφεΐνης, 1 φλιτζάνι 220 ml καφέ φίλτρου έχει 115-175 mg και 1 φλιτζάνι 45-60 ml εσπρέσο 100 mg (1). Ο στιγμιαίος καφές, παρά τη γενικά αντίθετη αντίληψη, περιέχει μικρότερη ποσότητα καφεΐνης από τα άλλα είδη καφέ (μέση περιεκτικότητα ανά φλιτζάνι 66 mg και με όρια στις διάφορες αναλύσεις 29–117 mg).

Η επίδραση του καφέ στην υγεία του ανθρώπου έχει αποτελέσει αντικείμενο πολλών μελετών. Ωστόσο, τα αποτελέσματα ποικίλουν από την άποψη του κατά πόσον η κατανάλωση καφέ είναι επιβαρυντική ή ήπια ευεργετική σε υγιείς ενήλικες. Δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι ο καφές, εκτός από την καφεΐνη, περιέχει και άλλα συστατικά, όπως φαινόλες, νιασίνη, μαγνήσιο και κάλιο, τα οποία ενδέχεται να έχουν  θετικές ή αρνητικές επιδράσεις στην υγεία. Έτσι, λόγω της περιεκτικότητάς του στα διτερπένια καφεστόλη και καχεόλη αυξάνει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης στο αίμα, ενώ λόγω του χλωρογενικού οξέος, των φλαβονοειδών, των μελανοειδινών, των φουρανίων, των πυρρολών και της μαλτόλης ασκεί αντιοξειδωτική δράση (2).

Αναφορικά με την κατανάλωση καφέ στον Ελληνικό πληθυσμό έχουμε στοιχεία από την επιδημιολογική μελέτη ATTICA (3).H μελέτη έδειξε ότι το 9% των ανδρών δεν κατανάλωνε καφέ, το 53% κατανάλωνε <200 ml/ημέρα, το 36% 200-400 ml/ημέρα και το 2% >400 ml/ημέρα. Αναφορικά με τις γυναίκες, το 24% δεν κατανάλωνε καφέ, το 61% κατανάλωνε <200 ml/ημέρα, το 14% 200-400 ml/ημέρα και το 1% >400 ml/ημέρα. Επομένως, το σύνολο πρακτικά του πληθυσμού καταναλώνει <300 mg καφεΐνης την ημέρα. Για λόγους καθαρά πληροφοριακούς να αναφέρουμε εδώ ότι η μέση θανατηφόρα δόση για την καφεΐνη (1750 mg/κλ. ΣΒ) είναι χιλιάδες φορές μεγαλύτερη, ακόμα και από την πολύ μεγάλη ημερήσια κατανάλωση καφέ.

Αν και τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι η κατανάλωση καφέ στη χώρα μας είναι από τις χαμηλότερες της Ευρώπης, εν τούτοις φαίνεται να υπάρχει μια σημαντική αυξητική τάση, αφού τα τελευταία 50 χρόνια έχει περίπου πενταπλασιαστεί (Εικόνα 1).

---

Εικόνα 1. Διαχρονική μεταβολή της παροχής καφέ (κιλά/άτομο/έτος) στην Ελλάδα κατά το χρονικό διάστημα 1961 έως 2009.

---

Οι επιδράσεις του καφέ και του κύριού του συστατικού, της καφεΐνης, εξαρτώνται κατά πολύ και από το ρυθμό του μεταβολισμού του. Για παράδειγμα, ο μεταβολισμός της καφεΐνης στις γυναίκες είναι 20 έως 30% ταχύτερος από τους άνδρες. Τα αντισυλληπτικά από του στόματος διπλασιάζουν το χρόνος ημισείας ζωής της καφεΐνης. Η κύηση αυξάνει την ημίσεια ζωή της καφεΐνης από 4 ώρες στο πρώτο τρίμηνο έως και 15 ώρες κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου, κάτι το οποίο κάνει απαγορευτική τη λήψη καφέ κατά τη διάρκεια της κύησης. Ο χρόνος ημιζωής της καφεΐνης μειώνεται κατά 30 έως 50% στους καπνιστές, ενώ η χρόνια και μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ και η ηπατική ανεπάρκεια την αυξάνουν.

 Στο κεφάλαιο αυτό δε θα υπάρξουν αναφορές για την επίδραση του καφέ στον οστικό μεταβολισμό και την αρτηριακή πίεση γιατί τα ανάλογα στοιχεία παρατίθενται στα ειδικότερα κεφάλαια.

2. Η επίδραση του καφέ στον ενεργειακό μεταβολισμό και στο σωματικό βάρος

Είναι γνωστό από το 1915 (4) ότι η κατανάλωση καφεΐνης αυξάνει την ενεργειακή μεταβολική δραστηριότητα και όλες οι μετέπειτα έρευνες έχουν επιβεβαιώσει αυτή την αρχική παρατήρηση (5).

Ο σημαντικότερος μηχανισμός δράσης της καφεΐνης σε κυτταρικό επίπεδο είναι ο μη εκλεκτικός ανταγωνισμός των Α₁ και Α_2Α υποδοχέων της αδενοσίνης.Αυτοί οι υποδοχείς βρίσκονται σε όλο το σώμα, όπως στο ΚΝΣ, στο λιπώδη ιστό, στο αναπνευστικό, στο καρδιαγγειακό, στο γαστρεντερικό σύστημα και στους νεφρούς.Αυτός είναι ο μόνος μηχανισμός δράσης της καφεΐνης που πραγματοποιείται με συνήθη επίπεδα αυτής στο αίμα που επιτυγχάνονται μέσω της πρόσληψής της από διαιτητικές πηγές (6).

Η αδενοσίνη είναι ένας ανασταλτικός νευρορυθμιστικός παράγοντας.Οι υποδοχείς της είναι G-συνεζευγμένες πρωτεΐνες που ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση για παραγωγή cAMP.

Ενώ οι Α₁ υποδοχείς της αδενοσίνης βρίσκονται σε όλο τον εγκέφαλο, οι Α_2Α υποδοχείς είναι συγκεντρωμένοι στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του ραβδωτού σώματος στα βασικά γάγγλια του ΚΝΣ.

Η αδενοσίνη, μετά τη σύνδεση με τον υποδοχέα της, δρα προσυναπτικά αναστέλλοντας την απελευθέρωση των νευρομεταβιβαστών ακετυλοχολίνης, νορεπινεφρίνης, ντοπαμίνης, γάμα αμινο-βουτυρικού οξέος και σεροτονίνης.

Η σύνδεση της καφεΐνης με τον Α_2Α υποδοχέα ανατρέπει την ανασταλτική δράση της αδενοσίνης και έτσι έχουμε απελευθέρωση από τις νευρικές απολήξεις σεροτονίνης και κατεχολαμινών (νορεπινεφρίνη, επινεφρίνη και ντοπαμίνη) με αποτέλεσμα την αύξηση αυτών στο ΚΝΣ αλλά και στο περιφερικό αίμα (7).

Άλλοι μηχανισμοί δράσης της καφεΐνης, που όμως απαιτούν συγκεντρώσεις που είναι μάλλον τοξικές για τον άνθρωπο είναι:

• H ανταγωνιστική αναστολή των φωσφοδιεστερασών των κυκλικών νουκλεοτιδίων, τα οποία μεταβολίζουν την cAMP. Αυτή η αναστολή συμβαίνει λόγω της ομοιότητας της δομής της καφεΐνης με την cAMP.
• Η άμεση απελευθέρωση του ενδοκυττάριου ασβεστίου μέσω της δράσης της καφεΐνης στους υποδοχείς ρυανοδίνης.

Η καφεΐνη στη φαρμακολογική της μορφή και σε μεγάλες δόσεις (8 mg/κλ. σωματικού βάρους, ισοδύναμο με 5-6 φλιτζάνια καφέ) αυξάνει οξέως τον ενεργειακό μεταβολισμό κατά 16% σε λεπτόσωμα και παχύσαρκα άτομα, αλλά και την οξείδωση λίπους σε βάρος των υδατανθράκων, μόνο όμως στους νορμοβαρείς (5). Αλλά και μικρότερες δόσεις καφεΐνης (4 mg/κλ. σωματικού βάρους, ισοδύναμο με 2-3 φλιτζάνια καφέ) υπό την μορφή καφέ φίλτρου, με ή και χωρίς πρόγευμα, αυξάνει τη μεταβολική δραστηριότητα κατά περίπου 12% μέχρι και 3 ώρες μετά την κατανάλωση του αφεψήματος (5).

Μετα-ανάλυση, αναφορικά με την επίδραση της καφεΐνης στην 24ωρη θερμογένεση, έδειξε ότι η επίδρασή της είναι δοσοεξαρτώμενη και κυμαίνεται περίπου στις 0.24 Kcal ανά 1 mg καφεΐνης (8), δηλαδή για αύξηση της 24ωρης ενεργειακής κατανάλωσης κατά 150 Kcal θα πρέπει κανείς να πίνει 6 δυνατούς καφέδες κάθε μέρα.

Η καφεΐνη είναι, επιπλέον και ένα εργογονικό βοήθημα και αυξάνει τη σωματική δραστηριότητα σε συστηματικά αθλούμενους και όχι. Λήψη προ της άσκησης 4.5 mg/κλ ΣΒ αυξάνει τη μεταβολική δραστηριότητα κατά αλλά ακόμα και 3 ώρες μετά την άσκηση (9).

Εκτός όμως από την αύξηση της θερμογένεσης, η καφεΐνη αυξάνει και την κινητοποίηση και την οξείδωση του λίπους, κάτι πολύ επιθυμητό, ειδικά όταν επιδιώκεται απώλεια βάρους.

Πολλές μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η λήψη καφέ με καφεΐνη στις συνήθεις ποσότητες αυξάνει τη λιπόλυση.Ως δείκτης λιπόλυσης ελήφθησαν τα επίπεδα γλυκερόλης στο πλάσμα, η οποία άλλωστε θεωρείται και ο πλέον αντικειμενικός δείκτης λιπόλυσης (10).Ανάλογα αποτελέσματα δεν υπήρξαν όταν χορηγήθηκε καφές χωρίς καφεΐνη, κάτι το οποίο υποδηλώνει ότι η αύξηση της λιπόλυσης οφείλεται στην καφεΐνη και όχι σε άλλα συστατικά του καφέ (11).

Σε μακροχρόνιες μελέτες σε τρωκτικά δείχτηκε ότι η χορήγηση καφεΐνης μειώνει το μέγεθος των λιποαποθηκών και τον αριθμό των λιποκυττάρων (12).Αυτό επιτυγχάνεται μέσω αναστολής της διαφοροποίησης των βλαστοκυττάρων προς ώριμα λιποκύτταρα, όπως έδειξε μελέτη σε καλλιέργειες αρχέγονων βλαστικών κυττάρων προερχόμενων από λιπώδη ιστό αρουραίου (13).

Ο καφές μπορεί να αυξήσει τη θερμογένεση και από την αύξηση της οξείδωσης του λίπους.

Χρησιμοποιώντας ως δείκτη τη μείωση του αναπνευστικό πηλίκου, πολλοί αλλά όχι όλοι οι ερευνητές, κατέληξαν στο συμπέρασμα  ότι η κατανάλωση καφεΐνης αυξάνει την αναλογία οξείδωση λίπους (14, 15), αλλά δυστυχώς το φαινόμενο αυτό παρατηρείται κυρίως στα λεπτόσωμα και μάλλον όχι στα παχύσαρκα άτομα.

Πρόσφατη μελέτη από την ομάδα του Χ. Μαντζώρου (16), έδειξε ότι σε παχύσαρκα άτομα μια σχετικά μεγάλη εφάπαξ ποσότητα καφεΐνης (καφές με 6 mg καφείνης/κλ ΣΒ) μειώνει σημαντικά την ποσότητα τροφής, όχι μόνο του επόμενου γεύματος, αλλά και για όλη την επόμενη μέρα, χωρίς να επηρεάζεται η όρεξη.Βέβαια, σε άλλη μελέτη δείχτηκε ότι ο καφές χωρίς καφεΐνη μειώνει και την όρεξη μέσω της αύξησης του πεπτιδίου ΥΥ, σημαντικής ορμόνης κορεσμού (17).

Συνοπτικά, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η κατανάλωση καφέ θα μπορούσε θεωρητικά να βοηθήσει τα παχύσαρκα άτομα να χάσουν βάρος μέσω της αύξησης της θερμογένεσης, της μείωσης των λιποκυττάρων, της αύξησης της λιπόλυσης, της αναλογικής αύξησης της οξείδωσης του λίπους, της αύξησης της σωματικής δραστηριότητας και της μείωσης της ποσότητας της προσλαμβανόμενης τροφής.

3. Η επίδραση του καφέ στο μεταβολισμό των υδατανθράκων

Σε μεγάλο αριθμό επιδημιολογικών μελετών υπάρχουν ενδείξεις ότι η κατανάλωση καφέ μπορεί να μειώσει την πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη 2, ή να βελτιώσει τους δείκτες μεταβολισμού των υδατανθράκων ή και τα δύο.Πάντως, αν και σε μερικές μελέτες δεν φάνηκαν ευνοϊκές επιδράσεις, σε καμιά δεν υπήρξαν ενδείξεις ότι η συνήθης κατανάλωση καφέ μπορεί να είναι επιβαρυντικός παράγοντας.

Μετα-ανάλυση 18 προοπτικών μελετών έδειξε ότι η μεγάλη κατανάλωση καφέ (>4 φλιτζ/ημ), σε σχέση με απουσία ή μικρή κατανάλωση (<2 φλιτζανιών την ημέρα), συσχετίσθηκε με 25% μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη 2 (18) και μια μελέτη στον Ελληνικό πληθυσμό έδειξε ότι η μέτρια κατανάλωση καφέ (1-2 φλιτζ/ημ.), σχετίζεται με μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη 2 σε ηλικιωμένους που ζουν σε νησιά της Μεσογείου (19).

Το ενδιαφέρον είναι ότι 4 προοπτικές μελέτες έδειξαν ότι ακόμα και ο καφές χωρίς καφεΐνη ασκεί ανάλογη προστατευτική δράση, κάτι το οποίο οδηγεί στο συμπέρασμα ότι σε άλλα συστατικά του καφέ και όχι στην καφεΐνη οφείλονται οι ανάλογες προστατευτικές επιδράσεις (20). Αν βέβαια η κατανάλωση καφέ προκαλέσει και απώλεια βάρους, θα υπάρξει αθροιστικά μεγαλύτερο ευνοϊκό  αποτέλεσμα.

Όμως, παρά το ότι σε μακροχρόνια βάση ο καφές έχει προστατευτική δράση για την εμφάνιση διαβήτη 2, η οξεία επίδραση οποιουδήποτε είδους καφέ σε ήδη διαβητικά άτομα φαίνεται ότι αυξάνει τα επίπεδα γλυκόζης και επιπλέον σε μακροχρόνια βάση κάνει μεγαλύτερη την πιθανότητα εμφάνισης διαβητικών επιπλοκών. Ενδιαφέρον είναι το ότι, αν ο διαβητικός πιει καφέ χωρίς την ταυτόχρονη λήψη υδατανθρακούχου γεύματος, τα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης παραμένουν αμετάβλητα (21).

Η δυσμενής επίδραση του καφέ στο μεταβολισμό των υδατανθράκων σε διαβητικά άτομα φαίνεται ότι αμβλύνεται σημαντικά αν καταναλωθεί καφές χωρίς καφεΐνη.Μελέτες έδειξαν ότι η καφεΐνη μειώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη στους σκελετικούς μυς με αποτέλεσμα τη μείωση της πρόσληψης της γλυκόζης από αυτούς μέχρι και 50% μέσω της ανταγωνιστικής της επίδρασης στους υποδοχείς αδενοσίνης (22).Μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν ότι η καφεΐνη μειώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ανοχή στη γλυκόζης κατά κύριο λόγο μέσω της αύξησης των επιπέδων και της δράσης της επινεφρίνης.

Άλλα δεδομένα που αποδεικνύουν έμμεσα ότι ο παραπάνω μηχανισμός είναι υπεύθυνος για την πρόκληση ινσουλινοαντίστασης είναι:

• Η πρόσληψη καφεΐνης από ανθρώπους με διαταραγμένη έκκριση επινεφρίνης δεν έχει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις γλυκόζης και ινσουλίνης (22).
• Η ταυτόχρονη χορήγηση καφεΐνης και προπρανολόλης, ενός μη ειδικού β-αδρενεργικού αναστολέα, απέτρεψε την εμφάνιση υπερινσουλιναιμίας και ινσουλινοαντίστασης (23).

Μελέτη σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η δυσμενής επίδραση της καφεΐνης στην ευαισθησία στην ινσουλίνη είναι παρόμοια και στα δύο φύλα, είναι δοσοεξαρτώμενη και εμφανίζεται ακόμα και μετά από λήψη πολύ μικρών δόσεων (1 mg/κλ ΣΒ) (24).

Όσον αφορά την επίδραση του καφέ στην έκκριση της ινσουλίνης, φαίνεται ότι είναι αυξημένη σε λεπτόσωμα αλλά όχι σε παχύσαρκα άτομα.Η αυξημένη έκκριση της ινσουλίνης παρατηρείται μόνο μετά φόρτιση με γλυκόζη και όχι σε φάση νηστείας (25).

Συμπερασματικά, μπορούμε να πούμε ότι η συνήθης κατανάλωση καφέ μειώνει σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη.Στους ήδη διαβητικούς, η κατανάλωση καφέ χωρίς καφεΐνη δεν έχει επιβλαβείς επιδράσεις.Αν όμως προτιμούν καφέ με καφεΐνη, είναι καλό να τον καταναλώνουν μακριά από υδατανθρακούχο γεύμα.

4. Η επίδραση του καφέ στα λιπίδια του αίματος

Ο καφές περιέχει χημικές ενώσεις με αυξητική επίδραση στα επίπεδα χοληστερόλης.Τα χημικά αυτά μόρια ανήκουν στα διτερπένια και περιλαμβάνουν την καφεστόλη και την καχεόλη (26).

Είναι ενδιαφέρον το ότι η πυκνότητα των ενώσεων αυτών εξαρτάται από το πως παρασκευάζεται ο καφές.Ο βραστός καφές, που είναι και ο Ελληνικός, έχει υψηλότερες συγκεντρώσεις, διότι τα διτερπένια που βρίσκονται στους κόκκους του καφέ εκχυλίζονται στο αφέψημα λόγω της παρατεταμένης επαφής τους με το ζεστό νερό.Αντίθετα, ο καφές φίλτρου περιέχει πολύ μικρότερα ποσά καφεστόλης και καχεόλης λόγω της μικρότερης επαφής με το ζεστό νερό και της κατακράτησης των διτερπενίων από το διηθητικό χαρτί.

Η επίδραση του καφέ στα επίπεδα των λιπιδίων του ορού μελετήθηκε σε 107 ενήλικες με φυσιολογικά επίπεδα χοληστερόλης που παρακολουθήθηκαν επί 12 εβδομάδες. Ο καφές παρασκευαζόταν με 2 συνήθεις μεθόδους, διήθηση από φίλτρο και βράσιμο. Οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν σε 3 ομάδες: Η πρώτη  ομάδα κατανάλωνε 4-6 φλιτζάνια/ημ. βρασμένο καφέ, η δεύτερη 4-6 φλιτζάνια/ημ.καφέ φίλτρου και η τρίτη ομάδα δεν έπινε καθόλου καφέ.

Στα άτομα που κατανάλωναν βραστό καφέ παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στην ολική χοληστερόλη και μικρή αύξηση της LDL. Αντίθετα, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στα  επίπεδα της ολικής και της LDL χοληστερόλης μεταξύ της ομάδας που έπινε καφέ φίλτρου  με την ομάδα που δεν έπινε καθόλου καφέ (27).

Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με μια μετα-ανάλυση 14 RCTs στις οποίες δείχτηκε ότι η κατανάλωση βραστού καφέ προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση των επιπέδων της LDL, ενώ η κατανάλωση καφέ φίλτρου επιφέρει πολύ μικρή μεταβολή στη χοληστερόλη του ορού (28). Μία ακόμα πρόσφατη μετα-ανάλυση (29) που έγινε σε 12 μελέτες από δυτικού τύπου κοινωνίες και συμπεριέλαβε 1017 άτομα, έδειξε ότι η κατανάλωση άφιλτρου καφέ είχε τα εξής αποτελέσματα: μέση αύξηση της ολικής χοληστερόλης κατά 8.1 mg/dl, αύξηση της LDL κατά 5.4 mg/dl και των τριγλυκεριδίων κατά 12.6 mg/dl και μάλιστα, οι μεγαλύτερες αυξήσεις παρατηρήθηκαν σε άτομα με δυσλιπιδαιμία.

Μελέτη σε μια μεγάλη ομάδα από 132.000 άνδρες και γυναίκες (‘Health Professionals Follow-up Study’ και ‘Nurses’ Health Study’), χωρίς ιστορικό στεφανιαίας νόσου ή κακοήθειας, δε  βρέθηκε καμία επίδραση του φιλτραρισμένου καφέ στην ολική, στην LDL και στην HDL χοληστερόλη (30).

Ο σημαντικότερος υπερλιπιδαιμικός παράγοντας του καφέ είναι η καφεστόλη. Η μηχανισμός που προτείνεται ως υπεύθυνος για τη δράση αυτή είναι ο εξής (31):

Η καφεστόλη ενεργοποιεί τους ορμονικούς πυρηνικούς υποδοχείς PXR (pregnane X receptor) και τους υποδοχείς FXR (farnesoid X receptor) του λεπτού εντέρου.Στη συνέχεια, οι PXR ενεργοποιούν την έκφραση των Cyp27A1 και ABCA1, αυξάνοντας την εκροή της χοληστερόλης προς το ήπαρ.Οι FXR ενεργοποιούν έναν εντερικό μεταφορέα των χολικών οξέων, την ΙΒΑΒΡ (intestinal bile acid binding protein), αυξάνοντας τη μεταφορά των χολικών οξέων στην πυλαία κυκλοφορία.Τόσο οι PXR όσο και οι FXR επάγουν τον αυξητικό παράγοντα των ινοβλαστών 15 (FGF15), η δράση του οποίου αναστέλλει τη σύνθεση χολικών οξέων στο ήπαρ. Οι FXR στο ήπαρ καταστέλλουν την έκφραση των  Cyp7A1, Cyp8B1 και NTCP (Na⁺-taurocholatecotransportingpolypeptide), μειώνοντας τη σύνθεση των χολικών οξέων και επομένως επέρχεται αύξηση στις συγκεντρώσεις χοληστερόλης.

Εν κατακλείδι, η καφεστόλη δρα ως αγωνιστικό μόριο σύνδεσης για τους FXR και PXR και σε αυτό οφείλεται πιθανότητα η αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης.

5.1. Η επίδραση του καφέ σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας

Υπάρχουν πολλές βιβλιογραφικές αναφορές για τις παθοφυσιολογικές επιδράσεις της καφεΐνης και των άλλων συστατικών του καφέ  στις γεννητικές ορμόνες, στην έμμηνο ρύση και στην ωορρηκτική λειτουργία νεαρών γυναικών.

Έχει βρεθεί σε πειραματόζωα ότι η καφεΐνη μπορεί να αναστείλει την ωρίμανση των ωαρίων ή να ενισχύσει την παραγωγή στεροειδικών ορμονών μέσω αναστολής της φωσφοδιεστεράσης ή μπορεί να επιδράσει στο μεταβολισμό των οιστρογόνων μέσω της αναστολής της αρωματάσης, το ένζυμο κλειδί υπεύθυνο για τη μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα (32, 33).

Οι μελέτες όμως σε γυναίκες δε συμφωνούν μεταξύ τους.Έχουν δείξει ότι η καφεΐνη μπορεί να έχει θετική, αρνητική ή καμιά συσχέτιση με την οιστραδιόλη (34, 35, 36).Το φαινόμενο αυτό οφείλεται στο ότι τόσο η καφεΐνη όσο και η Ε2 μεταβολίζονται από το ηπατικό ένζυμο CYP1A2 (Cytochrome P450 1A2). Οι πολυμορφισμοί του ενζύμου αυτού έχουν συνδεθεί με τη μεταβλητότητα της κάθαρσης της καφεΐνης και με τις συγκεντρώσεις της Ε2 στον ορό και αυτό ακριβώς τροποποιεί τη σχέση μεταξύ της πρόσληψης καφέ και των επιβλαβών του επιδράσεων  στην υγεία (37).

Ο ρυθμός μεταβολισμού των οιστρογόνων και της καφεΐνης έχει μεγάλη κλινική σημασία, πλέον των άλλων και λόγω της επίδρασης στο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης ορμονο-εξαρτώμενων νεοπλασμάτων.

Εκτός όμως από τους γονιδιακούς πολυμορφισμούς, φαίνεται ότι υπάρχει σημαντική διαφορά στα επίπεδα οιστρογόνων και από τον αν η πρόσληψη καφεΐνης γίνεται μέσω του καφέ ή μέσω τσαγιού ή άλλων ενεργειακών ποτών. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι σε γυναίκες της Καυκάσιας φυλής η μέτρια κατανάλωση καφεΐνης μέσω του καφέ είχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με μειωμένα επίπεδα Ε2 στον ορό, ενώ η κατανάλωση καφεϊνούχων αναψυκτικών  ή/και πράσινου τσαγιού συσχετίστηκε με αυξημένες συγκεντρώσεις Ε2 σε γυναίκες όλων των φυλών (38).

Η οιστρογονική δραστηριότητα επηρεάζεται όμως και από τα επίπεδα της SHBG (Sex hormone binding globulin) τα οποία όπως δείχθηκε σχετίζονται με την ποσοτική πρόσληψη καφέ.Σε μία μελέτη (39) δείχθηκε ότι τα μέσα επίπεδα SHBG ήταν 26,6 nmol / l μεταξύ των γυναικών που κατανάλωναν 4 φλιτζάνια / ημέρα καφέ με καφεΐνη και 23,0 nmol / l σε αυτές που δεν έπιναν καθόλου καφέ (P για την τάση= 0,01).Αξίζει να σημειωθεί ότι, πρόσφατα πειράματα δείχνουν ότι η SHBG ρυθμίζει όχι μόνο το βιολογικώς δραστικό κλάσμα των ορμονών του φύλου, αλλά μπορεί να δεσμεύεται με τους δικούς τους μεμβρανικούς υποδοχείς μιας ποικιλίας κυττάρων, μεσολαβώντας άμεσα στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση των ορμονών του φύλου.

Ο καφές όμως έχει επίδραση και στην κυκλικότητα της περιόδου. Όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα, κατανάλωση >200 mg καφείνης/ημ., αυξάνει τον κίνδυνο συχνομηνόρροιας κατά 50% και αραιομηνόρροιας κατά 38% (40).

Πίνακας 1. Κατανάλωση καφέ και διαταραχές έμμηνης ρύσης.

Caffeine (mg/ημ)	Βραχύς κύκλος ≤25 ημ Ν και %	RR	Μεγάλος κύκλος ≥ 33 ημ Ν και %	RR
<100	71 (6,9)	1,00	76 (7,4)	1,00
100–199	30 (7,8)	1,10	21 (5,4)	0,78
200–299	21 (10,3)	1,50	16 (7,9)	1,38
>300	17 (9,9)	1,36	11 (6,4)	1,16

5.2. Η επίδραση του καφέ στο στρες

Η καφεΐνη ενεργοποιεί τον άξονα του στρες, αυξάνοντας τα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών και κατεχολαμινών, με απότοκο και την αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Μελέτη σε άτομα που έπιναν τις συνήθεις ποσότητες καφέ και δεν κάπνιζαν έδειξε ότι (41):

Η πρόσληψη καφεΐνης αυξάνει σημαντικά τη μέση αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια των εργάσιμων ωρών, αλλά και μετά την εργασία, με παράλληλη αύξηση κατά 32% των επιπέδων της ελεύθερης επινεφρίνης.Επιπλέον, η καφεΐνη επιβαρύνει τις προσαρμοστικές αυξήσεις της αρτηριακή πίεσης και του καρδιακού ρυθμού που συνδέονται με το επαγγελματικό στρες.

Σε 47 υγιείς νεαρούς ενήλικες άνδρες μελετήθηκαν οι επιδράσεις της καφεΐνης από το στόμα σε δόση 3,3 mg/κλ, που αντιστοιχεί σε 2-3 φλιτζάνια καφέ, στα επίπεδα της ACTH και της κορτιζόλης. Μετά την καφεΐνη, η ACTH ήταν σημαντικά αυξημένα σε όλες τις λήψεις, από τα 30 λεπτά έως τα 180 λεπτά και η κορτιζόλη αυξήθηκε από τα 60 λεπτά έως τα 120 λεπτά. Η μέγιστη αύξηση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν για την ACTH, 33% (5,2 pg / ml) και για την κορτιζόλη 30% (2,7 μικρογραμμάρια / dl) 60’ μετά τη λήψη καφεΐνης.

Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η καφεΐνη μπορεί να ενεργοποιήσει σημαντικούς παράγοντες του στρες όπως είναι ο φλοιο-επινεφριδικός άξονας. Η δράση αυτή της καφεΐνης φαίνεται ότι οφείλεται στην αύξηση της έκκρισης ACTH από την υπόφυση (42).

6. Σύνδρομο στέρησης από την καφεΐνη

Όπως όλες οι φαρμακολογικά δραστικές ουσίες που δρουν στο ΚΝΣ έχουν πιθανότητα εμφάνισης εξάρτησης, έτσι και η καφεΐνη εμφανίζει φαινόμενα εξάρτησης με αποτέλεσμα την εμφάνιση συμπτωμάτων μετά τη διακοπή της.

Το σύνδρομο στέρησης καφεΐνης χαρακτηρίζεται από συμπτώματα που εμφανίζονται έως και 48 ώρες μετά τη διακοπή ή ακόμα και τη μείωση της πρόσληψης, έστω και των συνήθων ποσοτήτων καφεΐνης.  Τα συμπτώματα αυτά κορυφώνονται μετά 20 έως 48 ώρες και μπορεί να διαρκέσουν από μία εβδομάδα έως και αρκετούς μήνες μετά από τη διακοπή της. Τα φαινόμενα στέρησης από την καφεΐνη μπορεί να προληφθούν ή να αποκατασταθούν άμεσα μετά χορήγηση έστω και 25 mg καφεΐνης.

Σε μια συστηματική ανασκόπηση 66 πειραματικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν μεταξύ 1872 και 2004, οι Juliano και Griffiths κατέληξαν στα εξής στερητικά από την καφεΐνη συμπτώματα: πονοκέφαλος, κόπωση, μείωση ενεργητικότητας, μείωση εγρήγορσης, υπνηλία, μειωμένη ευχαρίστηση, καταθλιπτική διάθεση, δυσκολία στη συγκέντρωση, ευερεθιστότητα, θολή αντίληψη, γριπώδη συμπτώματα, ναυτία  και έμετος, μυαλγίες και δυσκαμψία (43).

Αν και το σύμπτωμα του άγχους δεν έχει περιληφθεί σε αυτή την ανασκόπηση, η Αμερικανική Ψυχιατρική Ένωση στα διαγνωστικά κριτήρια DSM-IV-TR προτείνει και αυτό ως σύμπτωμα του συνδρόμου στέρησης από την καφεΐνη.

Αιτιολογικά, η κυρίαρχη υπόθεση είναι ότι πίσω από τα φαινόμενα απόσυρσης της καφεΐνης κρύβεται το αδρενεργικό σύστημα.Πιστεύεται ότι η συνήθης κατανάλωση καφεΐνης, η οποία ανταγωνίζεται τους υποδοχείς αδενοσίνης, οδηγεί σε αύξηση της λειτουργικής ευαισθησίας αυτών προς την αδενοσίνη και επομένως η υπερευαισθησία στην αδενοσίνης στη φάση της αποχής θα μπορούσε να δικαιολογήσει τα συμπτώματα στέρησης (44).

Το σύνδρομο στέρησης από την καφεΐνη συμπεριλαμβάνεται από τον ΠΟΥ στο ICD-10 ως επίσημη διάγνωση.

Βιβλιογραφία

1. Verlengia F, Rigitano A, et al. Variations of the caffeine content in coffee beverages. ASIC, 2nd Int Sci Colloq Green and Roasted Coffee Chem. 1965, 106–114.
2. Di Castelnuovo A, di Giuseppe R et al. Consumption of cocoa, tea and coffee and risk of cardiovascular disease. Eur J Intern Med. 2012, 23(1):15-25.
3. Zampelas A, Panagiotakos DB, et al. Associations between coffee consumption and inflammatory markers in healthy persons: the ATTICA study. Am J Clin Nutr. 2004, 80(4):862-7.
4. Higgins, H. L., and J. H. Means. The effect ofcertain drugs on the respiration and gaseous metabolism in normal human subjects. J. Pharmacol.Exptl. Therap. 1915, 7: 1
5. Acheson K.J, Zahorska-Markiewicz B., et al. Caffeine and coffee: their influence on metabolicrate and substrate utilization in normal weightand obese individuals1. Am. I Clin. Nuir.1980, 33: 989-997
6. Fredholm, B.B., On the Mechanism of Action of Theophylline and Caffeine. Acta Medica Scandinavica, 1985, 217(2):149-153.
7. Benowitz, N.L., Clinical pharmacology of caffeine. Annual Review of Medicine, 1990. 41:277-288.
8. Hursel R, Viechtbauer W, Dulloo AG et al. The effects of catechin rich teas and caffeine on energy expenditure and fat oxidation: a meta-analysis. Obes Rev. 2011;12 (7):573-81
9. Fernández-Elías VE, Del Coso J, Hamouti N. et al. Ingestion of a Moderately-High Caffeine Dose Before Exercise Increases Post-Exercise Energy Expenditure. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2014 Jun 5.
10. Jungas RL, Ball EG. Studies on the metabolism of adipose tissue. XII. The effects of insulin and epinephrine on free fatty acid and glycerol production in the presence and absence of glucose. Biochemistry 1963;2:383– 8.
11. Bracco D, Ferrarra JM, et al. Effects of caffeine on energy metabolism, heart rate, and methylxanthine metabolism in lean and obese women. Am J Physiol 1995;269:E671– 8.
12. Cheung WT, Lee CM, Ng TB. Potentiation of the antioipolytic effect of2-chloroadenosine after chronic caffeine treatment. Pharmacology1988;36:331–9.
13. Su SH, Shyu HW et al. Caffeine inhibits adipogenic differentiation of primary adipose-derived stem cells and bone marrow stromal cells. Toxicol In Vitro. 2013;27(6):1830-7
14. Acheson KJ, Zahorska-Markiewicz B, et al. Caffeine and coffee: their influence on metabolic rate and substrate utilization in normal weight and obese individuals. Am J Clin Nutr 1980;33:989 –97.
15. Arciero PJ, Gardner AW, et al. Effects of caffeine ingestion on NE kinetics, fat oxidation, and energy expenditure in younger and older men. Am J Physiol 1995;268(6 Pt 1):E1192– 8.
16. Gavrieli A, Karfopoulou E, Kardatou E et al. Effect of different amounts of coffee on dietary intake and appetite of normal-weight and overweight/obese individuals. Obesity (Silver Spring). 2013;21(6):1127-32.
17. Greenberg JA, Geliebter A. Coffee, hunger, and peptide YY. J Am Coll Nutr. 2012 Jun;31(3):160-6
18. Huxley R, Lee CM, et al Coffee, decaffeinated coffee, and tea consumption in relation to incident type 2 diabetes mellitus: a systematic review with meta-analysis. Arch Intern Med. 2009, 14;169(22):2053-63.
19. Panagiotakos DB, Lionis C, et al. Long-term, moderate coffee consumption is associated with lower prevalence of diabetes mellitus among elderly non-tea drinkers from the Mediterranean Islands (MEDIS Study). Rev Diabet Stud. 2007 Summer;4(2):105-11.
20. Greenberg J, Boozer C, Geliebte A. Coffee, diabetes, and weight control. Am J Clin Nutr 2006;84:682–93.
21. Battram DS, Arthur R, Weekes A, Graham T. The glucose intolerance induced by caffeinated coffee ingestion is less pronounced than that due to alkaloid caffeine in men. J Nutr 2006;136:1276–80.
22. Thong FS, Derave W, Kiens B, et al. Caffeine-induced impairment ofinsulin action but not insulin signaling in human skeletal muscle isreduced by exercise. Diabetes 2002;51:583–90.
23. Thong FS, Graham TE. Caffeine-induced impairment of glucose tolerance is abolished by beta-adrenergic receptor blockade in humans, J Appl Physiol 2002;92:2347–52.
24. Beaudoin MS, Allen B, Mazzetti G, et al. Caffeine ingestion impairs insulin sensitivity in a dose-dependent manner in both men and women. Appl Physiol Nutr Metab. 2013;38(2):140-7
25. Van Dam RM, Hu FB. Coffee Consumption and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2005;294:97–104.
26. Urgert R, Katan MB. The cholesterol-raising factor from coffee beans. Annu Rev Nutr 1997;17:305–24.
27. Bak AA, Grobbee DE. The effect on serum cholesterol levels of coffee brewed by filtering or boiling. N Engl J Med 1989;321:1432–7.
28. Jee SH, He J, Appel LJ, et al. Coffee consumption and serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol 2001;153:353–62.
29. Cai L, Ma D, Zhang Y, et al. The effect of coffee consumption on serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2012, 66(8):872-7
30. Lopez-Garcia E, van Dam RM, et al. Coffee consumption and coronary heart disease in men and women: a prospective cohort study. Circulation 2006;113:2045–53.
31. Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, et al. The cholesterol-raising factor from coffee beans, cafestol, as an agonist ligand for the farnesoid and pregnane X receptors. Mol Endocrinol 2007;21:1603–16.
32. Miao YL, Shi LH, Lei ZL, et al. Effects of caffeine on in vivo and in vitro oocyte maturation in mice. Theriogenology 2007;68:640–5.
33. Yen SSC, Strauss JF, Barbieri RL. Yen and Jaffe’s reproductive endocrinology: physiology, pathophysiology, and clinical management. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders, 2004.
34. Lucero J, Harlow BL, et al. Early follicularphase hormone levels in relation to patterns of alcohol, tobacco,and coffee use. Fertil Steril 2001;76:723–9.
35. Kinney A, Kline J, et al. Smoking, alcohol andcaffeine in relation to ovarian age during the reproductive years. HumReprod 2007;22:1175–85.
36. Kotsopoulos J, Eliassen AH, et al. Relationship between caffeine intake and plasma sex hormone concentrations in premenopausal and postmenopausal women. Cancer2009;115:2765–74.
37. Palacios N, Weisskopf M, et al. Polymorphisms of caffeine metabolism and estrogen receptor genes and risk of Parkinson’s disease in men and women. Parkinsonism Relat Disord 2010;16:370–5.
38. Schliep K, Schisterman E, Mumford S. et al. Caffeinated beverage intake and reproductive hormones among premenopausal women in the BioCycle Study. Am J Clin Nutr 2012;95:488–97.
39. Goto Α, Song Υ, Chen Β et al. Coffee and Caffeine Consumption in Relation to Sex Hormone–Binding Globulin and Risk of Type 2 Diabetes in Postmenopausal Women. Diabetes 2011, 60:269–275
40. Hahn Κ, Wise L, et al. Correlates of menstrual cycle characteristics among nulliparous Danish women. Clinical Epidemiology 2013, 5:311-319
41. Lane JD1, Pieper CF, et al. Caffeine affects cardiovascular and neuroendocrine activation at work and home. Psychosom Med. 2002, 64(4):595-603.
42. Lovallo WR, Al’Absi M, Blick K, et al. Stress-like adrenocorticotropin responses to caffeine in young healthy men. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 55(3):365-9.
43. Juliano, L.M. and R.R. Griffiths. A critical review of caffeine withdrawal: Empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology, 2004. 176(1):1-29.
44. Hirsh, K. Central nervous system pharmacology of the dietary methylxanthines. Prog Clin Biol Res, 1984. 158:235-301.

---

Created: February 25, 2015
Last update: February 25, 2015