16.4 Πρωτοπαθείς (Οικογενείς) Δυσλιπιδαιμίες

Print Friendly, PDF & Email

Γεώργιος Μιλτιάδους, Μωυσής Ελισάφ
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

1. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία

1.1. Εισαγωγή

Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) αποτελεί τη συχνότερη γενετική διαταραχή του μεταβολισμού και χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα ολικής χοληστερόλης (T CHOL) και χοληστερόλης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεινών (LDL CHOL) στο πλάσμα. Η FH οφείλεται κατά κανόνα σε μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDLR) και κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα (εικόνα 1).

Η συχνότητα των ασθενών με ετερόζυγη FH στο γενικό πληθυσμό είναι 1:500, ενώ η συχνότητα των ασθενών με ομόζυγη FH είναι πολύ πιο σπάνια (1/106 άτομα).

Ο LDLR παράγεται αρχικά στο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατοκυττάρων και στη συνέχεια μεταφέρεται στη συσκευή του Golgi. Η γλυκοζυλίωση του υποδοχέα έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή του δραστικού μορίου (μοριακό βάρος 160 kDa), το οποίο στη συνέχεια μεταφέρεται σε ειδικές θέσεις της κυτταρικής μεμβράνης. Ο υποδοχέας εμφανίζει χημική συγγένεια με την απολιποπρωτεΐνη (apo) B100, η οποία βρίσκεται στην επιφάνεια των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL). Στη συνέχεια το σύμπλεγμα υποδοχέα-LDL σωματιδίου ενδοκυττώνεται. Ο LDLR διαχωρίζεται από την LDL από ένζυμα στα λυσοσώματα του κυττάρου και επιστρέφει στην κυτταρική μεμβράνη και επαναχρησιμοποιείται. Αντίθετα, οι LDL παραμένουν στα λυσοσώματα, στα οποία και μεταβολίζονται.

Το γονίδιο που κωδικοποιεί τον LDLR βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 19, έχει μέγεθος 45 kb και αποτελείται από 18 εξόνια και 17 ιντρόνια. Το εξόνιο 1 του γονιδίου δεν μεταφράζεται σε τμήμα της τελικής πρωτεΐνης, αλλά κωδικοποιεί μια αλληλουχία 25 υδρόφοβων αμινοξέων που αποκόπτονται από την πρόδρομη μορφή της πρωτεΐνης στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Τα εξόνια 2-6 κωδικοποιούν το τμήμα της πρωτεΐνης που περιέχει τις θέσεις που εμφανίζουν χημική συγγένεια με την apo B100 των LDL. Το τμήμα αυτό του υποδοχέα αποτελείται από 292 αμινοξέα. Τα εξόνια 7-14 κωδικοποιούν μια αλληλουχία περίπου 400 αμινοξέων, η οποία είναι υπεύθυνη για το διαχωρισμό του υποδοχέα από την LDL στα λυσοσώματα και την επιστροφή του υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη. Επίσης αυτή η αλληλουχία των αμινοξέων χρησιμεύει για τη σταθεροποίηση του υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη. Ο ρόλος της αλληλουχίας 58 αμινοξέων που κωδικοποιούνται από το εξόνιο 15 δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί. Το εξόνιο 16 κωδικοποιεί 22 υδρόφοβα αμινοξέα που χρησιμεύουν (μαζί με μια αλληλουχία αμινοξέων που κωδικοποιούνται από το εξόνιο 17) για την είσοδο του υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη. Το υπόλοιπο τμήμα του εξονίου 17 και το εξόνιο 18 παράγουν το τμήμα του υποδοχέα που είναι υπεύθυνο για τη συσσώρευση του υποδοχέα σε θέσεις πλούσιες σε κλαρυθίνη και για τη σταθεροποίηση του υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη. Οι πλούσιες σε κλαρυθίνη περιοχές του κυτταροπλάσματος έχουν τεράστια σημασία για την ενδοκύττωση του συμπλέγματος υποδοχέα-LDL.

1.2. Παθοφυσιολογία

Η FH οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον LDLR. Έχουν περιγραφεί 5 τύποι μεταλλάξεων του γονιδίου. Οι μεταλλάξεις τύπου I χαρακτηρίζονται από αδυναμία σύνθεσης του υποδοχέα. Οφείλονται σε μεταλλάξεις του εναρκτή του γονιδίου, σε σημειακές μεταλλάξεις που δημιουργούν κωδικόνια που κωδικοποιούν τη λήξη της μεταγραφής του γενετικού υλικού (stop codons) (nonsense mutations), σε μεγάλα ελλείμματα του γενετικού υλικού (deletions) ή σε διαταραχή της δημιουργίας του mRNA (splicing defects) (null alleles). Στις μεταλλάξεις τύπου II-V η γενετική διαταραχή οφείλεται σε σημειακή μετάλλαξη, η οποία όμως δεν προκαλεί λήξη της μεταγραφής του γονιδίου του LDLR (missense mutations). Οι μεταλλάξεις τύπου II είναι οι συχνότερες (50% των γνωστών μεταλλάξεων ανήκουν σε αυτή την κατηγορία). Σε αυτές τις περιπτώσεις ο υποδοχέας παράγεται, αλλά δεν μεταφέρεται από το ενδοπλασματικό δίκτυο στη συσκευή Golgi (transport-defective alleles). Στις μεταλλάξεις τύπου III ο υποδοχέας παράγεται και μεταφέρεται στην επιφάνεια του κυττάρου. Ωστόσο, παρατηρείται μείωση της χημικής συγγένειας του υποδοχέα με την apo B100 (binding-defective alleles). Οι μεταλλάξεις τύπου IV κωδικοποιούν υποδοχείς που ανιχνεύονται στην επιφάνεια του κυττάρου, αναγνωρίζουν την apo B100, υπάρχει όμως αδυναμία ενδοκύττωσης του συμπλέγματος υποδοχέα–LDL (internalization-defective alleles). Τέλος, στις μεταλλάξεις τύπου V ο υποδοχέας αποτυγχάνει να απελευθερώσει την LDL στο κυτταρόπλασμα και έτσι ο υποδοχέας δεν ανακυκλώνεται στην επιφάνεια του κυττάρου (recycling-defective alleles).

Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 1700 μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον LDLR και προκαλούν FH (LDLR Locus http:/www.ucl.ac.uk/fh/genebook.html). Οι περισσότερες μεταλλάξεις εμφανίζουν σαφή γεωγραφική κατανομή. Ορισμένες μεταλλάξεις ανευρίσκονται σε μεγάλη συχνότητα σε ορισμένους (συνήθως απομονωμένους) πληθυσμούς και είναι γνωστές ως θεμελιώδεις μεταλλάξεις (founder effect). Στον πίνακα 2 περιγράφονται οι μεταλλάξεις που προκαλούν FH στην περιοχή της Βορειοδυτικής Ελλάδας.

1.3. Άλλα αίτια οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας

Ένα μικρό ποσοστό ασθενών με κλινικοεργαστηριακή εικόνα ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας έχει φυσιολογικούς LDL υποδοχείς, αλλά εμφανίζει μειωμένη σύνδεση των LDL με τους LDL υποδοχείς. Στις περιπτώσεις αυτές η υπεύθυνη διαταραχή είναι η παρουσία μιας ελαττωματικής αποπρωτεΐνης Β(Apo B) ως προς την ικανότητα σύνδεσής της με τον LDL υποδοχέα. Η διαταραχή αυτή οφείλεται κυρίως σε μετάλλαξη στη θέση 3500 του γονιδίου που κωδικοποιεί την Apo B όπου η γουανίνη αντικαθίσταται από αδενίνη, καθώς και σε άλλες μεταλλάξεις που αφορούν τη θέση σύνδεσης της ApoB με τους LDL υποδοχείς (familial defective apolipopoprotein B, FDB). Η νόσος μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα.

Οι ασθενείς με ανεπάρκεια της αποπρωτεΐνης Β εμφανίζουν φυσιολογικά επίπεδα λιπιδαιμικών παραμέτρων ή ποικίλου βαθμού υπερλιπιδαιμία αλλά συνήθως με χαμηλότερα επίπεδα λιπιδίων (κατά 20-25%) από τα επίπεδα των ασθενών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου του LDL υποδοχέα. Πολλοί ασθενείς εμφανίζουν τα τυπικά κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα της κλασικής οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Ωστόσο, η κλινική εικόνα είναι πιo ήπια, οι επιπλοκές είναι λιγότερο σοβαρές σε σύγκριση με τους ασθενείς με κλασική ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και οι ασθενείς ανταποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία με στατίνες. Η διαφορά αυτή οφείλεται εν μέρει στο γεγονός ότι τα αθηρογόνα κατάλοιπα των λιποπρωτεϊνών (VLDL remnants) καταβολίζονται κανονικά, αφού συνδέονται διαμέσου της απολιποπρωτεΐνης Ε με τους ηπατικούς υποδοχείς.

Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών δεν διαφέρει από την αντίστοιχη των ασθενών με κλασική οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία μπορεί επίσης να οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου, οι οποίες ενεργοποιούν την πρωτεάση της σερίνης που αποδομεί τους LDL υποδοχείς proprotein convertase subtilisin- like kexin type 9 (PCSK9). Οι μεταλλάξεις αυτές έχουν ως αποτέλεσμα την επιτάχυνση της αποδόμησης των LDL υποδοχέων και τη μείωση του καταβολισμού των LDL. Η νόσος κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και οι κλινικές εκδηλώσεις της δεν διαφέρουν από τις αντίστοιχες των ασθενών με κλασική οικογενή υπερχοληστερολαιμία που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου των LDL υποδοχέων. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι οι στατίνες αυξάνουν την έκφραση της PCSK9 με αποτέλεσμα να αυτοπεριορίζεται η δυνατότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της LDL CHOL.

Η αυτοσωματική υπολειπόμενη υπερχοληστερολαιμία (ARH) οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου που αδρανοποιούν την LDL receptor adaptor protein (LDLRAP1). H πρωτεΐνη αυτή προάγει τη συνάθροιση των LDL υποδοχέων στην πλαγιοβασική επιφάνεια των ηπατοκυττάρων και με αυτό τον τρόπο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ενδοκυττάρωση διαμέσου των LDL υποδοχέων των λιποπρωτεϊνών. Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν ως αποτέλεσμα την κατακράτηση των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων και με αυτό το μηχανισμό παρεμποδίζεται η είσοδος των LDL στα ηπατοκύτταρα. Η νόσος είναι σπάνια και έχει ανιχνευθεί στη Σαρδηνία. Τα επίπεδα της LDL CHOL σε αυτούς τους ασθενείς είναι χαμηλότερα ή παρόμοια με τα αντίστοιχα των ασθενών με ομόζυγη FH που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου των LDL υποδοχέων. Ωστόσο, η επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου είναι σαφώς μικρότερη της αντίστοιχης των ασθενών με ομόζυγη FH. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η ηπατική πρόσληψη των καταλοίπων των VLDL δεν επηρεάζεται σε πειραματόζωα με ARH.

Τέλος πρέπει να αναφερθεί και η σιτοστερολαιμία ή φυτοστερολαιμία που μεταβιβάζεται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα χοληστερόλης και φυτικών στερολών (σιτοστερόλης και καμπεστερόλης) σε συνδυασμό με ξανθελάσματα, τενόντια ξανθώματα και πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο. Η νόσος οφείλεται σε μεταλλάξεις δύο παρακείμενων μεταφορέων που συνδέονται με το ATP [ATP-binding cassette transporters], των ABCG8 (sterolin-1) και ABCG5 (sterolin-2), οι οποίοι ρυθμίζουν τη μεταφορά της διαιτητικής χοληστερόλης και των φυτικών στερολών στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων και εντεροκυττάρων. Αυτές οι μεταλλάξεις οποιουδήποτε από αυτά τα δύο γονίδια έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη απορρόφηση και συσσώρευση τόσο της χοληστερόλης όσο και των φυτικών στερολών. Οι ασθενείς με σιτοστερολαιμία ανταποκρίνονται καλά στη μείωση της διαιτητικής πρόσληψης χοληστερόλης και φυτικών στερολών.

1.4. Κλινική εικόνα
1.4.1. Ετεροζυγώτες

Η διάγνωση μπορεί να γίνει ήδη κατά τη στιγμή της γέννησης με τη μέτρηση της TCHOL στο αίμα του ομφάλιου λώρου, η οποία ανευρίσκεται 2 ως 3 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τη συγκέντρωση της TCHOL των φυσιολογικών νεογνών. Τα επίπεδα της ολικής και LDL CHOL παραμένουν αυξημένα σε όλη τη διάρκεια της ζωής, αλλά τα συμπτώματα και οι επιπλοκές της νόσου παρατηρούνται συνήθως κατά την τρίτη και τέταρτη δεκαετία της ζωής.

Το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό αυτών των ασθενών είναι η αυξημένη επίπτωση πρώϊμης και επιταχυνόμενης αθηρωματικής νόσου. Η στεφανιαία νόσος και το έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι συνήθεις επιπλοκές και εμφανίζονται στους άνδρες κατά την τέταρτη και πέμπτη δεκαετία της ζωής, ενώ στις γυναίκες συνήθως καθυστερούν κατά μια δεκαετία. Στην ηλικία των 60 χρόνων το 85% των ανδρών με FH έχει υποστεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ενώ το 5% των ασθενών με οξέα στεφανιαία σύνδρομα πάσχει από ετερόζυγη FH. Επιπρόσθετα, παρατηρούνται εναποθέσεις λιπιδίων στη ρίζα της αορτής και στην αορτική βαλβίδα, που ανευρίσκονται υπερηχοκαρδιογραφικά στο 30% των ασθενών. Πρέπει να αναφερθεί ότι αυτοί οι ασθενείς σπάνια εμφανίζουν αθηρωμάτωση σε άλλες θέσεις, όπως στις αρτηρίες των άνω και κάτω άκρων ή στις εγκεφαλικές αρτηρίες. Ο λόγος για την εκλεκτική επινέμεση των στεφανιαίων αρτηριών είναι ακόμη άγνωστος.

Το παθογνωμονικό γνώρισμα της νόσου είναι η παρουσία των τενόντιων ξανθωμάτων. Πρόκειται για λευκωπές οζώδεις διογκώσεις, που τυπικά αφορούν τον αχίλλειο τένοντα, καθώς και τους τένοντες του αγκώνα και της ραχιαίας επιφάνειας των άκρων χειρών (εικόνες 2 και 3).

Οφείλονται στη συσσώρευση ινών κολλαγόνου και μακροφάγων πλούσιων σε εστέρες χοληστερόλης (foam cell). Τα τενόντια ξανθώματα παρατηρούνται στους ομοζυγώτες στην παιδική ηλικία, ενώ στους ετεροζυγώτες εμφανίζονται στην ηλικία των 20 ετών. Η συχνότητά τους αυξάνει με την πάροδο του χρόνου και τελικά το 75% των ασθενών εμφανίζει αυτό το κλινικό σημείο. Συχνά τα ξανθώματα φλεγμαίνουν, ιδίως τα ξανθώματα του αχιλλείου τένοντα, και οι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώματα τενοντοελυτρίτιδας. Τα τενόντια ξανθώματα πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκονται από τους τενόντιους όγκους, τους ουρικούς τόφους και τα ρευματοειδή οζίδια. Άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου είναι η εναπόθεση χοληστερόλης στα βλέφαρα και στον κερατοειδή, με αποτέλεσμα την εμφάνιση ξανθελασμάτων και γεροντότοξου, αντίστοιχα (εικόνες 4 και 5).

Τα ξανθελάσματα και το γεροντότοξο δεν αποτελούν ειδικά γνωρίσματα της FH, αλλά παρατηρούνται και σε δυσλιπιδαιμίες άλλης αιτιολογίας ή ακόμη και σε νορμολιπιδαιμικά άτομα. Μεγαλύτερη αξία έχει η ανεύρεση γεροντότοξου σε νεαρά άτομα, αφού στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται σε FH. Πρέπει να αναφερθεί ότι το γεροντότοξο συνδέεται από αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση και μικρότερη πάχυνση του κερατοειδούς.

1.4.2. Ομοζυγώτες

Κατά τη στιγμή της γέννησης η TCHOL είναι 6 έως 8 φορές πιο αυξημένη σε σύγκριση με τα φυσιολογικά νεογνά. Η στεφανιαία νόσος εμφανίζεται ήδη από την ηλικία των 10 ετών, ενώ έχει περιγραφεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ηλικία μόλις 18 μηνών. Ο θάνατος επέρχεται στην πλειοψηφία των ασθενών πριν από την ηλικία των 30 ετών από τις επιπλοκές της στεφανιαίας αθηρωμάτωσης. Στους ομοζυγώτες εκτός από τα τενόντια ξανθώματα παρατηρείται ένας άλλος μοναδικός τύπος ξανθωμάτων. Πρόκειται για τα υποδερματικά επίπεδα ή οζώδη ξανθώματα (εικόνα 5).

Είναι υπερυψωμένες κιτρινωπές πλάκες, που απαντούν στα γόνατα, στους αγκώνες, στους γλουτούς και στις μεσοδακτύλιες επιφάνειες των δακτύλων των χεριών. Η εναπόθεση λιπιδίων στην αορτική βαλβίδα συχνά οδηγεί σε συμπτωματική στένωσή της. Τέλος, σε ασθενείς με ομόζυγη FH είναι δυνατόν να παρατηρηθεί αρθρίτιδα των γονάτων, των αγκώνων, των καρπών και των εγγύς μεσοφαλλαγγικών αρθρώσεων. Στο αρθρικό υγρό συχνά ανευρίσκονται κρύσταλλοι χοληστερόλης.

1.5. Διάγνωση

Πρέπει να υποψιαζόμαστε την FH σε κάθε ασθενή με μεμονωμένη αύξηση της ολικής και LDL χοληστερόλης και φυσιολογική συγκέντρωση τριγλυκεριδίων (TRG) νηστείας. Εντούτοις, οι περισσότεροι υπερχοληστερολαιμικοί ασθενείς έχουν πολυγoνική ή οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία ή νοσήματα που συνδυάζονται με αύξηση των επιπέδων της LDL CHOL, όπως ο υποθυρεοειδισμός, η αποφρακτική ηπατική νόσος και το νεφρωσικό σύνδρομο. Αφού αποκλεισθούν τα δευτεροπαθή αίτια υπερχοληστερολαιμίας με τον κατάλληλο κλινικοεργαστηριακό έλεγχο, η διαφορική διάγνωση μεταξύ της FH και των άλλων αιτίων πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας βασίζεται στα ακόλουθα:

  1. Στις υψηλές τιμές TCHOL (350-400 mg/dl) και LDL CHOL, οι οποίες καθιστούν πιο πιθανή τη διάγνωση της FH, ενώ μέτρια αυξημένες τιμές (TCHOL 280-350 mg/dl) δεν μπορούν να αποκλείσουν τις άλλες πρωτοπαθείς διαταραχές.
  2. Στην παρουσία τενόντιων ξανθωμάτων, η οποία είναι σχεδόν παθογνωμονική για την FH.
  3. Στον έλεγχο των λιπιδίων των πρώτου βαθμού συγγενών. Στην FH οι μισοί πρώτου βαθμού συγγενείς εμφανίζουν επίσης αυξημένη TCHOL. Η διάγνωση της FH καθίσταται ακόμη πιο πιθανή με την ανεύρεση στο συγγενικό περιβάλλον του ασθενή ενός παιδιού με υπερχοληστερολαιμία.
  4. Στην ηλικία έναρξης της υπερχοληστερολαιμίας. Οι ασθενείς με FH αναφέρουν μακροχρόνιο ιστορικό υπερλιπιδαιμίας ήδη από την παιδική ηλικία, ενώ οι υπόλοιπες διαταραχές του λιπιδαιμικού προφίλ συνήθως κάνουν την εμφάνισή τους κατά την 3η ή 4η δεκαετία της ζωής.

Υπάρχουν διάφορα κλινικοεργαστηριακά κριτήρια για τη διάγνωση του τύπου φαίνονται στους πίνακες 3-5. Τα παραπάνω κριτήρια αποτελούν χρήσιμο εργαλείο για την έγκαιρη διάγνωση συγγενών ατόμων με FH. Παρά το γεγονός ότι δεν είναι πολύ ακριβή όσον αφορά τη διάγνωση της νόσου στο γενικό πληθυσμό, το χαμηλό κόστος τους αποτελεί πλεονέκτημα σε σύγκριση με το γονιδιακό έλεγχο.

Η διάγνωση της ομόζυγης FH συνήθως δεν παρουσιάζει ιδιαίτερη δυσκολία. Πολύ συχνά τα παιδιά αυτά εξετάζονται από δερματολόγο εξαιτίας των δερματικών ξανθωμάτων. Αργότερα, η διάγνωση γίνεται όταν εμφανισθεί στηθάγχη ή συγκοπτικό επεισόδιο που οφείλεται σε αορτική στένωση. Οι ασθενείς έχουν πολύ υψηλά επίπεδα TCHOL (>600 mg/dl), ενώ τα επίπεδα των TRG είναι φυσιολογικά.

Σε εξειδικευμένα εργαστήρια η χρήση της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) αποκαλύπτει την υπεύθυνη μετάλλαξη του LDLR, ενώ η διάγνωση μπορεί επίσης να στηριχθεί στην άμεση μέτρηση του αριθμού των LDLR σε καλλιέργειες ινοβλαστών δέρματος ή λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τους LDL υποδοχείς ανευρίσκονται στο 52-76% των ασθενών που πληρούν τα κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση της νόσου.

1.6. Αντιμετώπιση

Ο στόχος της θεραπείας της FH είναι η επιθετική μείωση των επιπέδων της LDL CHOL, με σκοπό την επιβράδυνση της εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να τίθενται σε δίαιτα πτωχή σε χοληστερόλη (<200mg/d) και κεκορεσμένα λίπη (<7% του συνόλου των θερμίδων) και πλούσια σε μονοακόρεστα λίπη και τροφές με υπόλειμμα. Η προσθήκη τροφών εμπλουτισμένων με φυτικές στερόλες/στανόλες (2g/d) συμβάλει στη μείωση των επιπέδων της LDL CHOL. Επιπρόσθετα, όλοι οι παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο (κάπνισμα, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση) απαιτούν επιθετική αντιμετώπιση.

Σε όλους πρακτικά τους ασθενείς με FH πρέπει να χορηγείται υπολιπιδαιμική φαρμακοθεραπεία με σκοπό τη μείωση των επιπέδων της ολικής και LDL CHOL. Μια μετα-ανάλυση 26 τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι η επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή συνοδεύεται από επιπρόσθετη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 15% σε σύγκριση με τη συμβατική υπολιπιδαιμική αγωγή. Επιπρόσθετα, κάθε μείωση της LDL CHOL κατά 40mg/dl συνοδεύεται από μείωση της θνητότητας κατά 10%. Ο στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής σε ασθενείς με ετερόζυγη FH είναι η μείωση της LDL CHOL < 100mg/dl ή μια μείωση της LDL CHOL>50% από την αρχική τιμή. Μια πιο επιθετική προσέγγιση με μείωση της LDL CHOL <70mg/dl συνιστάται σε ασθενείς με εγκατεστημένη αγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου ή σε ασθενείς με πολλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ή με υψηλά επίπεδα Lp(a). Πρέπει σε αυτό το σημείο να αναφερθεί ότι οι ασθενείς με FH εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα Lp(a) σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα της Lp(a) αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση αγγειακής νόσου σε ασθενείς με FH. Τα φάρμακα πρώτης επιλογής είναι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες). Συγκεκριμένα συνιστάται η χορήγηση υψηλών δόσεων (40mg/d) των πιο αποτελεσματικών στατινών. Πράγματι, η χορήγηση ATORVA (40mg/d) , ROSUVA (20mg/d) και EZE/SIMVA (10/20mg/d) οδηγεί σε μείωση της LDL CHOL » κατά 50%, ενώ μείωση της LDL CHOL κατά 60% είναι δυνατόν να παρατηρηθεί με τη χορήγηση EZE/SIMVA (10/40mg) ή και ROSUVA (40mg/d). Η χορήγηση συνδυασμού υψηλών δόσεων στατινών με εζετιμίδη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική και προκαλεί ιδιαίτερα σημαντικές μειώσεις των επιπέδων της LDL CHOL. Πράγματι στη μελέτη EXPLORER η χορήγηση συνδυασμού ezetimibe (10mg/d) με ροσουβαστατίνη (40mg/d) είχε ως αποτέλεσμα μείωση της LDL CHOL περίπου κατά 70%. Σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν το στόχο της αγωγής με τη χορήγηση συνδυασμού στατίνης με ezetimibe είναι δυνατό να χορηγηθεί τριπλή αγωγή με την προσθήκη colesevelam (3.8g/d). Πράγματι, σε μια μελέτη 86 ασθενών με FH η προσθήκη colesevelam σε ασθενείς υπό διπλή αγωγή (στατίνη + ezetimibe) είχε ως αποτέλεσμα επιπρόσθετη μείωση της LDL CHOL κατά 12% (μετά 12 εβδομάδες αγωγής).

Ιδιαίτερη προσπάθεια απαιτείται για την αντιμετώπιση της FH σε παιδιά. Δεν συνιστάται διαιτητική παρέμβαση σε παιδιά ηλικίας έως 2 ετών που εμφανίζουν ταχεία ανάπτυξη και επομένως απαιτούν αυξημένη πρόσληψη λίπους. Η διαιτητική παρέμβαση είναι ιδιαίτερα σημαντική σε παιδιά ηλικίας 2-10 ετών. Μετά την ηλικία των 10 ετών συνιστάται η χορήγηση στατινών ή/και ezetimibe, ιδίως όταν τα επίπεδα της LDL CHOL είναι μεγαλύτερα από 160 mg/dl. Η παρουσία επιπέδων LDL CHOL >160mg/dl σε παιδιά και εφήβους αυξάνει την πιθανότητα παρουσίας FH. Σύμφωνα με το NLA Expert Panel on FH συνιστάται η χορήγηση στατινών σε παιδιά με FH από την ηλικία των 8 ετών με στόχο τη μείωση της LDL CHOL <130mg/dl ή μια μείωση της LDL CHOL >50%.

Στα παιδιά με FH πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη έμφαση στην υιοθέτηση ενός υγιεινοδιαιτητικού τρόπου ζωής που περιλαμβάνει τακτική σωματική άσκηση, αποφυγή του καπνίσματος και αυστηρό περιορισμό των προσλαμβανόμενων ζωϊκών λιπών.

Σε ασθενείς με ομόζυγη FH η φαρμακοθεραπεία είναι γενικά αναποτελεσματική στους περισσότερους ασθενείς, εξαιτίας της αδυναμίας αύξησης του αριθμού των LDL υποδοχέων. Συνιστάται αρχικά η συγχορήγηση υψηλών δόσεων ατορβαστατίνης ή ροσουβαστατίνης σε συνδυασμό με ezetimibe. Η θεραπεία εκλογής σε αυτούς τους ασθενείς είναι η πλασμαφαίρεση και κυρίως η LDL-αφαίρεση που μειώνει τα επίπεδα της LDL CHOL κατά 50-70% για 2 εβδομάδες και παράλληλα επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου. H LDL αφαίρεση έχει εγκριθεί από τους Διεθνείς Ιατρικούς Οργανισμούς για τη θεραπεία ασθενών με ομόζυγη FH, καθώς και ασθενών με σοβαρού βαθμού ετερόζυγη FH. Η LDL αφαίρεση έχει ως αποτέλεσμα την απομάκρυνση των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν Apo B διαμέσου εξωσωματικής καθίζησης με είτε ηπαρίνη είτε dextran sulfate. Η LDL αφαίρεση μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της LDL CHOL κατά 70%-80% και της Lp(a) κατά 50-80%. Ωστόσο, προοδευτικά τα επίπεδα της LDL CHOL αυξάνονται στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 2 εβδομάδες. Συνιστάται η LDL αφαίρεση να πραγματοποιείται μια φορά την εβδομάδα σε ασθενείς με ομόζυγη FH και κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς με ετερόζυγη FH έτσι ώστε να επιτυγχάνεται μια μέση μείωση της LDL CHOL κατά 40%. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η υπόταση (ιδιαίτερα όταν συγχορηγούνται αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου), η ναυτία, οι έμετοι, η έξαψη, οι στηθαγχικοί παροξυσμοί και η λιποθυμία. Στις περιπτώσεις που χρησιμοποιείται ηπαρίνη είναι δυνατόν να παρατηρηθούν αιμορραγίες. Πρέπει να αναφερθεί ότι η FH είναι πιθανά μια από τις πρώτες γενετικές διαταραχές που θα αντιμετωπιστεί με γονιδιακή θεραπεία.

1.7. Νέα φάρμακα για την αντιμετώπιση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας
1.7.1. Mipomersen

Η μιπομερσένη (mipomersen) είναι ένα δεύτερης γενεάς antisense ολιγονουκλεοτίδιο που αναστέλλει τη σύνθεση της Apo B ανεξάρτητα από τη λειτουργία των LDL υποδοχέων και επομένως αναστέλλει την παραγωγή και έκκριση των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν Apo B και επομένως τη σύνθεση των LDL. Το φάρμακο καταβολίζεται από ενδονουκλεάσες και εξωνουκλεάσες και απεκκρίνεται στα ούρα. Ο μεταβολισμός του δεν εξαρτάται από το κυτόχρωμα P450. Το φάρμακο είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με ομόζυγη FH (στους οποίους η αγωγή με στατίνη δεν είναι αποτελεσματική και έχει ήδη πάρει έγκριση από τον FDA για αυτούς τους ασθενείς), σε ασθενείς με σοβαρή ετερόζυγη FH, καθώς και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με ανθεκτική υπερχοληστερολαιμία, δηλαδή σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν το στόχο της αγωγής με στατίνες επειδή εμφανίζουν υψηλά αρχικά επίπεδα LDL CHOL ή επειδή δεν ανέχονται τη χορήγηση υψηλών δόσεων αυτών των φαρμάκων. Πράγματι, σε αυτούς τους ασθενείς η προσθήκη mipomersen στη θεραπεία με στατίνες μπορεί να βοηθήσει στην επίτευξη των στόχων της υπολιπιδαιμικής αγωγής. Το φάρμακο (σε δόση 200mg/εβδομάδα χορηγούμενο υποδόρια) μειώνει τα επίπεδα της LDL CHOL κατά 25-37% και της Lp(a) και 21-33% (είναι ίσως σήμερα το μόνο διαθέσιμο φάρμακο που μπορεί να μειώσει τα επίπεδα αυτής της αθηρογόνου λιποπρωτεΐνης). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι οι τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (στο 70-100% των ασθενών) που συνήθως υποχωρούν, συμπτώματα που θυμίζουν γριπώδη συνδρομή (στο 29-46% των ασθενών) και η αύξηση της εναπόθεσης λίπους στα ηπατοκύτταρα (στο 6-15% των ασθενών) με παράλληλη αύξηση των τρανσαμινασών. Αν και η διακοπή του φαρμάκου έχει ως αποτέλεσμα την υποχώρηση της λιπώδους διήθησης του ήπατος και της τρανσαμινασαιμίας χρειάζονται περισσότερα δεδομένα που να πιστοποιούν την μακροχρόνια ασφάλεια του φαρμάκου. Μια μελέτη σε ασθενείς με ετερόζυγη FH βρίσκεται σε εξέλιξη και αναμένεται να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της mipomersen. Αξίζει να σημειωθεί ότι όλοι οι ασθενείς με FH που πληρούν τα κριτήρια για LDL – αφαίρεση θα μπορούσε να είναι υποψήφιοι για τη χορήγηση της mipomersen.

1.7.2. Αναστολείς της ΜΤΡ (microsomal –triglyceride transfer protein)

Όπως είναι γνωστό η microsomal triglyceride transfer protein (MTP) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν ApoB στα ηπατοκύτταρα (δηλαδή των VLDL σωματιδίων) και των χυλομικρών στα κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου. Η αναστολή της δραστηριότητας αυτής της πρωτεΐνης έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής των VLDL και επομένως τη μείωση της VLDL CHOL και της LDL CHOL . Η λομιταπίδη (Lomitapide) είναι ένας από του στόματος αναστολέας της MTP και αναμένεται να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση ασθενών με ομόζυγη FH. Πράγματι, σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ η χορήγηση 5-60mg/d lomitapide (μέση δόση 40mg/d) μείωσε τα επίπεδα της LDL CHOL και της ApoB κατά 50.9% (από 336 σε 166mg/dl) και 50.6% αντίστοιχα. Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη παρατηρήθηκε σημαντικού βαθμού τρανσαμινασαιμία και αύξηση της εναπόθεσης λίπους στα ηπατοκύτταρα. Μια πρόσφατη ανάλυση των δεδομένων μιας μελέτης φάσεως ΙΙΙ με 29 ασθενείς με ομόζυγη FH, έδειξε ότι η χορήγηση του φαρμάκου είχε ως αποτέλεσμα αύξηση των τρανσαμινασών [(κατά 5-11 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές (ULN)] σε 4 ασθενείς με παράλληλη αύξηση του λίπους των ηπατοκυττάρων από 1g/100g σε 8.6g/100g μετά από 56 εβδομάδες αγωγής. Ωστόσο, μόνο 3 από τους 29 ασθενείς διέκοψαν την αγωγή εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών, παρότι η πλειοψηφία των ασθενών εμφάνισε γαστρεντερικές διαταραχές (διάρροιες, ναυτία, κοιλιακή δυσφορία και εμέτους). Παράλληλα φαίνεται ότι το φάρμακο δεν μειώνει την απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών. Πιθανολογείται ότι αυτή η αύξηση των τρανσαμινασών ίσως περιορίσει την ευρύτερη χρησιμοποίηση του φαρμάκου στην κλινική πράξη. Για αυτό το λόγο το φάρμακο κυκλοφορεί στις ΗΠΑ (JUXTAPID) για τη θεραπεία ασθενών με ομόζυγη FH κάτω από προσεκτική παρακολούθηση για το ενδεχόμενο της ηπατοξικότητας. Πριν την έναρξη της αγωγής συνιστάται ο προσδιορισμός των τρανσαμινασών, της αλκαλικής φωσφατάσης και της χολερυθρίνης, ενώ στη συνέχεια τα επίπεδα των τρανσαμινασών πρέπει να ελέγχονται ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών υπερβούν το τριπλάσιο των φυσιολογικών τιμών η δόση του φαρμάκου πρέπει να μειώνεται . Το φάρμακο δεν πρέπει να συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4 και η δόση του φαρμάκου να μην υπερβαίνει τα 30mg/d σε άτομα που ταυτόχρονα παίρνουν ασθενείς αναστολείς του ενζύμου (π.χ. σιμβαστατίνη). Επιπρόσθετα, το φάρμακο αυξάνει τα επίπεδα της warfarin του πλάσματος κατά 30% και για αυτό το λόγο απαιτείται σχολαστικός έλεγχος του INR κατά τη διάρκεια της αγωγής.

1.7.3. Μείωση της PCSK 9

Η Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) είναι επίσης στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής, αφού η πρωτεΐνη αυτή που εκκρίνεται από τα ηπατοκύτταρα διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αποδόμηση (degradation) των LDL υποδοχέων στα λυσοσώματα. Μεταλλάξεις που μειώνουν τη δραστηριότητα του γονιδίου της PCSK9 (loss of function) συνοδεύονται από μείωση της LDL CHOL και της επίπτωσης της καρδιαγγειακής νόσου. Αρκετά φάρμακα που μειώνουν τη δραστηριότητα της PCSK9 βρίσκονται σε εξέλιξη χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεθοδολογίες (πχ. μονοκλωνικά αντισώματα, antisense oligonucleotide-based therapy, κλπ). Ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της PCSK9 [REGN 727/SAR 236553] έδειξε στις μελέτες φάσεως Ι ότι είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό (μείωση της LDL CHOL σε ασθενείς με FH υπό αγωγή με στατίνη κατά 41-58% σε δόση 50-150mg/2 εβδομάδες). Επιπρόσθετα, έχουν πρόσφατα ολοκληρωθεί 3 μελέτες φάσεως ΙΙ, που επιβεβαίωσαν την ασφαλή μείωση της LDL CHOL σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη κατά 40-72% αλλά και της Lp(a) κατά 30-40% [δοσολογία του φαρμάκου υποδόρια ή ενδοφλέβια 50/100/150mg/2εβδομάδες ή 200/300mg/4 εβδομάδες). Η κατά 72% μείωση της LDL CHOL παρατηρήθηκε σε ασθενείς υπό αγωγή με το φάρμακο σε δόση 150mg/2 εβδομάδες. Παράλληλα, παρατηρήθηκαν μικρές μειώσεις των TRG και αυξήσεις της HDL CHOL (κατά »8%) στη δόση των 300mg / 4 εβδομάδες. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης. Ωστόσο, αναφέρθηκε ένα περιστατικό λευκοκλαστικής αγγειϊτιδας, ενώ ένας ασθενής εμφάνισε εξάνθημα με αντίδραση υπερευαισθησίας. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι το φάρμακο συνδυάζεται με στατίνες αυξάνοντας εντυπωσιακά την αποτελεσματικότητα τους και είναι αποτελεσματικό και ασφαλές σε ασθενείς με ετερόζυγη FH. Σε αυτούς τους ασθενείς η χορήγηση του φαρμάκου (σε δόση 150mg/2εβδομάδες) είχε ως αποτέλεσμα την επίτευξη του στόχου της αγωγής στο 94% των ασθενών (LDL CHOL < 100mg/dl). Άλλο ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (AMG145) έχει επίσης εκτιμηθεί σε κλινική μελέτη φάσεως Ι, καθώς και σε αρκετές μελέτες φάσεως ΙΙ. Το φάρμακο χορηγούμενο κάθε 2-4 εβδομάδες σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη (ή και ως μονοθεραπεία) είχε ως αποτέλεσμα μείωση της LDL CHOL μέχρι και 66%. Το φάρμακο αυτό επίσης είναι καλά ανεκτό αφού στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ωστόσο, χρειάζεται περισσότερα δεδομένα από μακροχρόνιες προοπτικές κλινικές μελέτες όσον αφορά την ασφάλεια αυτών των φαρμάκων, καθώς και τη δυνατότητα τους να μειώνουν τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Τα φάρμακα αυτά αναμένεται αρχικά να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με ετερόζυγη FH που δεν μπορούν να πετύχουν τους στόχους της αγωγής με τη συμβατική φαρμακοθεραπεία. Επίσης αυτά τα φάρμακα παρά το υψηλό τους κόστος αναμένεται να χορηγηθούν σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με δυσλιπιδαιμία και αποδεδειγμένη δυσανεξία στις στατίνες.

1.7.4. Ανάλογα της θυροξίνης

Φάρμακα ανάλογα της θυροξίνης μπορεί να μειώνουν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, αφού αυξάνουν την έκφραση των LDL υποδοχέων. Προφανώς αυτά τα φάρμακα είναι αναποτελεσματικά σε ασθενείς με ομόζυγη FH. Ωστόσο, φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικά σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Ένα από τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας, η eprotirome (σε δόσεις 25, 50 και 100mg/d) είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της LDL CHOL κατά 22-28% και 32% (σε σύγκριση με το placebo, μείωση κατά 7%). Ωστόσο, πρόσφατα το πρόγραμμα των κλινικών μελετών με το φάρμακο διακόπηκε εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών σε ένα προκλινικό μοντέλο. Δύο ακόμα φάρμακα αυτής της κατηγορίας (sobetirome και MB 7811) δεν έχουν ακόμα δοκιμασθεί σε ασθενείς.

1.7.5. Αναστολείς του ενζύμου CETP

Όπως ήδη έχει αναφερθεί, η CETP προάγει τη μεταφορά εστέρων χοληστερόλης από τις HDL στις VLDL/LDL. Έτσι, η αναστολή της δραστηριότητας της CETP έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της HDL CHOL και παράλληλα τη μείωση της VLDL CHOL και της LDL CHOL. Πειραματικές μελέτες κυρίως σε κουνέλια έδειξαν ότι οι αναστολείς της CETP έχουν ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση της εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου. Το πρώτο φάρμακο αυτής της ομάδας η torcetrapib είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της HDL CHOL κατά 50% και παράλληλα μείωση της LDL CHOL κατά 20%. Ωστόσο η μελέτη ILLUMINATE (με 15000 άτομα) με γνωστή καρδιακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη υπό αγωγή με atorvastatin και επίπεδα LDL CHOL<100mg/dl, [χορήγηση torcetrapib (60mg/d) vs placebo] διακόπηκε πρόωρα ύστερα από μια μέση διάρκεια παρακολούθησης 18 μηνών, αφού στην ομάδα της torcetrapib παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός θανάτων (93 vs 59, σχετικός κίνδυνος 1.58, p<0.001), αλλά και αύξηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (464 vs 373 , σχετικός κίνδυνος 1.25, p=0.001). Αυτή η αύξηση της θνητότητας αποδόθηκε στις επιπρόσθετες δράσεις του φαρμάκου (αύξηση της ΑΠ, αύξηση της έκκρισης της αλδοστερόνης / αύξηση των επιπέδων του Na+ και μείωση των επιπέδων του Κ+). Στη συνέχεια δύο φάρμακα αυτής της κατηγορίας [anacetrapib και evacetrapib] εκτιμώνται σε μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Τα φάρμακα αυτά που είναι ισχυροί αναστολείς της CETP αυξάνουν σημαντικά τα επίπεδα της HDL CHOL και παράλληλα μειώνουν τα επίπεδα της LDL CHOL και των TRG, ενώ δεν έχουν τις ανεπιθύμητες δράσεις της torcetrapib και αναμένεται να εκτιμήσουν τον ακριβή ρόλο της αναστολής του ενζύμου CETP στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Ωστόσο, η σημασία της μεμονωμένης αύξησης της HDL CHOL διαμέσου της αναστολής της δραστηριότητας της CETP έχει υποβαθμισθεί από τα δεδομένα της μελέτης DAL-OUTCOMES. Στη μελέτη αυτή, η χορήγηση της dalcetrapid (600mg/d vs placebo) (ενός φαρμάκου αυτής της κατηγορίας που αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά ~30% και δεν μεταβάλλει τα επίπεδα της LDL CHOL) σε ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο δεν προκάλεσε σημαντική μεταβολή των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (σχετικός κίνδυνος 1.04, p=0.52). Μεταβολικές μελέτες δείχνουν ότι οι αναστολείς του ενζύμου CETP αυξάνουν τα πολύ μικρά prebeta-1 HDL σωματίδια, καθώς και τα μεγάλα HDL σωματίδια.

2. Οικογενής χυλομικροναιμία

2.1. Γενικά σχόλια

Πρόκειται για μια σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολύ υψηλών συγκεντρώσεων τριγλυκεριδίων πλάσματος νηστείας (άνω των 1000mg/dl). Η αύξηση αυτή  οφείλεται στη συσσώρευση χυλομικρών. Η χυλομικροναιμία είναι ορατή με γυμνό οφθαλμό σαν μια λευκωπή κρεμώδης επίστρωση στο υπερκείμενο του πλάσματος που έχει μείνει στους 4°C όλη τη νύχτα. Η κύρια υποκείμενη γενετική διαταραχή αφορά την ανεπάρκεια ή την πλήρη απουσία είτε της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης [familial lipoprotein (LPL) deficiency], η οποία είναι απαραίτητη για τον καταβολισμό των τριγλυκεριδίων των χυλομικρών και των VLDL, είτε σπανιότερα της αποπρωτείνης CΙΙ (familial apolipoprotein CII deficiency), η οποία είναι απαραίτητο συνένζυμο για την ενεργοποίηση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης. Πιο σπάνια η οικογενής χυλομικροναιμία οφείλεται στην παρουσία αυτοαντισωμάτων κατά της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης στα πλαίσια αυτοάνοσων νοσημάτων ή στην παρουσία αναστολέων της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (familial inhibitor of lipoprotein lipase). Πολύ πρόσφατα έχουν περιγραφεί ασθενείς ομοζυγώτες για μεταλλάξεις της Apo V (Apo A5) που εμφάνισαν χυλομικροναιμία. Όπως είναι γνωστό, η Apo AV αυξάνει τη διαμέσου της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης υδρόλυση των TRG των VLDL και των χυλομικρών, αφού συνδέει αυτές τις λιποπρωτεΐνες με τις πρωτεογλυκάνες του αγγειακού ενδοθηλίου και έτσι τις φέρνει κοντά στην LPL. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι η Apo AV τροποποιεί τη δραστηριότητα της LPL. Στα φυσιολογικά άτομα, τα χυλομικρά καταβολίζονται γρήγορα από τη λιποπρωτεΐνική λιπάση και έτσι δεν υπάρχουν στο πλάσμα μετά από 12ωρη νηστεία. Αντίθετα σε ασθενείς που είναι ομοζυγώτες ως προς την ανεπάρκεια αυτού του ενζύμου, τα χυλομικρά ανευρίσκονται στο πλάσμα αρκετές ημέρες μετά την κατανάλωση ενός λιπαρού γεύματος.

2.2. Κλινική εικόνα

Η νόσος εκδηλώνεται συνήθως στην παιδική ηλικία με υποτροπιάζοντα κοιλιακά άλγη, τα οποία οφείλονται σε επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας. Κατά τη διέλευση των χυλομικρών από τη μικροκυκλοφορία του παγκρέατος, αυτά εκτίθενται σε μικρές ποσότητες παγκρεατικής λιπάσης με αποτέλεσμα την απελευθέρωση τοπικά ελεύθερων λιπαρών οξέων και λυσολεκιθίνης. Αυτά τα λιπαρά οξέα δρουν τοξικά  στις κυτταρικές μεμβράνες και αυξάνουν την τοπική απελευθέρωση λιπάσης με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός φαύλου κύκλου που οδηγεί σε φλεγμονή του παγκρεατικού ιστού. Τη στιγμή της διάγνωσης ο ορός του ασθενούς είναι λιπαιμικός και η συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων συνήθως ξεπερνάει τα 1000 ή 2000 mg/dl (εικόνα 7). Πρέπει να αναφερθεί ότι πολλές φορές η αμυλάση του ορού είναι μέσα στα φυσιολογικά όρια ή είναι οριακά αυξημένη, πιθανώς εξαιτίας παρεμβολής των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων στον εργαστηριακό προσδιορισμό της. Σε αυτές τις περιπτώσεις η μέτρηση της αμυλάσης σε διαδοχικές αραιώσεις του ορού ή στα ούρα βοηθά σημαντικά στη διάγνωση. Εξάλλου, η παρουσία λιπαιμικού ορού σε ασθενή με οξύ κοιλιακό άλγος πρέπει πάντα να εγείρει την υποψία ύπαρξης οξείας παγκρεατίτιδας ανεξάρτητα από τα επίπεδα της αμυλάσης του ορού. Υποτροπιάζοντα επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας μπορούν να οδηγήσουν στη δημιουργία ψευδοκύστης ή και ανεπάρκειας της εξωκρινούς και της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος.

Το άλλο χαρακτηριστικό κλινικό γνώρισμα της νόσου είναι η εμφάνιση των εξανθηματικών (eruptive) ξανθωμάτων (εικόνες 8 και 9 ). Πρόκειται για μικρές κιτρινωπές κηλίδες που περιβάλλονται από ερυθηματώδη άλω και ανευρίσκονται στους γλουτούς, στη ράχη και στις εκτατικές επιφάνειες των άκρων (σημεία πίεσης). Οφείλονται στην εναπόθεση μεγάλων ποσοτήτων λιπιδίων στα ιστικά μακροφάγα του δέρματος και συνήθως συνδυάζονται με τιμές τριγλυκεριδίων ορού μεγαλύτερες από 2000 mg/dl.

Η εναπόθεση χυλομικρών στα μακροφάγα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος μπορεί να προκαλέσει ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία και διήθηση του μυελού των οστών από λιπώδη κύτταρα. Η ξαφνική αύξηση του μεγέθους του ήπατος ή του σπληνός, καθώς και η δημιουργία σπληνικών εμφράκτων είναι δυο άλλα αίτια κοιλιακού άλγους σε ασθενείς με χυλομικροναιμία, ενώ επίσης έχουν περιγραφεί περιπτώσεις πανκυτταροπενίας εξαιτίας υπερσπληνισμού.

Σε ασθενείς με σημαντικού βαθμού υπερτριγλυκεριδαιμία έχουν αναφερθεί μυοσκελετικά συμπτώματα και πολυαρθραλγίες, ξηροστομία, παραισθησίες.

Κατά την οφθαλμοσκόπηση ο βυθός των οφθαλμών παρουσιάζεται ωχρός, ενώ τα αγγεία του αμφιβληστροειδούς λευκά (lipaemia retinalis) (εικόνα 10).

Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι η δυσλιπιδαιμία τύπου Ι δεν συνδυάζεται με αυξημένη επίπτωση πρώιμης αθηρωματικής αγγειακής νόσου.

2.3. Εργαστηριακή διάγνωση

Η διάγνωση της οικογενούς χυλομικροναιμίας τίθεται, όπως αναφέρθηκε, από την παρουσία λιπαιμικού ορού ή πλάσματος σε αιμοληψία μετά νηστεία τουλάχιστον 12 ωρών. Αν μάλιστα η συλλογή του δείγματος γίνει παρουσία EDTA ως αντιπηκτικού και το δείγμα διατηρηθεί στους 4οC όλη τη νύχτα, μια λευκωπή κρεμώδης στοιβάδα εμφανίζεται στο άνω μέρος, ενώ το υποκείμενο πλάσμα είναι διαυγές. Κατά την ηλεκτροφόρηση των λιποπρωτεϊνών σε γέλη αγαρόζης παρατηρείται η χαρακτηριστική μπάντα των χυλομικρών (φαινότυπος τύπου Ι). Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την αδυναμία αύξησης της ενεργότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης μετά ενδοφλέβια έγχυση ηπαρίνης. Η ηπαρίνη, σε φυσιολογικά άτομα, απελευθερώνει τη λιποπρωτεϊνική λιπάση από τις θέσεις δέσμευσής της στα τριχοειδή, με αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης και της ενεργότητάς της στο πλάσμα.

H ηλεκτροφόρηση των αποπρωτεϊνών της VLDL με την οποία ανιχνεύεται η φυσιολογική μπάντα της Αpo CII μπορεί να αποκλείσει ή να επιβεβαιώσει την ανεπάρκεια αυτής της αποπρωτεΐνης. Στην τελευταία περίπτωση η μετάγγιση φυσιολογικού πλάσματος στον ασθενή έχει ως αποτέλεσμα τη δραματική μείωση των συγκεντρώσεων των τριγλυκεριδίων του ορού.

Επίσης πρέπει να σημειωθεί η παρεμβολή της σοβαρής υπερτριγλυκεριδαιμίας στις βιοχημικές μετρήσεις στον ορό. Τυπικό παράδειγμα είναι η ψευδοϋπονατριαιμία αυτών των ασθενών, που παρατηρείται συχνότερα όταν ο προσδιορισμός του νατρίου γίνεται με φασματοφωτομετρία ή με έμμεσο τρόπο με ιοντοανταλλακτικά ηλεκτρόδια.

Συγκεκριμένα, παρατηρείται μείωση του Να+ ορού κατά 2-4 mEq/L για κάθε αύξηση των TRG κατά 1.000mg/dl.

2.4. Θεραπεία

Στους ασθενείς με οικογενή χυλομικροναιμία πρέπει να καταβάλλεται κάθε προσπάθεια για να διατηρηθούν τα τριγλυκερίδια νηστείας κάτω από 1000mg/dl, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Έτσι, συνιστάται ο σημαντικός περιορισμός της κατανάλωσης λίπους (<20gr ημερησίως), που πρακτικά σημαίνει μια ελεύθερη λίπους δίαιτα, προκειμένου να αποφευχθεί η δημιουργία χυλομικρών. Οι υδατάνθρακες και οι πρωτεΐνες πρέπει να υποκαταστήσουν τα λίπη ως πηγή ενέργειας σε μη παχύσαρκους ασθενείς. Επίσης, η δίαιτα πρέπει να συμπληρώνεται με λιποδιαλυτές βιταμίνες. Σε περίπτωση πλήρους ανεπάρκειας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, η φαρμακευτική αγωγή δεν έχει κανένα ρόλο. Όπως ήδη αναφέρθηκε, σε περιπτώσεις έλλειψης της απολιποπρωτεϊνης CII η μετάγγιση φυσιολογικού πλάσματος έχει ως αποτέλεσμα τη γρήγορη μείωση των TRG.

3. Οικογενής υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ (δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία)

3.1. Γενικά σχόλια

Πρόκειται για μια γενετική διαταραχή του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών, η οποία χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων (remnants) στο πλάσμα και την ανάπτυξη πρώιμης αθηρωματικής νόσου. Οι ασθενείς με δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα  χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Το κύριο διαγνωστικό χαρακτηριστικό της νόσου είναι η παρουσία στην ηλεκτροφόρηση των λιποπρωτεϊνών σε αγαρόζη μιας ευρείας ζώνης (β-VLDL) που αντιστοιχεί στις πλούσιες σε χοληστερόλη και τριγλυκερίδια παθολογικές λιποπρωτεΐνες, εξαιτίας της συσσώρευσης των καταλοίπων των χυλομικρών και των VLDL στο πλάσμα.

Η κύρια μοριακή διαταραχή της νόσου αφορά την παρουσία ελαττωματικής ως προς την ικανότητα σύνδεσης με τους λιποπρωτεϊνικούς υποδοχείς αποπρωτεΐνης Ε (ApoE). Η ApoE βρίσκεται φυσιολογικά στα κατάλοιπα των χυλομικρών και των VLDL (IDL) και συνδέεται με τους ηπατικούς υποδοχείς με αποτέλεσμα την πρόσληψη αυτών  των καταλοίπων από το ήπαρ. Υπάρχουν τρεις κύριες ισομορφές της APOE (Ε2,Ε3,Ε4) που διαφέρουν ως προς την ικανότητα σύνδεσής τους με τους υποδοχείς. Οι ισομορφές αυτές προκύπτουν από την απλή αντικατάσταση αμινοξέων στις θέσεις 112 και 158 του μορίου της. Από τις ισομορφές αυτές, η Ε2 έχει μειωμένη ικανότητα σύνδεσης με τον υποδοχέα. Έτσι, οι ασθενείς που εκφράζουν την υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ είναι ομοζυγώτες ως προς την Ε2 (Ε2Ε2). Η παρουσία αυτής της γενετικής διαταραχής έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη πρόσληψη των καταλοίπων των χυλομικρών και των IDL από το ήπαρ και συνεπώς τη συσσώρευσή τους στο πλάσμα.

Πρέπει να αναφερθεί ότι η συχνότητα του γονοτύπου Ε2Ε2 στο γενικό πληθυσμό είναι 1:100, ενώ η επίπτωση της υπερλιπιδαιμίας τύπου ΙΙΙ εκτιμάται σε 1:10000. Δηλαδή μόνο το 1% των ομοζυγωτών Ε2Ε2 εκφράζουν κλινικά τη νόσο. Στην πραγματικότητα μάλιστα οι περισσότεροι από τους ομοζυγώτες Ε2Ε2 έχουν φυσιολογικά ή και μειωμένα επίπεδα λιπιδαιμικών παραμέτρων. Χρειάζεται δηλαδή η παρουσία μιας επιπρόσθετης γενετικής ή επίκτητης διαταραχής που θα αυξήσει την παραγωγή των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων και η οποία σε συνδυασμό με τον ελαττωμένο καταβολισμό τους θα προκαλέσει τη φαινοτυπική εκδήλωση της νόσου. Οι πιο συχνές διαταραχές που διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην κλινική εμφάνιση της υπερλιπιδαιμίας τύπου ΙΙΙ είναι η παχυσαρκία, η αυξημένη πρόσληψη θερμίδων, ο σακχαρώδης διαβήτης, ο υποθυρεοειδισμός, η εμμηνόπαυση, ο αλκοολισμός, καθώς και άλλες γενετικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων (π.χ. η συνύπαρξη οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας ή οικογενούς μικτής δυσλιπιδαιμίας ή η μείωση της δραστηριότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης ή πολυμορφισμοί της Apo V).

Πρέπει να σημειωθεί ότι μια άλλη πολύ σπάνια αιτία συσσώρευσης λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων (φαινότυπος τύπου ΙΙΙ) σε ασθενείς με φυσιολογική αποπρωτεΐνη Ε είναι η ανεπάρκεια της ηπατικής λιπάσης, η οποία είναι ένα  ένζυμο απαραίτητο για τη μετατροπή των καταλοίπων των VLDL σε LDL. Τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης είναι γενικά αυξημένα σε αυτούς τους ασθενείς , σε αντίθεση με τους ασθενείς που εμφανίζουν τυπική υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ, οι οποίοι έχουν συxνά μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης.

3.2. Κλινικά χαρακτηριστικά

Η νόσος εκδηλώνεται κλινικά μετά την ηλικία των 20 ετών και μάλιστα πολύ ενωρίτερα στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες, στις οποίες η νόσος μπορεί να εμφανισθεί μετά την εμμηνόπαυση.

Το χαρακτηριστικό κλινικό γνώρισμα είναι η παρουσία δυο χαρακτηριστικών ξανθωμάτων, που έχουν περιγραφεί ήδη από το 1851 από τον Kingsbridge σε ένα νεαρό διαβητικό άντρα: τα ταινιοειδή ξανθώματα των παλαμών και τα οζώδη ξανθώματα. Τα ταινιοειδή παλαμιαία (striata palmaris) ξανθώματα αντιστοιχούν σε κιτρινωπό ή πορτοκαλόχρωο αποχρωματισμό των πτυχών των παλαμών και των δακτύλων των χεριών και μπορεί να είναι επίπεδα ή υπεγερμένα (εικόνα 11).

Τα οζώδη (tuberous) και τα οζώδο–εξανθηματικά (tuberoeruptrive) είναι μεγάλα (>2 cm) δερματικά ξανθώματα, που συνήθως εμφανίζονται στους αγκώνες και στα γόνατα, χωρίς να είναι ασυνήθιστη η παρουσία τους στις θέσεις πίεσης των ποδιών από τα υποδήματα (εικόνα 12). Στην τελευταία αυτή περίπτωση και όταν ανευρίσκονται στην πτέρνα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθούν από τα υποδερματικά ξανθώματα του αχίλλειου τένοντα που εμφανίζονται στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Τα οζώδη ξανθώματα μπορούν επίσης να εμφανισθούν στη ραχιαία επιφάνεια των αρθρώσεων των δακτύλων των χεριών, ιδίως σε χειρώνακτες και σπάνια στο μυελό των οστών ή στο θώρακα, οπότε αποτελούν τυχαίο ακτινολογικό εύρημα.

Παρόμοια ξανθώματα μπορούν επίσης να εμφανισθούν σε ορισμένες δευτεροπαθείς διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, όπως σε αποφρακτική ηπατική νόσο, παραπρωτεϊναιμίες και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

Οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ παρά τα σχετικά χαμηλά επίπεδα της LDL χοληστερόλης έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρώιμης αθηρωματικής νόσου, εξαιτίας της παρουσίας των εξαιρετικά αθηρογόνων β-VLDL. Η αθηρωμάτωση σε αυτούς τους ασθενείς δεν αφορά μόνο τα στεφανιαία αγγεία, αλλά κυρίως τα περιφερικά αγγεία, όπως  τις έσω καρωτίδες, την κοιλιακή αορτή και τούς κλάδους της Έτσι, η νόσος συχνά επιπλέκεται με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, διαλείπουσα χωλότητα και γάγγραινα των κάτω άκρων.

Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ασθενείς με δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία και πολύ υψηλά επίπεδα TRG είναι δυνατόν να εμφανίσουν επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας.

3.3. Διάγνωση

Ο γιατρός πρέπει να υποψιασθεί τη νόσο σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία, που εμφανίζουν τα χαρακτηριστικά ξανθώματα. Επίσης, η διάγνωση της νόσου είναι πιθανή σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων του πλάσματος, όταν οι απόλυτες συγκεντρώσεις τους σε mmol/l είναι ίσες (σε mg/dl η συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων είναι σχεδόν διπλάσια από τη συγκέντρωση της χοληστερόλης). Όπως ήδη αναφέρθηκε, κατά την ηλεκτροφόρηση των λιποπρωτεϊνών παρατηρείται μια ευρεία προ-β ζώνη (β-VLDL). Οι ασθενείς με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ είναι ομοζυγώτες Ε2/Ε2, ενώ η διάγνωση επιβεβαιώνεται με τον προσδιορισμό του λόγου της VLDL χοληστερόλης προς τα ολικά τριγλυκερίδια του ορού. Ένας λόγος μεγαλύτερος από 0.3 (όταν οι μονάδες μέτρησης των λιπιδίων εκφράζονται σε mg/dl) ή 0.68 (όταν οι μονάδες μέτρησης των λιπιδίων εκφράζονται σε mmol/l) επιβεβαιώνει τη διάγνωση της υπερλιπιδαιμίας τύπου ΙΙΙ, ενώ ένας λόγος μεγαλύτερος από 0.25 ή 0.57, αντίστοιχα, θεωρείται σχεδόν διαγνωστικός. Πρέπει να σημειωθεί ότι για τον προσδιορισμό της VLDL χοληστερόλης απαιτείται απομόνωση των VLDL με υπερφυγοκέντρηση.

Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι ένας λόγος Apo B/T CHOL <0.38 (mg/dl) μπορεί να διαχωρίσει την υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ από τις άλλες μικτές δυσλιπιδαιμίες. Πρέπει επίσης να υπογραμμισθεί ότι σε ασθενείς με κλινικοεργαστηριακά ευρήματα υπερλιπιδαιμίας τύπου ΙΙΙ πρέπει να αποκλεισθούν δευτεροπαθή αίτια (κυρίως μυέλωμα –παραπρωτεϊναιμίες και συστηματικός ερυθηματώδης λύκος).

Τέλος, πρέπει πάντα να προσδιορίζονται τα επίπεδα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης και της γλυκόζης για την αποκάλυψη δευτερογενών αιτίων που οδηγούν στην κλινική έκφραση της νόσου.

3.4. Θεραπεία

Μεγάλη έμφαση πρέπει να δοθεί στην αντιμετώπιση των παραγόντων που συμβάλλουν στην κλινική εκδήλωση της νόσου. Έτσι, είναι ουσιαστικής σημασίας η απώλεια βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς, η καλή γλυκαιμική ρύθμιση σε διαβητικούς ασθενείς και η χορήγηση θυροξίνης σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό.

Αν παρά τα παραπάνω υγιενοδιαιτητικά μέτρα η υπερλιπιδαιμία επιμένει, συνιστάται η χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής με στόχο τη μείωση της T CHOL <160mg/dl και των TRG <150mg/dl. Τα φάρμακα πρώτης επιλογής είναι οι φιμπράτες, που βελτιώνουν σημαντικά το λιπιδαιμικό προφίλ αυτών των ασθενών, ενώ συχνά συμβάλλουν και στην υποστροφή των ξανθωμάτων. Εναλλακτικά φάρμακα αποτελούν οι στατίνες, τα ω-3 λιπαρά οξέα και το νικοτινικό οξύ, ενώ σε ορισμένους ασθενείς με βαριά υπερλιπιδαιμία απαιτείται η χορήγηση συνδυασμού υπολιπιδαιμικών φαρμάκων (συνήθως προτιμάται ο συνδυασμός στατίνης με φαινοφιμπράτη).

4. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία (υπερλιπιδαιμία τύπου IV)

4.1. Γενικά σχόλια

Πρόκειται για μια σχετικά συχνή διαταραχή του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών, η οποία χαρακτηρίζεται από αύξηση της συγκέντρωσης των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) και των τριγλυκεριδίων και κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα.

Η παθογένεια αυτής της διαταραχής δεν είναι γνωστή. Η αύξηση των τριγλυκεριδίων πιθανά οφείλεται σε διάφορες γενετικά ετερογενείς διαταραχές. Κινητικές μελέτες του μεταβολισμού των λιπιδίων σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τύπου IV έδειξαν μειωμένο καταβολισμό των VLDL, που δεν οφείλεται απαραίτητα σε μειωμένη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης. Η μείωση αυτή σε συνδυασμό με μια αύξηση της ηπατικής παραγωγής των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών, που παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με αυξημένο σωματικό βάρος, σακχαρώδη διαβήτη ή αλκοολισμό, έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης των VLDL και των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Η αύξηση αυτή οφείλεται κυρίως σε αύξηση του μεγέθους των VLDL, παρά σε αύξηση του αριθμού των VLDL σωματιδίων. Έτσι, η συγκέντρωση της αποπρωτεΐνης Β, η οποία αποτελεί ένα αξιόπιστο δείκτη του αριθμού των σωματιδίων, δεν είναι πάντα αυξημένη. Τα επίπεδα της LDL CHOL είναι μειωμένα ενώ σε ορισμένους ασθενείς επικρατούν τα μικρά πυκνά LDL σωματίδια και παρατηρείται μείωση των επιπέδων της HDL CHOL (κυρίως των HDL3).

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι μεταλλάξεις του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης AV, η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο διαμέσου της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης καταβολισμό των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των TRG. Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι ομοζυγώτες για αυτές τις μεταλλάξεις είναι δυνατόν να εμφανίζουν επίσης χυλομικροναιμία με επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας. Η πρωτοπαθής υπερτριγλυκεριδαιμία μπορεί επίσης να συσχετίζεται με μεταλλάξεις του γονιδίου της Apo CIII ή με μεταλλάξεις του γονιδίου της ηπατικής λιπάσης.

4.2. Κλινικά χαρακτηριστικά

Η νόσος αποκαλύπτεται συνήθως μετά την ενηλικίωση, όταν σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας ανευρίσκεται μεμονωμένη μέτρια αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού, συνήθως της τάξης των 200-500 mg/dl. Συχνά η διαταραχή αυτή εντάσσεται στα πλαίσια του μεταβολικού συνδρόμου. Σε αυτές τις περιπτώσεις πιθανά συνυπάρχουν και άλλες μεταβολικές διαταραχές και συγκεκριμένα διαταραχή της ανοχής γλυκόζης, υπερινσουλιναιμία, υπερουριχαιμία και υπέρταση.

Η παρουσία ξανθωμάτων δεν αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα αυτής της διαταραχής. Η επίπτωση στεφανιαίας νόσου σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τύπου IV δεν είναι αυξημένη, εκτός εάν η αύξηση των τριγλυκεριδίων συνδυάζεται με μείωση της HDL CHOL ή δομικές μεταβολές των LDL (μικρές πυκνές LDL).

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια υπετριγλυκεριδαιμία στα πλαίσια της οικογενούς υπερτριγλυκεριδαιμίας ή άλλων υποκείμενων γενετικών διαταραχών, η παρουσία περιβαλλοντικών παραγόντων, που είτε αυξάνουν την ηπατική παραγωγή των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών είτε μειώνουν ακόμη περισσότερο τον καταβολισμό τους, μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων σε επίπεδα μεγαλύτερα των 1000 mg/dl (εμφάνιση χυλομικροναιμίας). Τέτοιοι παράγοντες είναι ο αρρύθμιστος σακχαρώδης διαβήτης, η παχυσαρκία, η κύηση, η κατάχρηση οινοπνεύματος, ο υποθυρεοειδισμός, η συνυπάρχουσα νεφρική νόσος και φάρμακα, όπως τα οιστρογόνα, τα στεροειδή, η ταμοξιφαίνη, η ιντερφερόνη, οι αναστολείς της πρωτεάσης, οι β-αποκλειστές, τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα (π.χ. η ολανζαπίνη), τα ρετινοειδή και οι ρητίνες δέσμευσης των χολικών οξέων. Στις περιπτώσεις αυτές παρατηρείται μετάπτωση της υπερλιπιδαιμίας τύπου IV σε υπερλιπιδαιμία τύπου V, με αύξηση τόσο των VLDL όσο και των χυλομικρών (πίνακας 6). Οι ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τύπου V έχουν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση οξείας παγκρεατίτιδας. Η διόρθωση του υπεύθυνου προδιαθεσικού παράγοντα έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των τριγλυκεριδίων στα αρχικά μέτρια αυξημένα επίπεδα.

4.3. Διάγνωση

Η διάγνωση της οικογενούς υπερτριγλυκεριδαιμίας τίθεται σε ασθενή με μέτρια αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού, φυσιολογικά επίπεδα LDL CHOL και οικογενειακό ιστορικό υπερτριγλυκεριδαιμίας. Η γνώση του λιπιδαιμικού προφίλ των πρώτου βαθμού συγγενών μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στη διαφορική διάγνωση από την οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία. Πράγματι, σε αντίθεση με την τελευταία, στην οποία παρατηρείται σημαντική φαινοτυπική μεταβλητότητα, οι μισοί πρώτου βαθμού συγγενείς ασθενών με οικογενή υπερτριγλυκεριδαιμία εμφανίζουν επίσης υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, αλλά φυσιολογικά επίπεδα LDL χοληστερόλης.

Η ηλεκτροφόρηση των λιποπρωτεϊνών αποκαλύπτει αύξηση της προ-β ταινίας (τύπος IV), ενώ δεν παρατηρούνται χυλομικρά στο υπερκείμενο του πλάσματος που έχει μείνει στο ψυγείο όλη τη νύχτα.

4.4. Θεραπεία

Το πρώτο βήμα για την αντιμετώπιση αυτής της διαταραχής είναι η διόρθωση όλων εκείνων των παραγόντων που συμβάλλουν στην αύξηση των τριγλυκεριδίων. Συγκεκριμένα, ουσιαστικής σημασίας είναι η μείωση της κατανάλωσης οινοπνεύματος, η καλή γλυκαιμική ρύθμιση, η υποθερμιδική δίαιτα στους παχύσαρκους ασθενείς, η χορήγηση θυρεοειδικών ορμονών σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό, η αυστηρά υπολιπιδαιμική δίαιτα, καθώς και η διακοπή των φαρμάκων που επηρεάζουν το μεταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών.

Συνιστάται η χορήγηση φαρμάκων σε ασθενείς με σημαντικού βαθμού υπερτριγλυκεριδαιμία, οι οποίοι έχουν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση οξείας παγκρεατίτιδας. Οι φιμπράτες και τα ω-3 λιπαρά οξέα είναι τα φάρμακα πρώτης επιλογής. Υπενθυμίζεται ότι οι ρητίνες δέσμευσης των χολικών οξέων μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων. Όταν τα επίπεδα των TRG μειωθούν η προσοχή του γιατρού πρέπει να επικεντρώνεται στο βασικό στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής, δηλαδή στη μείωση της LDL CHOL.

5. Οικογενής υποαλφαλιποπρωτεϊναιμία

Η οικογενής υποαλφαλιποπρωτεϊναιμία μεταβιβάζεται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, οφείλεται σε αυξημένο καταβολισμό των HDL στο ήπαρ ή τους νεφρούς και χαρακτηρίζεται από πρώιμη αγγειακή νόσο και θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώϊμης καρδιαγγειακής νόσου.

Η οικογενής μείωση της HDL CHOL οφείλεται επίσης σε μεταλλάξεις των 3 κύριων γονιδίων που επηρεάζουν το μεταβολισμό των HDL και συγκεκριμένα του γονιδίου της Apo A1 , του γονιδίου που κωδικοποιεί το μεταφορέα ABCA1 (νόσος Tangier) και του γονιδίου που κωδικοποιεί την LCAT (fish-eye disease). Η Apo A1 είναι το κύριο δομικό συστατικό των ΗDL και ομοζυγώτες για μεταλλάξεις του γονιδίου της Apo A1 εμφανίζουν ιδιαίτερα χαμηλά επίπεδα HDL CHOL και Apo A1. Τουλάχιστον το 50% αυτών των ασθενών εμφανίζουν πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο . Πρέπει ωστόσο να επισημανθεί ότι ετεροζυγώτες για μια συγκεκριμένη μετάλλαξη του γονιδίου της Apo A1 (Apo A1 Milano) συνοδεύεται από μειωμένα επίπεδα HDL CHOL χωρίς όμως αυξημένη επίπτωση πρώιμης αθηρωματικής νόσου.

Η νόσος Tangier αφορά ομοζυγώτες για μεταλλάξεις του γονιδίου του μεταφορέα ABCA1 και χαρακτηρίζεται από συσσώρευση γεμάτων με λίπος μακροφάγων στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης (<5mg/dl σε ομοζυγώτες, <25mg/dl σε ετεροζυγώτες φορείς). Οι ασθενείς εμφανίζουν διογκωμένες αμυγδαλές με πορτοκαλί χρώμα, περιφερική νευροπάθεια και συνήθως αυξημένη επίπτωση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου (ακόμα και οι φορείς). Ωστόσο, μελέτες έδειξαν ότι ορισμένοι ετεροζυγώτες για μεταλλάξεις που μειώνουν τη δραστηριότητα του μεταφορέα ΑΒCΑ1 δεν εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου.

H fish-eye disease αφορά ομοζυγώτες για μεταλλάξεις του γονιδίου της LCAT και χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης, θόλωση του κερατοειδούς και νεφρική νόσο. Οι ετεροζυγώτες δεν εμφανίζουν κλινικές εκδηλώσεις παρά τα χαμηλά επίπεδα της HDL CHOL. Η συσχέτιση αυτής της νόσου με την εμφάνιση πρώιμης αθηρωμάτωσης δεν είναι σαφής.

6. Οικογενής υπεραλφαλιποπρωτεϊναιμία

Η οικογενής υπεραλφαλιποπρωτεϊναιμία χαρακτηρίζεται από μεμονωμένη αύξηση της HDL CHOL, ενώ τα επίπεδα των υπολοίπων λιπιδαιμικών παραμέτρων είναι φυσιολογικά. Κληρονομείται με χαρακτήρα που ποικίλει από οικογένεια σε οικογένεια. Αυτά τα άτομα συνήθως εμφανίζουν μειωμένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου. Ωστόσο, πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ορισμένες γενετικές διαταραχές που χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα HDL CHOL (π.χ. μεταλλάξεις που μειώνουν τη δραστηριότητα της CETP ή της ηπατικής λιπάσης) πιθανά δεν συνοδεύονται από μειωμένο κίνδυνο για την εμφάνιση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου.

7. Οικογενής συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία

7.1. Γενικά σχόλια

Πρόκειται για μια αρκετά συχνή διαταραχή (0.5-1% στο γενικό πληθυσμό) του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών, η οποία κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η διαταραχή αυτή εκδηλώνεται με ένα από τους ακόλουθους φαινότυπους: μεμονωμένη αύξηση της ολικής και LDL CHOL (τύπος ΙΙΑ), μεμονωμένη αύξηση των TRG (τύπος IV) ή συνύπαρξη υπερχοληστερολαιμίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας (τύπος ΙΙΒ). Πρέπει να αναφερθεί ότι στον ίδιο ασθενή συχνά παρατηρείται μεταβολή της φαινοτυπικής έκφρασης της νόσου στο χρόνο, ακόμη και χωρίς φαρμακευτική παρέμβαση. Οι μισοί πρώτου βαθμού συγγενείς των ασθενών εμφανίζουν επίσης υπερλιπιδαιμία. Συγκεκριμένα, το 1/3 αυτών των συγγενών εμφανίζει υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΑ, το 1/3 υπερλιπιδαιμία τύπου IV και το υπόλοιπο 1/3 υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΒ. Σε ασθενείς με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου είναι ιδιαίτερα βεβαρυμμένο.

Οι ασθενείς με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία και φαινότυπο τύπου ΙΙΒ ή IV εμφανίζουν συχνά σακχαρώδη διαβήτη, αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, σπλαχνική παχυσαρκία, υπέρταση και υπερουριχαιμία (δηλαδή μεταβολικό σύνδρομο). Το λιπιδαιμικό προφίλ αυτών των ασθενών είναι εξαιρετικά αθηρογόνο και περιλαμβάνει αύξηση των επιπέδων της Apo B, αύξηση των τριγλυκεριδίων, αύξηση της VLDL και IDL CHOL, μείωση της HDL CHOL, αύξηση της CHOL των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων και επικράτηση των μικρών πυκνών αθηρωγόνων LDL σωματιδίων.

Κινητικές μελέτες του μεταβολισμού των λιπιδίων σε ασθενείς με οικογενή συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία έδειξαν αυξημένη ηπατική παραγωγή των λιποπρωτεϊνών που περιέχουν αποπρωτεΐνη ApoΒ100. Η αύξηση της παραγωγής FFA από το λιπώδη ιστό εξαιτίας μετάλλαξης του γονιδίου που κωδικοποιεί την ευαίσθητη σε ορμόνες λιπάση του λιπώδους ιστού, η συσσώρευση λίπους στα ηπατοκύτταρα εξαιτίας μεταλλάξεων που αυξάνουν τη λιπογένεση και μειώνουν τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων και η μείωση του κατταβολισμού των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της νόσου. Παρόμοια υπερπαραγωγή λιποπρωτεϊνών που περιέχουν ApoB παρατηρείται επίσης και στην υπεραποβηταλιποπρωτεϊναιμία (που θεωρείται μια υποκατηγορία των ασθενών με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία) και σε αρκετούς ασθενείς με οικογενή υπερτριγλυκεριδαιμία ή πολυγονική υπερχοληστερολαιμία. Η εμφάνιση μεμονωμένης υπερτριγλυκεριδαιμίας (φαινότυπος τύπου IV) σε ασθενή με αυξημένη ηπατική παραγωγή VLDL εξαρτάται από την αποτελεσματικότητα του μεταβολισμού των VLDL σε LDL, η οποία καθορίζεται από την ενεργότητα της λιποπρωτεΐνικής (και πιθανά και της ηπατικής) λιπάσης. Από την άλλη μεριά, η εμφάνιση μεμονωμένης υπερχοληστερολαιμίας (φαινότυπος τύπου ΙΙΑ) καθορίζεται από το ρυθμό καταβολισμού των LDL, εφόσον ο καταβολισμός των VLDL είναι επαρκής, ενώ διαταραχές του καταβολισμού τόσο των VLDL όσο και των LDL έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση μικτής δυσλιπιδαιμίας (φαινότυπος τύπου ΙΙΒ). Συνοπτικά, η αμιγής υπερπαραγωγή λιποπρωτεϊνών που περιέχουν Apo Β100 δεν φαίνεται να είναι ικανή από μόνη της να προκαλέσει σημαντικού βαθμού υπερλιπιδαιμία. Όπως αναφέρθηκε, για την εμφάνιση της απαιτείται η συνύπαρξη επιπρόσθετων διαταραχών του καταβολισμού των λιποπρωτεϊνών. Οι διαταραχές αυτές μπορεί να είναι γενετικές (μεταλλάξεις που αφορούν το γονίδιο που κωδικοποιεί τη λιποπρωτεϊνική ή ηπατική λιπάση, μεταλλάξεις στο γενετικό επίτοπο του συμπλέγματος Apo AI/CIII/AIV, διαταραχές της microsomal transfer protein (MTP), πολυμορφισμοί της ΑV κ.τ.λ.) ή επίκτητες (αντίσταση στην ισνουλίνη, δίαιτα πλούσια σε λίπος, παχυσαρκία, κατάχρηση οινοπνεύματος). Οι διαταραχές αυτές καθορίζουν το φαινότυπο του κάθε ατόμου με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία. Πρόσφατα δεδομένα υποσημαίνουν τη σημασία των αυξημένων επιπέδων της PCSK9 στην παθογένεια της οικογενούς μικτής δυσλιπιδαιμίας.

7.2. Κλινικά χαρακτηριστικά

Η υπερλιπιδαιμία δεν ανιχνεύεται στην παιδική ηλικία, αλλά εμφανίζεται στο τέλος της εφηβείας. Παρατηρείται συνήθως ήπια ή μέτρια αύξηση των λιπιδαιμικών παραμέτρων, ενώ ο φαινότυπος μπορεί να μεταβάλλεται από εξέταση σε εξέταση ή μετά την έναρξη διαιτητικής ή φαρμακευτικής θεραπείας. Επιπρόσθετα, σε ασθενείς με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία δεν παρατηρούνται  τενόντια ξανθώματα.

Οι ασθενείς έχουν ένα ιδιαίτερα βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου, ενώ το 20% των ασθενών με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου πάσχει από οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία. Τα επίπεδα της Αpo Β-100 του ορού είναι αυξημένα.

7.3. Διάγνωση

Η διάγνωση της νόσου δεν είναι εύκολη, εξαιτίας του φαινοτυπικού πολυμορφισμού. Εντούτοις, η διάγνωση της οικογενούς μικτής υπερλιπιδαιμίας είναι πιθανή σε ενήλικα άτομα με θετικό οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου και αυξημένα επίπεδα λιπιδαιμικών παραμέτρων (χοληστερόλης ή τριγλυκεριδίων), ιδιαίτερα όταν παρατηρείται μεταβολή των λιπιδαιμικών παραμέτρων στον ασθενή ή στα μέλη της οικογένειας του κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης και υπερλιπιδαιμία στο 50% των πρώτου βαθμού ενήλικων συγγενών ή τουλάχιστον σε δύο άτομα της οικογένειας του. Τα αυξημένα επίπεδα της Apo B (>120mg/dl) μπορεί επίσης να βοηθήσουν στη διάγνωση. Η διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνει από την οικογενή υπερχοληστερολαιμία, την πολυγονική υπερχοληστερολαιμία και την οικογενή υπερτριγλυκεριδαιμία. Σε ασθενείς με οικογενή μικτή υπερλιπιδαιμία πολύ συχνά παρατηρείται αύξηση της apo B100, της ινσουλίνης και του ουρικού οξέος, καθώς και σακχαρώδης διαβήτης.

7.4. Θεραπεία

Η αντιμετώπιση της οικογενούς μικτής υπερλιπιδαιμίας περιλαμβάνει:

  1. Την αναγνώριση και αντιμετώπιση εκείνων των καταστάσεων που επιδεινώνουν την υπερλιπιδαιμία (σακχαρώδης διαβήτης, υποθυρεοειδισμός, παχυσαρκία, φάρμακα που επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών).
  2. Υπολιπιδαιμική δίαιτα και σωματική άσκηση
  3. Φαρμακευτική αγωγή, ανάλογα με τη διαταραχή που επικρατεί κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Συγκεκριμένα, συνιστάται η χορήγηση φιμπρατών για την αντιμετώπιση της σοβαρού βαθμού υπερτριγλυκεριδαιμίας και κυρίως στατινών για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας. Προτιμάται η χορήγηση των πιο αποτελεσματικών στατινών σε υψηλές δόσεις (που προκαλούν παράλληλα και σημαντική μείωση των τριγλυκεριδίων) ή ακόμη και συνδυασμός των παραπάνω φαρμάκων. Σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων (>300mg/dl) πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση της κολεσεβελάμης.

8. Αβηταλιποπρωτεϊναιμία – υποβηταλιποπρωτεϊναιμία

Η αβηταλιποπρωτεϊναιμία κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί την microsomal triglyceride transfer protein (MTP), η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη σύνθεση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών.

Οι ασθενείς εμφανίζουν έλλειψη των LDL σωματιδίων καθώς και ιδιαίτερα χαμηλά επίπεδα TRG και VLDL. Τα επίπεδα της TCHOL και HDL CHOL είναι μικρότερα από 50mg/dl , ενώ μεταγευματικά δεν παράγονται χυλομικρά. Οι ασθενείς εμφανίζουν μελαχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια, ένα σύνδρομο που μοιάζει με αταξία του Friedreich, στεατόρροια και ακανθοκυττάρωση στο περιφερικό αίμα. Σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται ο αυστηρός περιορισμός της διαιτητικής πρόσληψης λίπους για τον έλεγχο της στεατόρροιας και η χορήγηση λιποδιαλυτών βιταμινών (Α και Ε) για τις νευρολογικές  και οφθαλμολογικές εκδηλώσεις της νόσου.

Η υποβηταλιπορωτεϊναιμία μοιάζει με την αβεταλιποπρωτεϊναιμία αλλά οφείλεται από μειωμένη παραγωγή Β48 και Β100 εξαιτίας μεταλλάξεων του γονιδίου της Apo B που έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό truncated Apo B. Η γενετική αυτή διαταραχή οδηγεί σε άλλοτε άλλου βαθμού μείωση των VLDL που περιέχουν Apo B. Οι ετεροζυγώτες (1/10.000 άτομα στο γενικό πληθυσμό) εμφανίζουν χαμηλά επίπεδα LDL CHOL και Apo B και είναι γενικώς ασυμπτωματικοί. Οι ετεροζυγώτες φαίνεται ότι έχουν αυξημένο προσδόκιμο επιβίωσης. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς εμφανίζουν συχνά μη αλκοολική λιπώδη διήθηση του ήπατος που δεν συνοδεύεται από αντίσταση στην ινσουλίνη.

Οι ομοζυγώτες εμφανίζουν στεατόρροια και ακανθοκυττάρωση καθώς και λιπώδη διήθηση του ήπατος.

Ορισμένοι ασθενείς με υποβηταλιποπρωτεϊναιμία εμφανίζουν φυσιολογικά ή και αυξημένα επίπεδα TRG. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι μόνο μια μειοψηφία των ασθενών με υποβηταλιποπρωτεϊναιμία εξηγείται από μεταλλάξεις του γονιδίου της Apo B. Πράγματι, σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να αποκλεισθούν όλα τα δευτεροπαθή αίτια υποχοληστερολαιμίας (σύνδρομα δυσαπορρόφησης , υπερθυρεοειδισμός, σοβαρή ηπατική νόσος, αναιμία, πολλαπλό μυέλωμα και κακοήθειες). Επιπρόσθετα, άλλα γενετικά αίτια που συσχετίζονται με την εμφάνιση της οικογενούς υποβηταλιποπρωτεϊναιμίας αφορούν διαταραχές στη χρωμοσωμική περιοχή 3p21.1-22, καθώς και μεταλλάξεις του γονιδίου της PCSK9, του γονιδίου της Niemann-Pick disease, type C1 (NPC1)-like (NPC1L1), καθώς και του γονιδίου της angiopoietin-like 3 protein (ANGPTL3).

Βιβλιογραφία

1. Abifadel M, Rabes JP, Devillers M, et al. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. Hum Mutat 2009; 30:520–529.
2. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003;34:154–156.
3. Agouridis AP, Filippatos TD, Derdemezis CS, et al. Combination of fenofibrate with non-statin drug regimens. Curr Pharm Des 2010;16: 3401-16.
4. Akdim F, Visser ME, Tribble DL, et al. Effect of mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, on low-density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2010;105:1413–1419.
5. Acker BAC, Botma GJ, Zwindrman AH, et al. High HDL cholesterol does not protect against coronary artery disease when associated with combined cholesteryl ester transfer protein and hepatic lipase gene variants. Atherosclerosis 2008;200: 161-167.
6. Arai H, Ishibashi S, Bujo H, et al. Management of type IIb dyslipidemia. J Atheroscler Thromb 2012;19: 105-114.
7. Brahm A, Hegele RA. Hypetriglyceridemia. Nutrients 2013;5: 981-1001.
8. Brouwers MCGJ, Greevenbroek MMJ, Stehouwer CDA, et al. The genetics of familial combined hyperlipidaemia. Nat Rev Endocrinol 2012;8: 352-362.
9. Brouwers MCGJ, Konrad RJ, van Himbergen TM, et al. Plasma proprotein convertase subtilisin kexin type 9 levels are related to markers of cholesterol synthesis in familial combined hyperlipidemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012, (in press).
10. Burnett JR, Bell DA, Hooper AJ, et al. Clinical utility gene card for familial hypobetalipoproteinemia (Apo B). Eur J Hum Genet 2012;20, doi: 10.1038/ejhg.2012.85
11. Burnett JR, Bell DA, Hooper AJ , et al. Clinical utility gene card for: abetalipoproteinemia. Eur J Hum Genet 2012;20, doi: 10.1038/ejhg. 2012.30
12. Cefalu AB, Noto D, Magnolo L, et al. Novel mutations of CETP gene in Italian subjects with hyperalphalipoproteinemia. Atherosclerosis 2009;204: 202-207.
13. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: 1670-81.
14. Christidis DS, Liberopoulos EN, Kakafika AI, et al. The effect of apolipoprotein E polymorphism on the response to lipid-lowering treatment with atorvastatin or fenofibrate. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2006;11: 211-21.
15. Civeira F. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004;173:55–68.
16. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007;356:148–156.
17. Cuchel M, Rader DJ. Microsomal transfer protein inhibition in humans. Curr Opin Lipidol 2013;24: 246-250.
18. Cuchel M, Meagher EA, Hendrik du Toit Theron, et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single –arm, open-label , phase 3 study. Lancet 2013;381: 40-46.
19. Dalekos GN, Elisaf M, Bairaktari E, et al. Increased serum levels of interleukin -1 beta in the systemic circulation of patients with essential hypertension: additional risk factor for athrogenesis in hypertensive patients? J Lab Clin Med 1997;129: 300-8.
20. Davidson MH. emerging low-density lipoprotein therapies: targeting PCSK9 for low-density lipoprotein reduction. J Clin Lipidol 2013;7: S11-S15.
21. Diakou M, Miltiadous G, Xenophontos s, et al. Characterization of low density lipoprotein receptor (LDLR) gene mutations in Albania. Arch Med Sci 2010;6: 198-200.
22. Diakou M, Miltiadous G, Xenophontos SL, et al. Spectrum of LDLR gene mutations including a novel mutation causing familial hypercholesterolemia in north-western Greece. Eur J Intern Med 2011;22: e55-9.
23. Dias C, Shaywitz A, Smith B, et al. A phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending single dose study to evaluate the safety, tolerability and pharmacodynamics of AMG145. Circulation 2011;124: Abstract 10701.
24. Elisaf M, Bairaktari H, Siamopoulos K. Lp(a) levels in Greek patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Int J Cardiol 1996;53: 314-6.
25. Elisaf M, Karabina SA, Bairaktari E, et al. Increased platelet reactivity to the aggregatory effect of platelet activating factor , in vitro, in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Platelets 1999;10: 124-131.
26. Elisaf M, Tsianos EV. Severe hypertriglyceridemia in a non-diabetic patient after alpha-interferon. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11: 463
27. Elisaf M. Effects of fibrates on serum metabolic parameters. Curr Med Res Opin 2002;18: 269-76.
28. Elisaf MS, Nakou K, Liamis G, et al. Tamoxifen-induced severe hypetriglyceridemia and pancreatitis. Ann Oncol 2000;11: 1067-9.
29. Fahed AC, Nemer GM. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutr Metab (Lond) 2011;8:23.
30. Farnier M. PCSK9 inhibitors. Curr Opin Lipidol 2013;24: 251-258.
31. Filippatos TD, Elisaf M. Recommendations for sever hypertriglyceridemia treatment, are there new strategies? Curr Vasc Pharmacol 2013 (in press)
32. Filippatos TD, Elisaf MS. Fenofibrate plus simvastatin (fixed dose combination) for the treatment of dyslipidemia. Expert Opin Pharmacother 2011;12: 1945-58.
33. Filippo M, Crehalet H, Samson-Bouma ME, et al. Molecular and functional analysis of two new MTTP gene mutations in an atypical case of abetalipoproteinemia. J Lipid Res 2012;53: 548-555.
34. Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Stene MCA, et al. Association of loss-of –function mutations in the ABCA1 gene with high-density lipoprotein cholesterol levels and risk of ischemic heart disease. JAMA 2008;299: 2524-2532.
35. Fujita H, Hamaki T, Handa N, et al. Hypocholesterolemia in patients with polycythemia vera. J Clin Exp Hematopathol 2012;52: 85-89.
36. Fung M, Hill J, Cook D, et al. Case series of type III hyperlipoproteinemia in children. BMJ Case reports 2011
37. Gaddi A, Cicero AFG, Odoo FO, et al. Practical guidelines for familial combined hyperlipidemia diagnosis: an up-date. Vascular Health and Risk Management 2007;3: 877-886.
38. Gangloff A, Bergeron J, Couture P, et al. Α novel mutation of apolipoprotein B in a French Canadian family with homozygous hypobetalipoproteinemia. J Clin Lipidol 2011;5: 414-417.
39. Garcia CK, Wilund K, Arca M, et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein. Science 2001;292:1394–1398.
40. Garg A and Simha V. Update on dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: 1581-1589.
41. Garg A, Simha V. Update on dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: 1581-1589.
42. Gazi IF, Filippatos TD, Tsimihodimos V, et al. The hypertriglyceridaemic waist phenotype is a predictor of elevated of small , dense LDL cholesterol. Lipids 2006;41: 647-54.
43. Gazi IF, Milionis HJ, Filiappatos TD, et al. Hypetriglyceridaemic waist phenotype criteria and prevalent metabolic triad in women. Diabetes Metab Res Rev 2008;24: 223-230.
44. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia.J Clin Lipidol 2011;5:133–140.
45. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al. Familial Hypercholesterolemia: screening , diagnosis and management of pediatric and adult patients. J Clin Lipidol 2011;5: 133-140.
46. Goldberg AC. Emerging low-density lipoprotein therapies: microsomal triglyceride transfer protein inhibitors. J Clin Lipidol 2013;7: S16-S20.
47. Heeks LV, Hooper AJ, Adams LA, et al. Non-alcoholic steatohepatitis –related cirrhosis in a patient with ApoB L343V familial hypobetalipoproteinemia. Clinica Chimica Acta 2013;421: 121-125.
48. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism. Trends Biochem Sci 2007;32:71–77.
49. Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW, et al. The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients. J Intern Med 2004;256:482–490.
50. Johannsen TH, Kamstrup PR, Andrsen RV, et al. Hepatic lipase , genetically elevated high-density lipoprotein, and risk of ischemic cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 1264-1273.
51. Karabina SA, Elisaf M, Bairaktari E, et al. Increased activity of platelet activating factor acetylhydrolase in low density lipoprotein subfractions induced enhanced lysophosphatidylcholine production during oxidation in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Eur J Clin Invest 1997;27: 595-602.
52. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431–1443.
53. Kavey REW, Simons-Morton DG, and de Jesus JM. A supplement to Pediatrics. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk reduction in children and adolescents; summary report. Pediatrics 2011;128: supplement 5.
54. Kei AA, Filippatos TD, Tsimihodimos V, et al. A review of the role of apolipoprotein C-II in lipoprotein metabolism and cardiovascular disease. Metabolism 2012;61: 906-21.
55. Kohli P, Desai NR, Giugliano RP, et al. Design and rationale of the LAPLACE-TIMI 57 trial: A phase II, double-blind, placebo –controlled study of the efficacy and tolerability of a monoclonal antibody inhibitor of PCSK9 in subjects with hypercholesterolemia on background statin therapy. Clin Cardiol 2012;35: 385-391.
56. Kostapanos MS, Rizos EC, Papanas N, et al. Mitochondrial triglyceride transfer protein inhibition: new achievements in the treatment of dyslipidemias. Curr Pharm Des 2013;19: 3150-60.
57. Khoviddhunkit W, Chartyingcharoen P, Siriwong S, et al. Resequencing CETP, LIPC and LIPG genes in the subjects with hyperalphalipoproteinemia. Am J Cardiol 2012;110: 62-66.
58. Kunnen S, Van Eck. Lecithin: cholesterol acyltransferase: old friend or foe in atherosclerosis?J Lipid Res 2012;53: 1783-1799.
59. Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, et al. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;375:998–1006.
60. Lomitapide. Am J Cardiovasc Drugs 2011;11: 347-352.
61. Lam MCW, Singham J, Hegele Ra, et al. Familial hypobetalipoproteinemia-induced nonalcoholic steatohepatitis. Case Rep Gastroenterol 2012;6: 429-437.
62. Martin-Campos JM, Roig R, Mayoral C, et al. Identification of a novel mutation in the ANGPTL3 gene in two families diagnosed of familial hypobetalipoproteinemia without ApoB mutation. Clin Chim Acta 2012;413: 552-555.
63. McGowan MP, Tardif JC, Ceska R, et al. Randomized, placebo-controlled trial of mipomersen in patients with severe hypercholesterolemia receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy. Plos One 2012;7: e49006
64. McGowan MP. Emerging low-density lipoprotein (LDL) therapies: management of severely elevated LDL cholesterol –the role of LDL apheresis. J Clin Lipidol 2013;7: S21-S26.
65. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy (NCT01288443). J Am Coll Cardiol 2012;19:2344–2353.
66. McNeely MJ, Edwards KL, Marcovina SM, et al. Lipoprotein and apolipoprotein abnormalities in familial combined hyperlipidemia: a 20 year prospective study. Atherosclerosis 2001;159: 471-481.
67. Milionis HJ, Liberopoulos EN, Elisaf MS. Tamoxifen-induced hypertriglyceridemia in association with diabetes mellitus. Diabetes Metab 2001;27: 160-3.
68. Militadous G, Xenophontos S, Bairaktari E, et al. Genetic and environmental factors affecting the response to statin therapy in patients with molecularly defined familial hypercholesterolemia. Pharmacogenet Genomics 2005;15: 219-25.
69. Miltiadous G, Cariolou MA, Elisaf M. HDL cholesterol levels in patients with molecularly defined familial hypercholesterolemia. Ann Clin Lab Sci 2002;32: 50-4.
70. Miltiadous G, Elisaf M, Bairaktari E, et al. Characterization and geographic distribution of the low density lipoprotein receptor (LDLR) gene mutations in northwestern Greece. Hum Mutat 2001;17: 432-3.
71. Miltiadous G, Saougos V, Cariolou M, et al. Plasma lipoprotein (a) levels and LDL-cholesterol lowering response to statin therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Ann Clin Lab Sci 2006;36: 353-5.
72. Ni YG, Di MS, Condra JH, et al. A PCSK9-binding antibody that structurally mimics the EGF(A) domain of LDL-receptor reduces LDL cholesterol in vivo. J Lipid Res 2011;52:78–86.
73. Norata GD, Ballantyne CM, Catapano AL. New therapeutic principles in dyslipidemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. Eur Heart J 2013 (in press).
74. Ohtani R, Inazu A, Noji Y, et al. Novel mutations of cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene in Japanese hyperalphalipoproteinemic subjects. Clin Chim Acta 2012;413: 537-543.
75. Parhofer KG. Mipomersen: evidence –based review of its potential in the treatment of homozygous and severe heterozygous familial hypercholesterolemia. Core Evidence 2012;7: 29-38.
76. Plengpanich W, Siriwong S, Khovidhunkit W. Two novel mutations and functional analyses of the CETP and LIPC genes underlying severe hyperalphalipoproteinemia. Metab Clin Exp 2009;58: 1178-1184.
77. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–1818.
78. Robinson JG. Management of familial hypercholesterolemia: a review of the recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Manag Care Pharm 2013;19: 139-49.
79. Salinas CAA, Zamora M, Gomez-Diaz RA, Mehta R, et al. Familial combined hyperlipidemia: controversial aspects of its diagnosis and pathogenesis. Seminars in Vascular Medicine 2004;4: 203-209.
80. Schaefer EJ. Effects of cholesteryl ester transfer protein inhibitors on human lipoprotein metabolism: why have they failed in lowering coronary heart disease risk? Curr Opin Lipidol 2013;24: 259-264.
81. Shen L, Peng H, Xu D, et al. The next generation of novel low-density lipoprotein cholesterol-lowering agents: proprotein convertase subtilisin /kexin 9 inhibitors. Pharmacological Res 2013 (in press).
82. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001;357:577–581.
83. Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:214–225.
84. Stein EA, Dufour R, Gagne C, et al. Apolipoprotein B synthesis inhibition with mipomersen in heterozygous familial hypercholesterolemia: results of a randomized, double –blind , placebo-controlled trial to assess efficacy and safety as add-on therapy in patients with coronary artery disease. Circulation 2012;126: 2283-2292.
85. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effects of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce LDL cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy (NCT:01266876). Lancet 2012;380:29–36.
86. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med 2012;366:1108–1118.
87. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels and coronary risk. JAMA 2008;299: 2777-2788.
88. Toth PP. Emerging LDL therapies: mipomersen –antisense oligonucleotide therapy in the management of hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2013;7: S6-S10.
89. Tsimihodimos V, Elisaf M. Lipoprotein glomerulopathy. Curr Opin Lipidol 2011;22: 262-9.
90. Tsimihodimos V, Gazi I, Filippatos T, et al. Plasma triglyceride levels and body mass index values are the most important determinants of prebeta-1 HDL concentrations in patients with various types of primary dyslipidemia. Atherosclerosis 2010;208: 506-11.
91. Tsimihodimos V, Karabina SA, Tambaki AP, et al. Altered distribution of platelet activating factor acetylhydrolase activity between LDL and HDL as a function of the severity of hypercholesterolemia. J Lipid Res 2002;43: 256-63.
92. Tsimihodimos V, Kostoula A, Kakafika A, et al. Effect of fenofibrate on serum inflammatory markers in patients with high triglyceride values. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2004;9: 27-33.
93. Tsouli SG, Kiortsis DN, Lurida ES, et al. Autoantibody titers against OXLDL are correlated with Achilles tendon thickness in patients with familial hypercholesterolemia. J Lipid Res 2006;47: 2208-14.
94. Tsouli SG, Xydis V, Argyropoulou MI, et al. Regression of Achilles tendon thickness after statin treatment in patients with familial hypercholesterolemia: an ultrasonographic study. Atherosclerosis 2009;205: 151-5.
95. Turk U, Basol G, Barutcuoglu B, et al. A 54- year old diabetic man with low serum cholesterol. Clinical Chemistry 2012;58: 826-830.
96. Visser ME, Lammers NM, Nederveen AJ, et al. Hepatic steatosis does not cause insulin resistance in people with familial hypobetalipoproteinemia. Diabetologia 2011;54: 2113-2121.
97. Vogt A, Parhofer KG. The potential of mipomersen, an ApoB synthesis inhibitor, to reduce necessity for LDL –apheresis in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia and coronary artery disease. Expert Opin Pharmacother 2013;14: 691-697.
98. Wierzbicki AS, Humphries SE, Minhas R. Familial hypercholesterolaemia: summary of NICE guidance. BMJ 2008;337:a1095
99. Wierzbicki AS, Viljoen A, Hardman TC, et al. New therapies to reduce low-density lipoprotein cholesterol. Curr Opin Cardiol 2013;28: 452-457.
100. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993;72:171–176.