Παναγιώτης Γ. Αναγνωστής
Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής,
Α’ Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ., Θεσσαλονίκη
1. Αντίσταση στα ανδρογόνα
1.1 Εισαγωγή
Η διαφοροποίηση του άρρενος φύλου είναι αποτέλεσμα ενός καταρράκτη γεγονότων, που συμπεριλαμβάνει την αλληλεπίδραση μεταξύ ρυθμιστικών γονιδίων, κυτταρικών και ορμονικών σημάτων. Μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) οδηγούν σε διάφορες μορφές αντίστασης στα ανδρογόνα ΑΑ σε χρωμοσωμικά και γεννητικά άρρενα άτομα, με ποικιλία φαινοτύπων.
1.2. Φυσιολογία – Εμβρυολογία
Στην αρχική φάση της σεξουαλικής ωρίμανσης, η αρχέγονη γονάδα είναι διδύναμος, λόγω της ταυτόχρονης παρουσίας των πόρων του Wolf και Müller. Η διαφοροποίησή της σε όρχι πραγματοποιείται εξαιτίας της παρουσίας του Υ χρωμοσώματος, κάτω από την επίδραση κυρίως του γονιδίου SRY. Τα ανδρογόνα παίζουν ρόλο-κλειδί στην φυλετική διαφοροποίηση, δηλαδή στην ανάπτυξη των έσω και έξω γεννητικών οργάνων, η οποία ολοκληρώνεται μόνο όταν εκφράζεται φυσιολογικά ο AR. Η διαδικασία αυτή εξαρτάται από τα υψηλά τοπικά και συστηματικά επίπεδα ανδρογόνων, τα οποία θα συνδεθούν με τον λειτουργικό υποδοχέα. Η τεστοστερόνη, η οποία εκκρίνεται από τα κύτταρα Leydig, είναι απαραίτητη για τη διαφοροποίηση των πόρων του Wolf και τη δημιουργία της επιδιδυμίδας, του σπερματικού πόρου, των σπερματοδόχων κύστεων και ενός μέρους του προστάτη. Για να ασκήσει τη δράση αυτή, η τεστοστερόνη μετατρέπεται σε διϋδροτεστοστερόνη (DHT) μέσω του ενζύμου 5α-αναγωγάση τύπου 2. Από την άλλη πλευρά, τα κύτταρα Sertoli παράγουν την anti-Müllerian hormone (ΑΜΗ), η οποία προκαλεί αναστροφή των πόρων του Müller, οι οποίοι σε αντίθετη περίπτωση θα διαφοροποιούνταν σε μήτρα, σάλπιγγες και άνω τμήμα του κόλπου (1, 2).
Η αρχέγονη γονάδα (external anlagen) αποτελείται από το γεννητικό φύμα, τα γεννητικά εξογκώματα και τις ουρηθρικές πτυχές. Το γεννητικό φύμα στα άρρενα άτομα εξελίσσεται σε πέος και τα γεννητικά εξογκώματα συνενώνονται και διαφοροποιούνται σε όσχεο. Με την ανάπτυξη του πέους, η κοιλιακή ουρηθρική αύλακα συνενώνεται με τις πλάγιες ουρηθρικές πτυχές, οι οποίες μαζί με τη ραχιαία αύλακα, συρραγγοποιούν το ουρηθρικό πέταλο και σχηματίζουν την ουρήθρα. Η απουσία των ανδρογόνων στις γυναίκες οδηγεί στη μετατροπή του γεννητικού φύματος σε κλειτορίδα, ενώ τα γεννητικά εξογκώματα και οι ουρογεννητικές πτυχές διαχωρίζονται για να σχηματίσουν αντίστοιχα τα μεγάλα και μικρά χείλη του αιδοίου (1, 2).
Τα ανδρογόνα ρυθμίζουν επίσης την βουβωνο-οσχεϊκή φάση της καθόδου των όρχεων, ούτως ώστε να εξασφαλίζεται η παρουσία τους στο όσχεο κατά τη στιγμή ή αμέσως μετά τη γέννηση. Αντίθετα, η πρώτη διακοιλιακή φάση της καθόδου ρυθμίζεται κυρίως από τον ινσουλινόμορφο παράγοντα 3 (insulin-like factor 3) που παράγεται κυρίως από τα εμβρυϊκά κύτταρα Leydig (3). Συνεπώς, στην περίπτωση της ΑΑ, οι όρχεις κατέρχονται φυσιολογικά κατά τη διακοιλιακή φάση της καθόδου.
1.3. Μηχανισμοί δράσης των ανδρογόνων
Ο AR είναι μέλος της μεγάλης οικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων των στεροειδών, η οποία επίσης περιλαμβάνει τους υποδοχείς των αλατοκορτικοειδών, γλυκοκορτικοειδών, οιστρογόνων και προγεστερόνης. Το γονίδιο του AR (8 εξόνια) εδράζεται στο χρωμόσωμα Xq11-12, το οποίο είναι μεγέθους 186kb και κωδικοποιεί πρωτεΐνη 920 αμινοξέων. Ο AR αποτελείται από 4 μείζονες λειτουργικές περιοχές (κοινές με τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων): την αμινοτελική διενεργοποιητική περιοχή [amino-terminal transactivation domain (NTD), εξόνιο 1], την περιοχή σύνδεσης με το DNA [DNA-binding domain (DBD), εξόνια 2 και 3], την περιοχή σήματος τοποθέτησης στον πυρήνα (εξόνια 3 και 4) και την περιοχή σύνδεσης με το συνδέτη στο καρβοξυ-τελικό άκρο [ligand bidning domain (LBD), εξόνια 4-8]. Η ΝTD έχει δομή που της παρέχει πλαστικότητα όταν έρχεται σε επαφή με μεταγραφικούς ρυθμιστές, όπως ο βασικός μεταγραφικός παράγοντας TFIIF (RAP74) (4). Η περιοχή χαρακτηρίζεται από επαναλήψεις πολυγλουταμίνης 9-36 υπολοίπων (residues) (που κωδικοποιούνται από επαναλήψεις του τρινουκλεοτιδίου CAG) και μία επανάληψη πολυγλυκίνης, 10-27 υπολοίπων (residues) (5).
Γενικά, υπάρχει ποικιλία στο μήκος των επαναλήψεων εντός του φυσιολογικού εύρους, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη μεταγραφική δραστηριότητα (5). Σε αντίθεση με το Ν-τελικό άκρο του AR, οι άλλες δύο περιοχές έχουν κρυσταλλική δομή. Η DBD αποτελείται από δύο πρότυπα πρωτεΐνης ψευδαργύρου (zinc protein modules), ακολουθούμενες από τη καρβοξυ-τελική (C-τελική) επέκταση. Όλοι οι υποδοχείς των στεροειδών αναγνωρίζουν το ίδιο στοιχείο ορμονικής απάντησης (hormone response element), αλλά ο AR μπορεί να συνδεθεί και με εκλεκτικά στοιχεία ορμονικής απάντησης (androgen-response elements-AREs) που δε συνδέονται με τους άλλους υποδοχείς των στεροειδών (6). Εκτός από τις βασικές τους λειτουργίες, οι περιοχές αυτές επηρεάζουν επίσης το διμερισμό και τη μεταγραφική ρύθμιση του AR (6).
O AR βρίσκεται εντός του κυτταροπλάσματος και συσχετίζεται με θερμοευαίσθητες πρωτεΐνες (heat-shock) και θεραπαινίδες πρψτεΐνες (co-chaperones) πριν τη σύνδεση με το συνδέτη (ligand). Ενεργοποιείται από τη τεστοστερόνη ή τη DHT, οι οποίες προκαλούν προσαρμοστικές αλλαγές στον υποδοχέα και, συγκεκριμένα, στις έλικες 3, 4 και 12 της LBD περιοχής, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα το σχηματισμό της επιφάνειας σύνδεσης AF2 (activation function 2). Η AF2 ενσωματώνει τις NTD και LBD περιοχές, απελευθερώντας τις heat-shock πρωτεΐνες και οδηγώντας στη μετάθεση του AR εντός του πυρήνα του κυττάρου-στόχου. Ακολουθεί ομοδιμερισμός δύο AR πρωτεϊνών με τρόπο εξαρτώμενο από το συνδέτη, πριν τη σύνδεση με το DNA, γεγονός το οποίο τροποποιείται από αλληλουχίες εντός του δεύτερου προτύπου πρωτεΐνης ψευδαργύρου (zinc protein module). Διαμέσου ενός μηχανισμού αναδιαμόρφωσης (remodeling) της χρωματίνης και αλληλεπίδρασης με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες και ειδικούς συν-ρυθμιστές, επιτυγχάνεται η συναρμολόγηση του αρχικού συμπλέγματος, που καταλήγει σε ενεργοποίηση ή καταστολή της μεταγραφής του γονιδίου-στόχου. Εκτός από την AF2 στο αμινοτελικό άκρο του AR, υπάρχει και η AF1 στο καρβοξυτελικό άκρο, η οποία επίσης αλληλεπιδρά με τα γονίδια-στόχους είτε άμεσα είτε έμμεσα μέσω ενδιάμεσων συν-ενεργοποιητών (5, 6).
1.4. Σύνδρομο αντίστασης στα ανδρογόνα (ΣΑΑ)
Γενικά, ως ΣΑΑ ορίζεται η κατάσταση η οποία προκύπτει από την πλήρη ή μερική αντίσταση στις βιολογικές δράσεις των ανδρογόνων σε ένα χρωμοσωμικά ΧΥ άρρενα άτομο με φυσιολογικούς όρχεις και παραγωγή των αναμενόμενων για την ηλικία επιπέδων των ανδρογόνων (7). Περιγράφηκε αρχικά από τον Morris ως σύνδρομο θηλεοποιητικού όρχεος, ο οποίος είχε δημοσιεύσει 82 περιπτώσεις φαινοτυπικά θήλεων ατόμων με αμφοτερόπλευρους όρχεις (8). Το φάσμα του ΣΑΑ ποικίλει από το θήλυ φαινότυπο [στην περίπτωση της πλήρους αντίστασης στα ανδρογόνα (ΠΑΑ)], στα αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα [στην περίπτωση της μερικής αντίστασης στα ανδρογόνα (ΜΑΑ)] μέχρι τον άρρενα φαινότυπο με υπογονιμότητα [στην περίπτωση της ελάχιστης αντίστασης στα ανδρογόνα (ΕΑΑ)] (7). Σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Quigley, η ΕΑΑ χαρακτηρίζεται ως σταδίο 1 και η ΠΑΑ ως στάδιο 6 (αν υπάρχει τρίχωση εφηβαίου και μασχάλης) ή 7 (επί απουσίας τρίχωσης). Τα στάδια 2-5 αντιστοιχούν στη ΜΑΑ και περιλαμβάνουν διάφορες μορφές διαταραχής αρρενοποίησης των έξω γεννητικών οργάνων (βλ. παρακάτω) (9).
1.4.1. Πλήρης αντίσταση στα ανδρογόνα (ΠΑΑ)
Η τυπική εικόνα της ΠΑΑ χαρακτηρίζεται είτε από πρωτοπαθή αμηνόρροια στην εφηβεία ή βουβωνικές διογκώσεις στη βρεφική ηλικία. Στις έφηβες με ΠΑΑ υπάρχει ανάπτυξη μαστού και εφηβική αιχμή ανάπτυξης αντίστοιχη της ηλικίας, χωρίς όμως την εμφάνιση εμμήνου ρύσεως. Η ανάπτυξη των εξαρτώμενων από τα οιστρογόνα δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου είναι αποτέλεσμα της αυξημένης αρωματοποίησης των ανδρογόνων. Η τρίχωση στο εφήβαιο και τη μασχάλη απουσιάζει ή μπορεί να είναι σπάνια. Ο ακριβής επιπολασμός της νόσου δεν είναι γνωστός. Εκτιμάται σε 1 περίπτωση στα 20.400-99.100 γενετικά άρρενα άτομα, με μοριακή διάγνωση (7, 10).
Στη βρεφική ηλικία, η ΠΑΑ εμφανίζεται ως βουβωνοκήλη ή οίδημα των χειλέων του αιδοίου που περιέχει όρχι. Η αμφοτερόπλευρη βουβωνοκήλη είναι σπάνια και η επίπτωση της ΠΑΑ στις περιπτώσεις αυτές είναι 1-2% (11). Συνιστάται στις περιπτώσεις αυτές να γίνεται βιοψία της γονάδας στο σάκο της κήλης ή καρυότυπος πριν δοθεί επίσημα το φύλο του παιδιού. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η μήτρα, ο τράχηλος και το εγγύς τμήμα του κόλπου απουσιάζουν στις περιπτώσεις αυτές εξαιτίας της έκκρισης ΑΜΗ από τον όρχι. Το μήκος του κόλπου ποικίλει, αλλά πάντοτε καταλήγει τυφλά. Υπάρχει πιθανότητα θετικού οικογενειακού ιστορικού ενός φαινοτυπικά θήλεος ατόμου με ιστορικό χειρουργικής διόρθωσης βουβωνοκήλης στη βρεφική ηλικία, στον οποίο ο καρυότυπος μπορεί να αποκαλύψει αδιάγνωστο ΣΑΑ. Άλλες φορές, η διάγνωση τίθεται από την ασυμφωνία μεταξύ εμβρυϊκού καρυότυπου και φαινοτύπου κατά τη γέννηση (7, 10).
1.4.2. Μερική αντίσταση στα ανδρογόνα (ΜΑΑ)
Η ΜΑΑ περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα φαινοτύπων, το οποίο εξαρτάται από το βαθμό της απαντητικότητας των έξω γεννητικών οργάνων στα ανδρογόνα. Η τυπική εικόνα χαρακτηρίζεται από μικρό πέος, σοβαρού βαθμού υποσπαδία (περινεο-οσχεϊκό) και δισχιδές όσχεο που μπορεί να περιέχει γονάδες. Στις πιο βαριές μορφές της ΜΑΑ, τα έξω γεννητικά όργανα είναι σχεδόν «φυσιολογικού» θήλεος, εκτός από κλειτοριδομεγαλία και/ή οπίσθια συνένωση των χειλέων του αιδοίου, που ομοιάζουν με την ΠΑΑ. Στη περίπτωση αυτή η σεξουαλική ταυτοποίηση είναι γενικά «θήλεος ατόμου». Στο αντίποδα, τα έξω γεννητικά όργανα μπορεί να είναι μορφολογικά άρρενος τύπου (αν και μικρού μεγέθους) ή να υπάρχει απλά υποσπαδίας ή προεξέχουσα ραφή μέσης γραμμής του οσχέου. Στην περίπτωση της ΜΑΑ απαιτείται ενδελεχής κλινικο-εργαστηριακός και γενετικός έλεγχος των αλληλουχιών του γονιδίου του AR (7, 10).
Όπως αναφέρθηκε, η ΜΑΑ αφορά τους βαθμούς ταξινόμησης 2-5 κατά Quigley. Συγκεκριμένα, ο βαθμός 5 χαρακτηρίζεται από θήλυ φαινότυπο με ήπια κλειτοριδομεγαλία, μερική συνέχεια μεταξύ των χειλέων του αιδοίου και φυσιολογική τρίχωση της μασχάλης και του εφηβαίου. Ο βαθμός αρρενοποίησης των έξω γεννητικών οργάνων μπορεί να αυξηθεί με την εμφάνιση της εφηβείας. Ο βαθμός 4 χαρακτηρίζεται από κλειτοριδομεγαλία, παρουσία ουρογεννητικού κόλπου και συνένωση των οσχεο-χειλικών πτυχών. Ο βαθμός 3 (γνωστός και ως σύνδρομο Reifenstein) χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων, με περινεο-οσχεϊκό υποσπαδία, μικρό φαλλό, κρυψορχία ή βουβωνικούς όρχεις και δισχιδές όσχεο, με τυπική εμφάνιση γυναικομαστίας στην εφηβεία. Τέλος, ο βαθμός 2 χαρακτηρίζεται από φαινότυπο άρρενος με ήπιες βλάβες, όπως υποσπαδίας (9).
1.4.3. Ελάχιστη αντίσταση στα ανδρογόνα (ΕΑΑ)
Αποτελεί την ηπιότερη και σπανιότερη μορφή της ΑΑ, η οποία σχετίζεται με μετάλλαξη του γονιδίου του ΑR. Οι ασθενείς με ΕΑΑ γεννιούνται με φυσιολογικά έξω γεννητικά όργανα άρρενος. Στην εφηβεία, η ΕΑΑ χαρακτηρίζεται είτε από διαταραχή της σπερματογένεσης και υπογονιμότητα είτε από φυσιολογική σπερματογένεση ή ικανή να διατηρήσει τη γονιμότητα μετά από υψηλή δόση θεραπείας με ανδρογόνα (12). Και στις δύο περιπτώσεις, μπορεί να παρατηρηθούν γυναικομαστία, υψίσυχνη φωνή, αραιή τρίχωση εφηβαίου και σεξουαλική ανικανότητα (7, 10).
Η ΕΑΑ ανευρίσκεται σε μικρό ποσοστό ανδρών με ολιγοσπερμία, φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης και αυξημένα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), όπως αποδεικνύεται από την εύρεση μετάλλαξης του γονιδίου του AR. Η ΕΑΑ μπορεί επίσης να εκδηλωθεί με γυναικομαστία στην ενήλικο ζωή ή με ήπια μορφή υποσπαδία στην παιδική ηλικία (10).
Μπορεί να εκδηλωθεί επίσης και ως βολβική και νωτιαία μυϊκή ατροφία (νόσος Kennedy) (13). Οι ασθενείς με νόσο Kennedy, εκτός από τις νευρομυϊκές εκδηλώσεις (μυϊκή αδυναμία, δυσαρθρία, δυσφαγία, κράμπες), χαρακτηρίζονται από γυναικομαστία, υπογονιμότητα (αζωο- ή ολιγοσπερμία) και αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης. Η τυπική ηλικία εμφάνισής της είναι η 3η-4η δεκαετία (13). Η μοριακή βάση της νόσου αυτής εδράζεται στην υπερέκταση των CAG επαναλήψεων (>38, με φυσιολογικό αριθμό 9-36) στο εξόνιο 1 του AR γονιδίου, η οποία οδηγεί σε επέκταση των περιοχών γλουταμίνης (14). Η νόσος Kennedy κληρονομείται επίσης με τον Χ-φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα (13, 14). Ποικιλία επαναλήψεων CAG εντός του φυσιολογικού εύρους έχει επίσης συσχετισθεί με αρκετές παθήσεις, όπως σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, ανδρική υπογονιμότητα, ανδρογεννητικού τύπου αλωπεκία, μεταβολικό σύνδρομο και καρκίνο του προστάτη (7).
1.5. Διάγνωση
Η διάγνωση της ΑΑ βασίζεται στα κλινικά ευρήματα, τον εργαστηριακό-ενδοκρινολογικό έλεγχο και το οικογενειακό ιστορικό. Τα διαγνωστικά κριτήρια της ΑΑ περιλαμβάνουν τον 46ΧΥ καρυότυπο, την παρουσία όρχεων με ιστολογία συμβατή με την ορχική διαφοροποίηση, φυσιολογική παραγωγή και μεταβολισμό τεστοστερόνης, απουσία υπολειμμάτων των πόρων του Müller και υποαρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων. Επιπλέον, κριτήρια για την ΠΑΑ αποτελούν η φυσιολογική εμφάνιση έξω γεννητικών οργάνων θήλεος και η αυτόματη θηλεοποίηση (χωρίς έμμηνο ρύση) στην εφηβεία πριν τη γοναδεκτομή, παρά τα φυσιολογικά ή υψηλά για άρρενα επίπεδα τεστοστερόνης. Αυστηρό κριτήριο, ιδίως για την ΜΑΑ, αποτελεί η ανεύρεση μίας αναγνωρισμένης μετάλλαξης του AR γονιδίου (15). Μετά τη γέννηση, οι περισσότεροι ασθενείς (76%) διαγιγνώσκονται νωρίς, όταν το περιεχόμενο της βουβωνοκήλης ή βουβωνικής ή αιδοιοχειλικής διόγκωσης είναι όρχις. Όμως, σε αρκετά άτομα με ΠΑΑ δεν τίθεται η υποψία της νόσου μέχρι την έναρξη της εφηβείας, όταν η ανάπτυξη των μαστών είναι φυσιολογική, αλλά απουσιάζει η τρίχωση στο εφήβαιο και τις μασχάλες και δεν εμφανίζεται έμμηνος ρύση (7, 10, 15).
1.5.1. Κλινική διάγνωση
Η διάγνωση της ΠΑΑ μπορεί να γίνει τυχαία. Το φύλο του νεογνού γίνεται πλέον ευρέως γνωστό πριν τη γέννηση μέσω της ανάλυσης με καρυότυπο, της λήψης δείγματος αμνιακού υγρού, του ελεύθερου εμβρυϊκού DNA και του υπερηχογραφήματος 3 διαστάσεων. Συνεπώς, η ΠΑΑ μπορεί μερικές φορές να διαγνωστεί λόγω της ασυμφωνίας μεταξύ προγεννητικής διάγνωσης και φαινοτύπου κατά τη γέννηση. Σε άλλες περιπτώσεις υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό Χ-φυλοσύνδετης ΠΑΑ ενώ σπάνια μπορεί να ανακαλυφθεί μία πυελική μάζα που προέρχεται από γοναδικό όγκο (16,17).
Στα βρέφη με βουβωνοκήλη, απαιτείται ενδελεχής κλινικοεργαστηριακός έλεγχος, ο οποίος περιλαμβάνει την προσπάθεια εισόδου αποστειρωμένης Q-tip στον κόλπο (10). Μάλιστα, σε όλα τα φαινοτυπικά θήλεα βρέφη με αμφοτερόπλευρη βουβωνοκήλη, συνιστάται ο έλεγχος καρυοτυπου (1-2% πιθανότητα ΠΑΑ) (10).
Στις έφηβες με πρωτοπαθή αμηνόρροια, συνιστάται λεπτομερής κλινική εξέταση με έμφαση στην ανάπτυξη των μαστών, την τρίχωση του εφηβαίου και της μασχάλης και την ανατομία των έξω γεννητικών οργάνων. Αν δεν μπορεί να αναγνωριστεί εύκολα ο παρθενικός υμένας, διενεργείται η δοκιμασία που περιγράφηκε προηγουμένως (αποστειρωμένη Q-tip). Η εξέταση από το ορθό είναι χρήσιμη σε περιπτώσεις απόφραξης του κατωτέρου τμήματος του κόλπου, επί απουσίας κυκλικού άλγους (7, 10).
1.5.2. Εργαστηριακός έλεγχος
Από τον εργαστηριακό έλεγχο, ανευρίσκονται αυξημένα ή φυσιολογικά (για άρρενα) επίπεδα τεστοστερόνης και αυξημένα επίπεδα LH. Λόγω περιφερικής αρωματοποίησης της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη, αλλά και άμεσης επίδρασης της LH, τα επίπεδα της οιστραδιόλης είναι αυξημένα (18, 19). Στα φυσιολογικά άρρενα νεογνά, τους πρώτους μήνες της ζωής, παρατηρείται μία εκκριτική αιχμή των επιπέδων τεστοστερόνης, προκαλούμενη από την LH, η οποία εκδηλώνεται με μικρή αύξηση του πέους. Στα νεογνά με ΠΑΑ, η αιχμή αυτή φαίνεται να απουσιάζει (20), ενώ παρατηρείται σε νεογνά με ΜΑΑ (21).
Τα επίπεδα της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) είναι φυσιολογικά ή ελαφρά αυξημένα. Τα επίπεδα της ινχιμπίνης είναι επίσης φυσιολογικά (10, 18, 19). Τα επίπεδα των γοναδοτροφινών αυξάνονται περαιτέρω μετά την γοναδεκτομή και καταστέλλονται μόνο μερικώς με τη χορήγηση οιστρογόνων, γεγονός το οποίο δηλώνει την απουσία αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης από τα ανδρογόνα και διατήρηση της μερικής από τα οιστρογόνα (7). Όσον αφορά στα επίπεδα της φυλοδεσμευτικής σφαιρίνης [sex-hormone binding globulin (SHBG)], αυτά δε διαφέρουν από τις φυσιολογικές γυναίκες (χωρίς ΑΑ) και δε μεταβάλλονται μετά τη χορήγηση ανδρογόνων (σταναζόλης) (22).
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι επίσης αυξημένα στη νεογνική περίοδο (σε σύγκριση με τα νεογνά χωρίς ΑΑ), γεγονός που δηλώνει την παρουσία όρχεος (23). Αντίθετα, είναι ελαττωμένα στη γοναδική δυσγενεσία, ενώ δεν είναι ανιχνεύσιμα στην αμφοτερόπλευρη ανορχία (24). Υποστηρίζεται επίσης ότι συσχετίζονται με το μέγεθος του λειτουργούντος ορχικού ιστού (10).
Σημαντικός είναι ο ρόλος της δοκιμασίας με ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροφίνη (hCG) στις περιπτώσεις της ΜΑΑ, όπου εξετάζεται η ανταπόκριση των κυττάρων Leydig. Ένα προτεινόμενο πρωτόκολλο περιλαμβάνει τη μέτρηση αρχικά των επιπέδων LH, FSH, AMH, ινχιμπίνης, ανδροστενεδιόνης, τεστοστερόνης και DHT στο αίμα, την ενδομυϊκή καθημερινή χορήγηση 1500 IU hCG για 3 ημέρες και τον προσδιορισμό, 24 ώρες μετά την τελευταία χορήγηση hCG, της ανδροστενεδιόνης, τεστοστερόνης και DHT στο αίμα και των στεροειδών στα ούρα (9). Η αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης είναι δηλωτική της παρουσίας όρχεος (αν οι γονάδες δεν ψηλαφώνται). Η απουσία αύξησης της τεστοστερόνης και DHT είναι δηλωτική κάποιας μορφής γοναδικής δυσγενεσίας, ιδίως αν υπάρχει υπερηχογραφική ένδειξη μήτρας (10).
Γενικότερα, ο παραπάνω έλεγχος συνιστάται σε XY νεογνό με αμφίβολα γεννητικά όργανα στο οποίο η ΜΑΑ μπορεί να είναι μία από τις πιθανές διαγνώσεις. Γενικά πιστεύεται ότι ένα φαινοτυπικά θήλυ νεογνό με καρυότυπο ΧΥ που γεννιέται με αμφοτερόπλευρη βουβωνική διόγκωση είναι αρκετό για να τεθεί η διάγνωση της ΠΑΑ (10).
Από μερικούς προτείνεται επίσης μία μικρής διάρκειας δοκιμασία με σταναζόλη (συνθετικό ανδρογόνο, που δεν υφίσταται αρωματοποίηση) σε δόση 0,2 mg/kg/ημέρα, από του στόματος, για 3 ημέρες, με μέτρηση της SHBG 8 ημέρες μετά. Στα φυσιολογικά άτομα παρατηρείται ελάττωση των επιπέδων της SHBG κατά 45-55%, ενώ σε ΠΑΑ δεν παρατηρείται αξιόλογη μεταβολή. Στα άτομα με ΜΑΑ παρατηρείται μέτρια απάντηση, αν και υπάρχουν περιπτώσεις οι οποίες δεν μπορούν να διαχωριστούν σαφώς από τα φυσιολογικά άτομα (10). Τέλος, σε πιο εξειδικευμένα κέντρα ελέγχεται η σύνδεση των ανδρογόνων στους ινοβλάστες του δέρματος των έξω γεννητικών οργάνων (25).
Στους ασθενείς με ΠΑΑ απαιτείται επίσης απεικονιστικός έλεγχος πυέλου (υπερηχογραφικός έλεγχος και μαγνητική τομογραφία) για να περιγραφεί η εσωτερική ανατομία, να εντοπιστούν οι όρχεις και να αποκλειστεί το ενδεχόμενο γοναδικών όγκων. Αν αυτό δεν είναι εφικτό, συνιστάται διακοιλιακό πυελικό υπερηχογράφημα (7, 10).
1.6. Διαφορική διάγνωση
Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της ομάδας δράσης για διαταραχές σεξουαλικής ανάπτυξης [disorders of sex development (DSD)] του Ηνωμένου Βασιλείου, η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να γίνει από άλλες 46ΧΥ διαταραχές ανάπτυξης φύλου και συγκεκριμένα την υποπλασία των κυττάρων του Leydig, την λιποειδική συγγενή υπερπλασία των επινδεφριδίων, την ανεπάρκεια της P450SCC, της P450-οξειδοαναγωγάσης, της 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης τύπου 2, της 17β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης τύπου 3 και της 5α-αναγωγάσης τύπου 2, τη συνδυασμένη ανεπάρκεια της 17α-υδροξυλάσης / 17,20-λυάσης και τη μεμονωμένη ανεπάρκεια της 17,20-λυάσης (26).
Άλλες καταστάσεις που θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστούν είναι εκείνες που χαρακτηρίζονται από διαταραχή της παραγωγής ανδρογόνων, όπως η μερική μορφή γοναδικής δυσγενεσίας, μεταλλάξεις στον υποδοχέα της LH και μεταλλάξεις των γονιδίων SRY, NR5A1, WT1, καθώς και μικτή γοναδική δυσγενεσία με καρυότυπο 45ΧΟ/46ΧΥ (7, 10). Η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να γίνει επίσης και από γενετικά σύνδρομα όπως Klinefelter, Smith-Lemli-Opitz, Denys-Drash και Frasier, μεταλλάξεις του γονιδίου AR ή από καταστάσεις περιορισμού της εμβρυϊκής ανάπτυξης με φυσιολογικό AR γονίδιο (7).
Σε περιπτώσεις πρωτοπαθούς αμηνόρροιας, η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να συμπεριλάβει το πολύ συχνότερο σύνδρομο Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH), με επίπτωση 1 στις 5000 (27). Σε αντίθεση με την ΑΑ, οι ασθενείς με σύνδρομο MRKH χαρακτηρίζονται από φυσιολογική ανάπτυξη μαστών και παθολογική ανάπτυξη κόλπου, με φυσιολογική τρίχωση μασχάλης και εφηβαίου. Ο καρυότυπος στις περιπτώσεις αυτές είναι καθοριστικής σημασίας για να τεθεί η διάγνωση. Η ΠΑΑ θα πρέπει τέλος να διαφοροδιαγνωστεί από την ΧΥ πλήρη γοναδική δυσγενεσία (σύνδρομο Swyer), το οποίο χαρακτηρίζεται από απουσία ανάπτυξης μαστών και κοντό ανάστημα (27).
1.7. Μοριακός έλεγχος
Στα σύνδρομα ΑΑ αποτελεί κανόνα η ανεύρεση μετάλλαξης του γονιδίου του AR. Όμως, η συχνότητα των μεταλλάξεων που ανιχνεύονται ποικίλει, ανάλογα με τον φαινότυπο, το οικογενειακό ιστορικό και τη μέθοδο ανίχνευσης. Οι περισσότερες μεταλλάξεις (περίπου τα 2/3) αφορούν αντικαταστάσεις ζευγών μονής βάσης που οδηγούν σε αλλαγή ενός αμινοξέος. Περίπου το 28% είναι μη νοηματικές (non-sense) σημειακές μεταλλάξεις, μικρές διαγραφές ή εισαγωγές βάσεων, που οδηγούν σε πρώιμο κωδικόνιο τερματισμού. Άλλου τύπου μεταλλάξεις, όπως μεγάλες διαγραφές, αποτελούν το 10% των μεταλλάξεων (6). Τόσο στην ΠΑΑ όσο και τη ΜΑΑ, έχουν περιγραφεί παρανοηματικές (mis-sense) μεταλλάξεις κατά μήκος των 8 εξονίων του AR, αλλά οι περισσότερες ανιχνεύονται κυρίως στα εξόνια που κωδικοποιούν τις DBD και LBD, των οποίων η λειτουργική επίδραση είναι μεγάλη, εξαιτίας της δομής των περιοχών αυτών. Ο αυτόματος έλεγχος των αλληλουχιών του DNA είναι πλέον διαθέσιμος σε χώρες όπως το Ηνωμένο Βασίλειο. Μετάλλαξη ανευρίσκεται στο 83-100% των περιπτώσεων της ΠΑΑ και στο 28-73% των περιπτώσεων της ΜΑΑ (6). Επίσης, θα πρέπει να εξετασθεί η μεταγραφική δραστηριότητα του AR γονιδίου σε ΜΑΑ και ΕΑΑ. Η σημασία της έγκειται στις περιπτώσεις όπου πρόκειται να χορηγηθεί ορμονική θεραπεία σε άτομα με ΑΑ που έχουν ανατραφεί ως «άρρενα» (7, 28).
Στις περιπτώσεις της φαινοτυπικά ΠΑΑ, η μεταγραφική δραστηριότητα του AR απουσιάζει ή εμφανίζει σοβαρή διαταραχή. Ο ρυθμός αυτόματων μεταλλάξεων του γονιδίου του AR στις περιπτώσεις της ΠΑΑ είναι περίπου 30%, όπως και σε άλλες νόσους που κληρονομούνται με Χ-φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα. Οι περισσότερες de novo μεταλλάξεις εμφανίζονται μετά το στάδιο του ζυγωτού. Ο αριθμός των μεταλλάξεων που έχουν περιγραφεί είναι περισσότερες από 800 (29, 30). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρχει ποικιλία φαινοτύπων για την ίδια μετάλλαξη, καθώς και σωματικός μωσαϊκισμός για τον μεταλλαγμένο AR (31).
Το 20% των μεταλλάξεων ανευρίσκονται στην NTD περιοχή (εξόνιο 1, που είναι το μεγαλύτερο σε μέγεθος), από τις οποίες το 71% οδηγεί σε πρώιμο κωδικόνιο τερματισμού (σε ΠΑΑ), ενώ το 29% είναι παρανοηματικές μεταλλάξεις (αφορούν στη ΜΑΑ και ΕΑΑ). Οι μεταλλάξεις που αφορούν στα σχετικά βραχέα εξόνια 2 και 3 που κωδικοποιούν την DBD καλύπτουν το 15% των μεταλλάξεων του γονιδίου του AR (80% είναι παρανοηματικές μεταλλάξεις). Περισσότερες από τις μισές AR μεταλλάξεις αφορούν στην LBD περιοχή (εξόνια 4-8). Είναι στην πλειοψηφία τους παρανοηματικές και αφορούν σε 14 από τα 20 αμινοξέα της περιοχής-τσέπης (pocket) σύνδεσης με τον συνδέτη του AR (6). Υπάρχουν επίσης αρκετές άλλες μεταλλάξεις που αλλάζουν τη δομή της LBD, τη δομή της περιοχής-τσέπης ή επηρεάζουν έμμεσα τη σύνδεση με το συνδέτη. Μερικές LBD μεταλλάξεις εκδηλώνονται με φυσιολογική σύνδεση με τον συνδέτη, αλλά ο μηχανισμός διακοπής του σήματος είναι η ανεπαρκής N/C αλληλεπίδραση (6).
Οι περισσότερες μεταλλάξεις της LBD που οδηγούν σε ΠΑΑ αφορούν στα τμήματα ανάμεσα στις περιοχές αμινοξέων 688 και 712, 739 και 784 και μεταξύ 827 και 870.Οι πρώτες δύο αφορούν στην περιοχή-τσέπη του LBD. Το τμήμα μεταξύ 827 και 870 αφορά σε περιοχές μακριά από την προηγούμενη, όπως ο AF2 κ.α. (7).
Σημαντικό ρόλο στη φαινοτυπική έκφραση μίας συγκεκριμένης AR μετάλλαξης, φαίνεται να παίζουν οι πολυμορφισμοί CAG και GGN (32, 33). Συγκεκριμένα, το μέγεθος των επαναλήψεων CAG μπορεί να συνεισφέρει στην παθογένεια των συγγενών ανωμαλιών των ανδρογόνων με πολυπαραγοντική αιτιολογία. Γενικά, όταν βρίσκονται εντός φυσιολογικού μήκους, ούτε οι CAG ούτε οι GGN πολυμορφισμοί αποτελούν αποκλειστικούς αιτιολογικούς παράγοντες της ΑΑ, αλλά έχουν συσχετιστεί με ανδρική υπογονιμότητα και με τα επίπεδα της τεστοστερόνης (6). Σπανίως, ο μοριακός έλεγχος είναι αρνητικός για την ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο του AR. Στις περιπτώσεις αυτές είναι πιθανό η βλάβη να αφορά στη μετάδοση του σήματος ενεργοποίησης από την AF1 περιοχή ή στην περιοχή του προωθητή ή του συνεργοποιητή (6).
1.8. Θεραπεία
Γενικά, για τη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με ΑΑ θα πρέπει να ληφθούν υπόψη ζητήματα λειτουργικής, σεξουαλικής και ψυχολογικής φύσεως, όπως το ενδεχόμενο γοναδεκτομής, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, η δημιουργία λειτουργικού κόλπου και η παροχή γενετικής συμβουλής. Σε κάθε περίπτωση, η θεραπεία θα πρέπει να είναι εξατομικευμένη. Επίσης, σημαντικός είναι και ο ρόλος των ομάδων υποστήριξης των ασθενών αυτών (π.χ. Androgen Insensitivity Syndrome Support Group and DSD Families στο Ηνωμένο Βασίλειο) (7).
1.8.1. Θεραπευτική προσέγγιση σε ΠΑΑ
Γενικά η ταυτοποίηση του φύλου είναι «θήλυ άτομο». Σε πρώιμη διάγνωση ΠΑΑ υπάρχουν δύο επιλογές όσον αφορά στην αντιμετώπιση: είτε γοναδεκτομή και πρόκληση εφηβείας ή καθυστέρηση της γοναδεκτομής μέχρι την πρώιμη ενήλικη ζωή. Δεν υπάρχει γενική ομοφωνία στην πράξη για τα πλεονεκτήματα της μίας ή της άλλης προσέγγισης. Τα δύο κύρια ζητήματα που πρέπει να ληφθούν υπόψη για την απόφαση αυτή είναι η πρόκληση εφηβείας και ο κίνδυνος ανάπτυξης γοναδικού όγκου (7, 10).
Τυπικά, τα κορίτσια με ΑΑ μπαίνουν στην εφηβεία περίπου την ίδια χρονική περίοδο με τα αντίστοιχα 46ΧΧ άτομα, με μέση αναφερόμενη ηλικία θηλαρχής τα 11,1 έτη και μέγιστη ταχύτητα αύξησης στα 12,3 έτη, με φυσιολογικό ή ελαφρώς μεγαλύτερο τελικό ύψος (34). Αν η γοναδεκτομή πραγματοποιηθεί στην παιδική ηλικία, θα πρέπει να γίνει πρόκληση εφηβείας με οιστρογόνα, κατά τα πρότυπα της θεραπευτικής προσέγγισης που ακολουθείται στο σύνδρομο Turner. Ένα προτεινόμενο πρωτόκολλο περιλαμβάνει την έναρξη με 2 μg αιθυνυλικής οιστραδιόλης ημερησίως από την ηλικία των 11 ετών, με αυξήσεις κατά 2-4 μg για 2 έτη, μέχρι τη δόση των 30 μg (7). Άλλοι προτείνουν την αύξηση της δόσης μέχρι τα 20 μg ημερησίως στην ηλικία των 15 ετών (10). Από το σημείο αυτό και μετέπειτα μπορούν να χορηγηθούν αρκετά σκευάσματα είτε φυσικών ή συνθετικών οιστρογόνων, είτε διαδερμικά (40 – 50 μg/ημέρα) ή από του στόματος (1 mg/ημέρα). Όπως είναι λογικό, δεν απαιτείται η χορήγηση προγεσταγόνου (7).
Στην περίπτωση μη διενέργειας γοναδεκτομής κατά την παιδική ηλικία, αυτή συνιστάται να πραγματοποιείται στην πρώιμη ενήλικο ζωή, για την αποφυγή του κινδύνου ανάπτυξης όγκου εκ γεννητικών κυττάρων (7, 10). Γενικά, ο κίνδυνος αυτός είναι 0,8-2% πριν τη εφηβεία (35) και πάνω από 30% στην ενήλικο ζωή (36). Οι όγκοι αυτοί που σχετίζονται με ΑΑ είναι σεμίνωμα τύπου 2, δυσγερμίνωμα και μη-σεμινωματώδεις όγκοι. Προέρχονται από προ-καρκινωματώδεις καταστάσεις (καρκίνωμα in situ ή ενδοσωληναριακή νεοπλασία γεννητικών κυττάρων). Μπορεί επίσης να πρόκειται για καλοήθεις όγκους μη-γεννητικής προέλευσης, όπως αδένωμα ή αμάρτωμα από κύτταρα Sertoli (37). Συνιστάται η διενέργεια λαπαροσκοπικής γοναδεκτομής, αν η θέση των γονάδων είναι ενδοκοιλιακή και η επέμβαση μπορεί να συμπληρωθεί με την εκτίμηση του μήκους του κόλπου (37).
Γενικά, χειρουργική διόρθωση του κόλπου ενδείκνυται σπάνια. Οι διαστολές του κόλπου είναι αποτελεσματικές και αποτελούν πρώτης-γραμμής θεραπεία για τη δημιουργία λειτουργικού κόλπου. Αν απαιτηθεί χειρουργική διόρθωση, αυτή θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι να ληφθεί η απαραίτητη συγκατάθεση της ασθενούς και η διαβεβαίωση ότι η ασθενής μπορεί μετεγχειρητικά να συνεχίσει τις κολπικές διαστολές (37).
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με ΠΑΑ παρουσιάζουν ελάττωση της οστικής πυκνότητας, ανεξάρτητα από το χρόνο διενέργειας της γοναδεκτομής. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει τη άμεση (ανεξάρτητη από τα οιστρογόνα) επίδραση των ανδρογόνων στη διατήρηση της οστικής πυκνότητας (38). Συνιστάται, λοιπόν, η τακτική (ανά δύο έτη) μέτρηση της οστικής πυκνότητας στους ασθενείς αυτούς και η αντιμετώπιση σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες (7, 10). Πάντως δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι οι γυναίκες με ΑΑ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο κατάγματος (37).
Όσον αφορά ζητήματα γονιμότητας, οι ασθενείς με ΠΑΑ έχουν είτε την επιλογή της υιοθεσίας ή της δωρεάς ωαρίων και της παρένθετης μήτρας με τη χρήση του σπέρματος του συντρόφου τους για την επίτευξη εγκυμοσύνης (7, 10, 37). Γενικά, η ψυχολογική υποστήριξη τόσο των γονέων όσο και των ασθενών αποτελεί κεντρικό ζήτημα της πολύπλευρης θεραπευτικής προσέγγισης, επικεντρώνοντας σε θέματα όπως η αφομοίωση της ασυμφωνίας μεταξύ χρωμοσωμικού, γοναδικού και φαινοτυπικού φύλου. Τα περισσότερα κέντρα σήμερα παρέχουν ψυχολογική υποστήριξη. Η αποκάλυψη της αλήθειας θα πρέπει να γίνει προσεκτικά καθώς το παιδί με ΠΑΑ εισέρχεται στην εφηβεία. Τα ζητήματα που θα πρέπει να τεθούν υπό συζήτηση είναι οι επιπτώσεις ενός ΧΥ καρυοτύπου, η παρουσία όρχεων, η απουσία μήτρας, η υπογονιμότητα και η σεξουαλική λειτουργία (7, 10). Η μακροχρόνιες ψυχοσεξουαλικές επιπτώσεις στα άτομα με ΠΑΑ δείχνουν την τροχιά τυπικής ανάπτυξης θήλεος, με την ομαλή αφομοίωση ταυτότητας και συμπεριφοράς θήλεος και ψυχολογικής κατάστασης παρόμοιας με άλλες γυναίκες. Λιγότερο θετικές επιπτώσεις έχουν αναφερθεί όσον αφορά σε ζητήματα σεξουαλικής λειτουργίας και ποιότητας ζωής. Η αντίληψη του φύλου από τα ίδια τα άτομα μπορεί να είναι προβληματική, αλλά μπορεί να βελτιωθεί μετά από την κατάλληλη ψυχολογική παρέμβαση (7).
1.8.2. Θεραπευτική προσέγγιση σε ΜΑΑ
Στις περιπτώσεις της ΜΑΑ, εφόσον η διάγνωση τίθεται γενικά από την παρουσία αμφίβολων έξω γεννητικών οργάνων από τη γέννηση, γίνεται κατανοητή η σημασία της έγκαιρης ταυτοποίησης του φύλου και της λήψης αποφάσεων. Από μερικούς προτείνεται η βραχείας διάρκειας χορήγηση τεστοστερόνης (25 mg ενδομυϊκά μηνιαίως για 3 μήνες ή τοπικά γέλη DHT) για να καθοριστεί η απαντητικότητα στα ανδρογόνα (39). Έχει χρησιμοποιηθεί και score αρρενοποίησης, που λαμβάνει υπόψη το μέγεθος του πέους, τη θέση του όρχεος και την περιοχή του στομίου της ουρήθρας (10).
Τα περισσότερα βρέφη με ΜΑΑ ανατρέφονται ως άρρενα. Δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα σχετικά με την έκβαση της εφηβείας. Είναι πιθανόν να χρειασθεί θεραπεία υποκατάστασης με ανδρογόνα, ανάλογα με το βαθμό αρρενοποίησης. Συνιστάται η χειρουργική διόρθωση του υποσπαδία στα 2-3 έτη της ζωής και η κάθοδος των όρχεων στο όσχεο. Η γυναικομαστία εμφανίζεται συχνά στην ενήλικο ζωή και απαιτεί χειρουργική διόρθωση (βλ. παρακάτω) (7, 10). Σε αντίθεση με τις γυναίκες με ΠΑΑ, στους άρρενες με ΜΑΑ έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καρκίνου μαστού (40).
Για τις περιπτώσεις που τίθεται η ταυτοποίηση θήλεος ατόμου, συνιστάται πλαστική έξω γεννητικών οργάνων και γοναδεκτομή πριν την εφηβεία για την αποφυγή του κινδύνου αρρενοποίησης. Όπως γίνεται αντιληπτό, απαιτείται θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα για την πρόκληση εφηβείας (7).
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης όγκου εκ γεννητικών κυττάρων είναι μεγαλύτερος σε σύγκριση με τα άτομα με ΠΑΑ, ειδικά αν οι όρχεις δε βρίσκονται στο όσχεο (φθάνει μέχρι 50%). Σε περίπτωση που οι όρχεις βρίσκονται εντός του οσχέου, συνιστάται διενέργεια βιοψίας πριν την εφηβεία και γοναδεκτομή σε περίπτωση in situ καρκινώματος. Σε περίπτωση αμφοτερόπλευρης βλάβης, συνιστάται η τοπική ακτινοθεραπεία. Σε κάθε περίπτωση απαιτείται τακτικός έλεγχος με αυτοεξέταση και υπερηχογράφημα όρχεων (10).
Επίσης, η ψυχολογική δυσφορία είναι συχνότερη σε σύγκριση με τα άτομα με ΠΑΑ, ανεξάρτητα από το γεγονός αν έχουν ανατραφεί ως άρρενα ή ως θήλεα. Πάντως οι σχετικές μελέτες είναι λίγες και με μικρό αριθμό ασθενών (7, 10).
1.8.3. Θεραπευτική προσέγγιση σε ΕΑΑ
Η ταυτοποίηση του φύλου είναι άρρεν και η κλινική διάγνωση καθυστερεί μέχρι την εφηβεία εξαιτίας της παρουσίας γυναικομαστίας ή την ενήλικο ζωή, στα πλαίσια της διερεύνησης ανδρικής υπογονιμότητας. Στην πρώτη περίπτωση συνιστάται χειρουργική διόρθωση. Στη δεύτερη περίπτωση, η διαταραχή της σπερματογένεσης μπορεί να αντιμετωπιστεί με υψηλές δόσεις τεστοστερόνης, η οποία βοηθάει περαιτέρω στην αύξηση του μεγέθους του πέους και στη βελτίωση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου (10).
2. Περινεο-οσχεϊκός υποσπαδίας με ψευδοκόλπο (Ανεπάρκεια 5α-αναγωγάσης τύπου 2)
Η παθογενετική βάση του συνδρόμου αυτού αφορά το μεταβολισμό των ανδρογόνων και όχι την αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα. Όπως είναι γνωστό, ένα μεγάλο μέρος της δράσης της τεστοστερόνης ασκείται μέσω της DHT, στην οποία μετατρέπεται μέσω του ενζύμου 5α-αναγωγάσης τύπου 2. Υπάρχουν δύο ισοένζυμα της 5α-αναγωγάσης, ο τύπος 1 και 2. Ο τύπος 2 είναι το κυρίαρχο ισοένζυμο, το οποίο ανευρίσκεται στο δέρμα των έξω γεννητικών οργάνων του εμβρύου, στους επικουρικούς γεννητικούς αδένες του άρρενος και τον προστάτη και χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη συγγένεια για την τεστοστερόνη από την αναγωγάση τύπου 1. Η τελευταία δεν είναι ανιχνεύσιμη στο έμβρυο, εκφράζεται παροδικά στο δέρμα του νεογνού και μόνιμα στο δέρμα από την έναρξη της εφηβείας (41). Η ανεπάρκεια της 5α-αναγωγάσης τύπου 2 εμποδίζει τη μετατροπή της τεστοστερόνης στον περισσότερο δραστικό μεταβολίτη της, την DHT. Αν και η τεστοστερόνη και η DHT παίζουν ξεχωριστούς ρόλους κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης του φύλου, οι δράσεις τους επιτυγχάνονται διαμέσου του ίδιου υποδοχέα (42).
Το καρυοτυπικά άρρεν νεογνό, χαρακτηρίζεται από έξω γεννητικά όργανα θήλεος ή αρρενοποίηση με κλειτοριδομεγαλία, υποσπαδία και οσχεο-χειλεϊκή συγχώνευση. Λόγω της ΑΜΗ, οι πόροι του Müller δεν υπάρχουν, ενώ παραμένει ουρογεννητικός κόλπος που καταλήγει σε ψευδοκόλπο. Αντίθετα, οι πόροι του Wolf αναπτύσσονται, εξαιτίας της δράσης της τεστοστερόνης. Ο προστάτης αδένας, του οποίου η ανάπτυξη εξαρτάται από τη DHT, εντοπίζεται υποτυπωδώς στο ραχιαίο τμήμα της ουρήθρας και παραμένει μικρός. Οι όρχεις βρίσκονται είτε εξωκοιλιακά (εντός του βουβωνικού πόρου) ή εντός των μεγάλων χειλέων του αιδοίου (41, 42). Γενικά, ο βαθμός της υποαρρενοποίησης των έξω γεννητικών οργάνων ποικίλει αρκετά στις διάφορες περιπτώσεις της ανεπάρκειας της 5α-αναγωγάσης τύπου 2, η οποία ποικιλία σχετίζεται με υπολειπόμενη ενζυμική δραστηριότητα, το γενετικό υπόβαθρο ή τη δράση της 5α-αναγωγάσης τύπου 1. Γενικά, στο νεογνό η φαινοτυπική εμφάνιση της ανεπάρκειας της 5α-αναγωγάσης τύπου 2 δεν μπορεί να διακριθεί από την ΜΑΑ, την ανεπάρκεια της 17β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης τύπου 3 και της NR5A1 (41, 42).
Η εφηβική αρρενοποίηση συμβαίνει κανονικά στο σύνδρομο ανεπάρκειας της 5α-αναγωγάσης τύπου 2, πιθανόν διότι στο στάδιο αυτό υπάρχει αυξημένη παραγωγή του τύπου 1 ισοενζύμου (43). Στην εφηβεία, υπάρχει φυσιολογική ανάπτυξη της φωνής και του μυοσκελετικού (εξαρτώμενα από την τεστοστερόνη), αλλά όχι της τρίχωσης του προσώπου και της ακμής. Η τρίχωση της κεφαλής παραμένει πυκνή. Τα άτομα με ανεπάρκεια της 5α-αναγωγάσης τύπου 2 ανατρέφονται ως θήλεα. Κατά την εφηβεία δεν εμφανίζεται ανάπτυξη στήθους ή έμμηνος ρύση, αλλά αναπτύσσεται σημαντικού βαθμού αρρενοποίηση και οι ασθενείς μεταπίπτουν ξαφνικά στο ρόλο του άρρενος ατόμου (44).
Η νόσος κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Θετικό οικογενειακό ιστορικό ανευρίσκεται στο 40% των περιπτώσεων. Οι ετεροζυγώτες είναι κλινικά υγιείς. Το ίδιο συμβαίνει και στα γενετικά θήλεα άτομα (θυγατέρες των άρρενων ασθενών) που είναι ομόζυγες για το συγκεκριμένο γονίδιο (41-43).
Από τον εργαστηριακό έλεγχο προκύπτει αυξημένος λόγος τεστοστερόνης / DHT, και συγκεκριμένα μεγαλύτερος από 10, μετά τη δοκιμασία διέγερσης με hCG, αν και δεν μπορεί να αποκλειστεί η διάγνωση στις περιπτώσεις που δεν παρατηρείται αύξηση του λόγου αυτού. Τα επίπεδα των οιστρογόνων είναι φυσιολογικά, ενώ αυτά των γοναδοτροφινών φυσιολογικά ή αυξημένα. Συνιστάται γενετικός έλεγχος για την ανίχνευση της υπεύθυνης μετάλλαξης (γονίδιο SRD5A2). Πάνω από 40 μεταλλάξεις έχουν ανιχνευθεί σε όλα τα 5 εξόνια, χωρίς να έχει τεκμηριωθεί η σχέση φαινοτύπου-γονοτύπου (41-43).
3. Γυναικομαστία
3.1. Εισαγωγή – Επιδημιολογικά στοιχεία
Η γυναικομαστία ορίζεται κλινικά ως μία γενικευμένη διόγκωση του μαζικού αδένα στους άρρενες, με παρουσία ελαστικής ή σκληρής σύστασης μάζας που εκτείνεται κεντρικά και συμμετρικά της θηλής, συνοδευόμενη από τον καλοήθη πολλαπλασιασμό του αδενικού μαζικού ιστού. Συνήθως είναι αμφοτερόπλευρη, αλλά μπορεί να είναι και ετερόπλευρη ή μη συμμετρική. Αποτελεί τη συχνότερη πάθηση των μαστών στους άνδρες. Συναντάται στο ένα με δύο τρίτα του πληθυσμού και είναι συχνότερη στους ηλικιωμένους. Συγκεκριμένα, ο επιπολασμός της ασυμπτωματικής γυναικομαστίας είναι 60-90% στα νεογνά, 50-60% στους εφήβους και μέχρι 70% στους άνδρες ηλικίας 50-69 ετών. Σε νεκροτομικές μελέτες ο επιπολασμός φθάνει μέχρι 50%. Συνήθως είναι παρούσα για μήνες ή χρόνια, πριν την ανακάλυψή της με τη φυσική εξέταση (45-50).
Απαιτείται αρχικά να γίνει διαφορική διάγνωση της αληθούς γυναικομαστίας από την «ψευδογυναικομαστία», η οποία αφορά στην εναπόθεση λίπους, χωρίς αδενικό πολλαπλασιασμό και συναντάται συχνότερα στους παχύσαρκους άνδρες, παρουσιάζοντας αυξητική τάση τα τελευταία χρόνια. Απαιτείται επίσης να αποκλειστεί το ενδεχόμενο καρκίνου του μαστού (45).
Μία ταξινόμηση είχε προταθεί το 1973 από τον Simon και συν, για χειρουργικούς σκοπούς. Σύμφωνα με αυτή, η γυναικομαστία διακρίνεται σε σταδίου 1 (μικρή, ορατή διόγκωση μαστών, χωρίς περίσσεια δέρματος), σταδίου 2Α (μέτρια διόγκωση μαστών, χωρίς περίσσεια δέρματος), σταδίου 2Β (μέτρια διόγκωση μαστών, με ήπια περίσσεια δέρματος) και σταδίου 3 (εκσεσημασμένη διόγκωση μαστών και περίσσεια δέρματος (51).
3.2. Παθοφυσιολογία
Η παθοφυσιολογική βάση της γυναικομαστίας περιλαμβάνει τη διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της δράσης των ελεύθερων οιστρογόνων και των ελεύθερων ανδρογόνων στο μαζικό αδένα (αύξηση της πρώτης ή μείωση της δεύτερης ή και τα δύο), η οποία μπορεί να εκδηλωθεί με ποικίλους μηχανισμούς και σε διάφορες ηλικίες.
3.2.1. Γυναικομαστία σε φυσιολογικές καταστάσεις
Τόσο σε άρρενα όσο και σε θήλεα νεογνά μπορεί να παρατηρηθεί γυναικομαστία, η οποία είναι προσωρινή και αφορά στην αμφοτερόπλευρη διόγκωση του μαζικού αδένα συνεπεία της επίδρασης των μητρικών και πλακουντιακών οιστρογόνων (49). Κατά τη διάρκεια της εφηβείας (μέση και όψιμη φάση), παρατηρείται σχετικά μεγαλύτερη παραγωγή οιστρογόνων απ’ ό,τι τεστοστερόνης από τους όρχεις και τους περιφερικούς ιστούς, πριν η τελευταία φθάσει τα επίπεδα των ενηλίκων, γεγονός που οδηγεί συχνά σε γυναικομαστία κατά την περίοδο αυτή της ζωής. Είναι σημαντικό πάντα να καταγράφεται ο βαθμός αρρενοποίησης. Αν δεν υπάρχουν άλλα σημεία εφηβείας, τότε τίθεται η υποψία ενδοκρινικής πάθησης (π.χ. ορμονοπαραγωγικός όγκος). Στις περισσότερες περιπτώσεις, η γυναικομαστία της εφηβείας αναστρέφεται αυτόματα. Εμμένει σε λιγότερο από το 5% των περιπτώσεων, αποτελώντας ένα από τα συχνότερα αίτια γυναικομαστίας στους ενήλικες (45, 52).
Γυναικομαστία μπορεί να εμφανιστεί επίσης και σε άτομα προχωρημένης ηλικίας. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από τη ελάττωση του λόγου ανδρογόνα / οιστρογόνα εξαιτίας της ελαττωμένης παραγωγής ανδρογόνων ή της αύξησης των οιστρογόνων. Επιπλέον, η δραστικότητα της αρωματάσης αυξάνεται τόσο με την ηλικία όσο και την αύξηση του σωματικού λίπους, η οποία επίσης αυξάνεται με την ηλικία. Πράγματι έχει παρατηρηθεί μία προοδευτική αύξηση του επιπολασμού της γυναικομαστίας με την αύξηση του δείκτη μάζας σώματος, αντανακλώντας πιθανά τις τοπικές παρακρινικές δράσεις της παραγωγής οιστραδιόλης στο υποαλωαίο λίπος του μαστού. Στη δημιουργία της γυναικομαστίας λόγω γήρανσης συμβάλλει και το γεγονός ότι η οιστραδιόλη και η οιστρόνη συνδέονται λιγότερο με την SHBG απ’ ό,τι η τεστοστερόνη, αυξάνοντας με τον τρόπο αυτό τη βιοδιαθεσιμότητα των οιστρογόνων (45, 52). Η «φυσιολογική γυναικομαστία» αποτελεί περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων γυναικομαστίας (53).
3.2.2. Γυναικομαστία προκαλούμενη από φάρμακα
Η γυναικομαστία αποτελεί μία από τις ανεπιθύμητες δράσεις αρκετών φαρμάκων, όπως των αντι-υπερτασικών και, κυρίως, της σπιρονολακτόνης. Όσον αφορά στη γυναικομαστία που προκαλείται από σπιρονολακτόνη, αυτή σχετίζεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας, έχοντας γενικά επιπολασμό της τάξης του 10%, ο οποίος ανέρχεται στο 52% σε δόση > 150 mg ημερησίως. Η σπιρονολακτόνη προκαλεί γυναικομαστία λόγω ελάττωσης της παραγωγής τεστοστερόνης (μέσω αναστολής της 17α-υδροξυλάσης και 17,20-δεσμολάσης – ένζυμα της οδού σύνθεσης της τεστοστερόνης) και της αναστολής σύνδεσης με τους υποδοχείς της, καθώς και λόγω της αύξησης των επιπέδων της ολικής και ελεύθερης οιστραδιόλης, μέσω της αυξημένης περιφερικής μετατροπής της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη και της εκτόπισης της τελευταίας από την SHBG. Η επλερενόνη, πιο εκλεκτικός ανταγωνιστής της αλδοστερόνης, χαρακτηρίζεται από μικρότερη επίπτωση γυναικομαστίας, αλλά έχει υψηλότερο κόστος (54).
Για τα υπόλοιπα φάρμακα, έχουν περιγραφεί παρόμοιοι μηχανισμοί, καθώς και άλλοι όπως η αναστολή σχηματισμού ανενεργών μεταβολιτών της οιστραδιόλης (νιφεδιπίνη, κετοκοναζόλη, σιμετιδίνη), η αύξηση των επιπέδων της προλακτίνης (αγχολυτικά, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά) (52, 54, 55). Για μερικά φάρμακα, όπως τα αντιρετροϊκά, ο μηχανισμός πρόκλησης γυναικομαστίας είναι άγνωστος. Γενικά η γυναικομαστία είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Τα συχνότερα φάρμακα που προκαλούν γυναικομαστία παρουσιάζονται στον πίνακα 1 (45, 52, 54, 55).
Πίνακας 1. Φάρμακα που σχετίζονται με την πρόκληση γυναικομαστίας.
| Ορμόνες | Ανδρογόνα, αναβολικά στεροειδή, οιστρογόνα, αγωνιστές οιστρογόνων |
| Αντι-ανδρογόνα / αναστολείς σύνθεσης ανδρογόνων | Μπικαλουταμίδη, φλουταμίδη, νιλουταμίδη, κυπροτερόνη, GnRH (leuprolide, goserelin) |
| Αντιβιοτικά | Μετρονιδαζόλη, κετοκοναζόλη, μινοκυκλινη, ισονιαζίδη |
| Αντιελκωτικά φάρμακα | Σιμετιδίνη, ρανιτδίνη, ομεπραζόλη |
| Χημειοθεραπευτικά φάρμακα | Μεθοτρεξάτη, αλκυλιωτικοί παράγοντες, αλκαλοειδή βίνκα |
| Φάρμακα παθήσεων καρδιαγγειακού συστήματος | Σπιρονολακτόνη, διγοξίνη, αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου, ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου (διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη), αμιωδαρόνη, μεθυλντόπα, ρεσερπίνη, μινοξιδίλη |
| Ψυχιατρικά φάρμακα | Αγχολυτικά (π.χ. διαζεπάμη), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, φαινοθειαζίνες, αλοπεριδόλη, αντι-ψυχωσικά |
| Διάφορα | Αντι-ρετροϊκή αγωγή, μετοκλοπραμίδη, πενικιλλαμίνη, φαινυντοϊνη, sulindac, θεοφυλλίνη |
3.2.3. Γυναικομαστία σε παθολογικές καταστάσεις
3.2.3.1. Όγκοι
Οι όρχεις μπορούν άμεσα να εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες οιστρογόνων εξαιτίας της παρουσίας όγκων από κύτταρα Leydig ή Sertoli. Είναι δυνατή επίσης και η έμμεση έκκριση οιστραδιόλης μέσω της διεγερτικής δράσης της hCG, η οποία μπορεί να εκκρίνεται από γοναδικής ή εξωγοναδικής προέλευσης όγκους εκ γεννητικών κυττάρων (εύτοπη παραγωγή hCG) ή από μη-τροφοβλαστικούς όγκους, όπως μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα ή μερικά γαστρικά ή νεφρικά καρκινώματα (έκτοπη παραγωγή hCG). Υπερπαραγωγή οιστρογόνων μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε θηλεοποιητικούς όγκους των επινεφριδίων. Επίσης, ένας επινεφριδιακός όγκος μπορεί να υπερπαράγει τα ασθενή ανδρογόνα ανδροστενεδιόνη και DHT, τα οποία μετατρέπονται σε οιστρογόνα στους περιφερικούς ιστούς. Ένας άλλος μηχανισμός που οι όγκοι των όρχεων και των επινεφριδίων σχετίζονται με γυναικομαστία είναι μέσω της αυξημένης δραστικότητας της αρωματάσης (45, 52, 53).
3.2.3.2. Ελαττωμένη παραγωγή ή διαθεσιμότητα ανδρογόνων
Σχεδόν όλες οι καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από ανεπάρκεια ανδρογόνων (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής υπογοναδισμός) ή διαταραχή της δράσης τους, μπορεί να συνοδεύονται από γυναικομαστία. Το σύνδρομο Klinefelter συνδέεται συχνά με γυναικομαστία, ενώ αυτή δεν είναι τόσο συνήθης στο σύνδρομο Kallman ή στον ιδιοπαθή υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό. Επίσης, ενζυμικές διαταραχές της στεροειδογένεσης, όπως βλάβη ή ανεπάρκεια της 17β-υδροξυδεϋδρογενάσης, της 3β-δεϋδρογενάσης και της 17,20-λυάσης συνοδεύονται συχνά από γυναικομαστία (45, 52, 53).
3.2.3.3. Άλλες καταστάσεις
Η θυρεοτοξίκωση και κίρρωση ήπατος μπορούν να συνοδεύονται από γυναικομαστία, πιθανά λόγω αυξημένης δραστικότητας της αρωματάσης καθώς και λόγω αύξησης των επιπέδων της SHBG, η οποία, όπως αναφέρθηκε μπορεί να οδηγήσει σε γυναικομαστία, λόγω της πιο σθεναρής σύνδεσης με την τεστοστερόνη σε σύγκριση με τα οιστρογόνα. Επιπλέον τελευταία, η αυξημένη χρήση αναβολικών στεροειδών και η μόλυνση του περιβάλλοντος με φυτοοιστρογόνα ή ουσίες ομοιάζουσες με οιστρογόνα, μπορούν να διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό του μαζικού αδένα στους άρρενες. Σπανιότερα αίτια είναι τα σύνδρομα αντίστασης στη δράση των ανδρογόνων, όπως αναφέρθηκε παραπάνω (45, 52, 53).
Μία προσέγγιση της γυναικομαστίας από παθογενετικής πλευράς παρουσιάζεται στον πίνακα 2 (53).
Πίνακας 2. Αίτια γυναικομαστίας.
Ι. Περίσσεια οιστρογόνων
|
| ΙΙ. Ανεπάρκεια ανδρογόνων (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής υπογοναδισμός) |
| ΙΙΙ. Μείωση λόγου ανδρογόνων/οιστρογόνων (εφηβεία, γήρανση, κίρρωση, υπερθυρεοειδισμός, φάρμακα) |
IV. Ελαττωμένη δράση ανδρογόνων
|
3.3. Παθολογοανατομική εικόνα
Οι ιστολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αλλαγές στο μαζικό αδένα στις περιπτώσεις γυναικομαστίας είναι πανομοιότυπες, ανεξάρτητα από την αιτιολογία, αν και η έκταση του αδενικού πολλαπλασιασμού εξαρτάται από την ένταση και τη διάρκεια της διέγερσης. Τα αρχικά στάδια της γυναικομαστίας χαρακτηρίζονται από υπερπλασία του επιθηλίου των πόρων (πολλαπλασιασμός και επιμήκυνση των πόρων), επέκταση του συνδετικού ιστού στο στρώμα και γύρω από τους πόρους, αυξημένη φλεγμονή γύρω από τους πόρους, οίδημα και πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών του στρώματος. Αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν συνήθως τους πρώτους 6 μήνες μετά την εμφάνιση της γυναικομαστίας και συνοδεύονται από πόνο και ευαισθησία. Στα όψιμα στάδια της γυναικομαστίας (μετά τους 12 μήνες), παρατηρείται σημαντικού βαθμού ίνωση του στρώματος, ελαφρά αύξηση του αριθμού των πόρων, αλλά ελάχιστος ή καθόλου πολλαπλασιασμός του επιθηλίου ή φλεγμονώδης αντίδραση. Συνεπώς, το άλγος και η ευαισθησία δεν είναι συχνά στο στάδιο αυτό. Επομένως, η φαρμακευτική θεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική αν χορηγηθεί στην πρώιμη παραγωγική φάση, πριν η δομή του αδένα υποστεί υαλινοποίηση και ίνωση του στρώματος (45, 56, 57).
Αρκετές μορφολογικές ταξινομήσεις έχουν αναφερθεί, με βάση την ελαστικότητα του δέρματος, την παρουσία υπομαστικής πτυχής, πτώσης μαστού (58) ή ακολουθούνται οι συστάσεις των Cordova and Moschella (59). Με βάση την τελευταία ταξινόμηση, διακρίνονται τυπικά τέσσερα στάδια γυναικομαστίας, από το Ι στο ΙV, τα οποία κυμαίνονται από απλή αλωαία προβολή μέχρι την εικόνα μαστών γυναικείας εμφάνισης (59). Οι ερευνητές αυτοί πρότειναν μία μορφολογική ταξινόμηση βασισμένη στην εκτίμηση της σχέσης μεταξύ συμπλέγματος θηλής-άλω και υπομαστικής πτυχής, η οποία καθιστά ικανό ένα αλγόριθμο για την πιο κατάλληλη παρέμβαση (59).
3.4. Κλινική εικόνα – Διαφορική διάγνωση
Κατά την προσέγγιση του ασθενούς με γυναικομαστία, θα πρέπει να απαντηθούν ορισμένα ερωτήματα, όπως αν η διόγκωση του μαστού είναι πρόσφατης έναρξης, αν συνοδεύεται από πόνο και ευαισθησία, αν οφείλεται σε αύξηση αδενικού ιστού ή μόνο λιπώδους ιστού (ψευδογυναικομαστία) και αν υπάρχουν ευρήματα ενδεικτικά καρκίνου μαστού. Θα πρέπει να διευκρινιστεί αν μπορεί η αιτία της γυναικομαστίας να αναγνωριστεί καθώς και αν ενοχλείται ο ασθενής από τη διόγκωση των μαστών (45, 53). Θα πρέπει να ληφθεί λεπτομερές ιστορικό συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας της γυναικομαστίας, της ύπαρξης συστηματικής νόσου (π.χ. υπερθυρεοειδισμού, υπογοναδισμού, ηπατικής ή νεφρικής νόσου, καρκίνου προστάτη, όρχεων ή άλλου τύπου), πρόσφατης αύξησης ή απώλειας βάρους, έκθεσης σε χημικά, υπογονιμότητας και σεξουαλικής δυσλειτουργίας. Θα πρέπει να ληφθεί επίσης λεπτομερές ιστορικό σχετικά με τη χρήση φαρμάκων που σχετίζονται με γυναικομαστία (Πίνακας 1).
Η παρουσία νεοεμφανιζόμενου άλγους, ευαισθησίας ή διόγκωσης μαστού καταδεικνύει μία πιο πρόσφατη, συνεχιζόμενη διαδικασία, που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση για τη διάγνωση υποκείμενης συστηματικής ή ενδοκρινικής νόσου. Γενικά, ένας άνδρας με μακροχρόνια σταθερή γυναικομαστία (που είναι συνήθως ασυμπτωματική) και αρνητικό ιστορικό και φυσική εξέταση, γενικά δε χρήζει περαιτέρω διερεύνησης (53).
Το θετικό οικογενειακό ιστορικό γυναικομαστίας καταδεικνύει την πιθανότητα συνδρόμου ΑΑ, οικογενούς περίσσειας αρωματάσης ή όγκους από κύτταρα Sertoli εκκρίνοντες οιστρογόνα, (όπως σε σύνδρομο Peutz-Jeghers ή Carney) (60). Επιπλέον, το θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού θετικού σε BRCA2, αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου μαστού σε άρρενες φορείς της μετάλλαξης στο 8-10% κατά τη διάρκεια της ζωής (61).
Κατά τη φυσική εξέταση, ελέγχεται η φυσιολογική ή μη αρρενοποίηση (φωνή, τρίχωση προσώπου και σώματος, κατανομή μυϊκής μάζας), το μέγεθος των όρχεων και η παρουσία τυχόν μάζας, το μέγεθος και η ανάπτυξη του πέους και η παρουσία σημείων χρόνιας ηπατικής ή νεφρικής νόσου ή υπερθυρεοειδισμού. Οι μαστοί θα πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά για να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ψευδογυναικομαστίας (μόνο λιπώδης ιστός). Από μερικούς προτείνεται η εξέταση των μαστών σε ύπτια και καθιστή θέση, με κίνηση «λαβίδας» με τον αντίχειρα και το δείκτη, για να διακρίνουν την παρουσία και το μέγεθος των αδενικών στοιχείων, συγκρίνοντας την περιοχή κάτω από την άλω με διπλανή πτυχή λιπώδους ιστού. Θα πρέπει να δοθεί προσοχή στη συμμετρία και την λεία υφή του μαζικού αδένα (Πίνακας 2).
Στοιχεία που θέτουν την υποψία καρκινώματος μαστού είναι η ασυνήθιστη σκληρότητα, ασυμμετρία ή έκκεντρη θέση, καθήλωση στο δέρμα ή στο θωρακικό τοίχωμα, αιμορραγία ή έκκριση από τη θηλή, εξέλκωση ή λεμφαδενοπάθεια (45, 53). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι αιμορραγική ή άλλη έκκριση από τη θηλή παρατηρείται στο 10% των ανδρών με καρκίνο του μαστού, αλλά δεν ανευρίσκεται σε περιπτώσεις γυναικομαστίας (62). Με τα παραπάνω στοιχεία, θα πρέπει να γίνεται βιοψία ή αφαίρεση του μαζικού αδένα (53). Στην κατεύθυνση της διαφορικής διάγνωσης καλοήθους-κακοήθους νόσου, χρήσιμη θεωρείται η μαστογραφία, με 90% ευαισθησία και ειδικότητα (63).
Συνοπτικά, η κλινική εικόνα, προσέγγιση και διαφορική διάγνωση του ασθενούς με γυναικομαστία παρουσιάζεται στον Πίνακα 3 (45).
Πίνακας 3. Συμπτώματα και σημεία παθολογικών καταστάσεων που προκαλούν γυναικομαστία.
| Κατάσταση | Συμπτώματα | Σημεία |
| Α. Όγκοι | ||
| Όρχεων | ||
| Leydig-cell ή Sertoli cell | Άλγος και/ή διόγκωση όρχεων, ελάττωση libido | Ορχική μάζα ή διόγκωση, σχετική ατροφία ετερόπλευρου όρχεος, σημεία θηλεοποίησης |
| Γερμινώματα | Άλγος και/ή διόγκωση όρχεων, συμπτώματα μεταστατικής νόσου (πχ. άλγος οσφύος, αιμόπτυση) | Ορχική μάζα |
| Φλοιοεπινεφριδιακοί | Απώλεια βάρους, ελάττωση libido, πιθανά συμπτώματα συνυπάρχοντος συνδρόμου Cushing ή περίσσειας αλατοκορτικοειδών | Κοιλιακή μάζα, σημεία συνδρόμου Cushing ή περίσσειας αλατοκορτικοειδών (αρτηριακή υπέρταση) |
| Εκκρίνοντες hCG | Απώλεια βάρους, συμπτώματα από το αναπνευστικό (σε Ca πνεύμονα) ή την κοιλία (σε ηπατοκυτταρικό, γαστρικό ή νεφρικό Ca) | Σημεία ανάλογα της θέσης του πρωτοπαθούς όγκου και της παρουσίας ή όχι μεταστάσεων |
| Β. Υπογοναδισμός | ||
| Πρωτοπαθής | Ελάττωση libido, στυτική δυσλειτουργία, αγγειοκινητικά συμπτώματα | Ελάττωση μεγέθους όρχεων, σκληρής υφής σε σύνδρομο Klinefelter, μαλακής υφής σε επίκτητες καταστάσεις,ατελής ανάπτυξη δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου με προεφηβική έναρξη, πιθανά ευρήματα συστηματικής νόσου (π.χ. αιμοχρωμάτωση) |
| Δευτεροπαθής | Ελάττωση libido, στυτική δυσλειτουργία, συμπτώματα ανεπάρκειας άλλων υποφυσιακών ορμονών, κεφαλαλγία, διαταραχές όρασης (οπτικών πεδίων) | Ελάττωση μεγέθους όρχεων, πιθανή διαταραχή οπτικών πεδίων από υποφυσιακό ή υπερεφιππιακό όγκο, σημεία υποθυρεοειδισμού, ανεπάρκειας ή περίσσειας αυξητικής ορμόνης, γαλακτόρροια (σπάνια) |
| Γ. Υπερθυρεοειδισμός | Απώλεια βάρους, ταχυκαρδίες, αυξημένη εφίδρωση, αύξηση συχνότητας αφόδευσης, νευρικότητα, αϋπνία, δυσανεξία στη ζέστη | Βρογχοκήλη, τρόμος, ταχυκαρδία, έλξη άνω βλεφάρου |
| Δ. Ηπατική νόσος | Ανορεξία, ναυτία, έμετοι, απώλεια βάρους (ή αύξηση βάρους σε ασκίτη), κνησμός | Ίκτερος, διόγκωση ή μείωση μεγέθους ήπατος, ασκίτης, οίδημα |
| Ε. Νεφρική νόσος | Ανορεξία, αδυναμία, ναυτία, έμετοι, ολιγουρία ή πολυουρία, κνησμός, κιτρινωπό δέρμα | Λήθαργος, τρόμος άκρων χειρών, ουραιμική δερματική χροιά, αρτηριακή υπέρταση |
| ΣΤ. Αντίσταση στα ανδρογόνα | Ελάττωση libido, υπογονιμότητα | Πιθανός υποσπαδίας ή αμφίβολα γεννητικά όργανα, πιθανά νευρολογικά σημεία (π.χ. αδυναμία εγγύς μυών και τρόμος σε X-φυλοσύνδετη νωτιαία και βολβική μυϊκή ατροφία |
| Ζ. Σύνδρομο οικογενούς ή σποραδικής περίσσειας αρωματάσης | Κανένα | Προεφηβικής έναρξης γυναικομαστία, επιτάχυνση αύξησης ύψους στην παιδική ηλικία με ελάττωση τελικού ύψους, ατελής αρρενοποίηση |
3.5. Διαγνωστική προσέγγιση
Ο εργαστηριακός έλεγχος ασθενούς με γυναικομαστία, θα πρέπει να περιλαμβάνει τον έλεγχο ηπατικής, νεφρικής και θυρεοειδικής λειτουργίας καθώς και τα πρωινά επίπεδα της ολικής και/ή βιοδιαθέσιμης τεστοστερόνης, οιστραδιόλης, LH, προλακτίνης και β-hCG ορού (45, 53).
Σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων hCG, συνιστάται υπέρηχος όρχεων, ο οποίος μπορεί να αναδείξει την παρουσία ορχικού όγκου (εκ γεννητικών κυττάρων). Αν είναι αρνητικός, τίθεται η υποψία εξωγοναδικού όγκου είτε εκ γεννητικών κυττάρων ή μη-τροφοβλαστικού, οπότε το επόμενο βήμα είναι η διενέργεια απεικονιστικού ελέγχου (αξονική τομογραφία θώρακα και κοιλίας) για την ανεύρεση της πρωτοπαθούς νόσου.
Σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων LH και ελαττωμένων επιπέδων τεστοστερόνης, η διάγνωση είναι πρωτοπαθής υπογοναδισμός. Σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων τόσο LH όσο και τεστοστερόνης, θα πρέπει να γίνει έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας και, αν ο ασθενής είναι ευθυρεοειδικός, η πιθανότερη διάγνωση είναι σύνδρομο αντίστασης στα ανδρογόνα.
Σε περίπτωση φυσιολογικών ή ελαττωμένων επιπέδων LH και ελαττωμένων επιπέδων τεστοστερόνης, εξετάζονται τα επίπεδα της προλακτίνης. Αν είναι αυξημένα, τίθεται η διάγνωση του προλακτινώματος. Αν είναι φυσιολογικά, η διάγνωση είναι δευτεροπαθής υπογοναδισμός.
Σε περίπτωση φυσιολογικών ή ελαττωμένων επιπέδων LH και αυξημένων επιπέδων οιστραδιόλης, διενεργείται υπερηχογραφικός έλεγχος όρχεων. Σε περίπτωση που δεν αναδείξει ορχική μάζα (όγκοι εκ κυττάρων Leydig ή Sertoli), θα πρέπει να γίνει απεικονιστικός έλεγχος επινεφριδίων (αξονική ή μαγνητική τομογραφία) προς αποκλεισμό επινεφριδιακού όγκου.
Αν ο εργαστηριακός έλεγχος είναι φυσιολογικός, η διάγνωση είναι ιδιοπαθής γυναικομαστία.
Ο υπερηχογραφικός έλεγχος χαρακτηρίζεται από ποικιλομορφία ευρημάτων, αφού ο μαζικός αδένας μπορεί να είναι είτε υποηχοϊκός ή υπερηχοϊκός, εκτεινόμενος πίσω από τη θηλή. Η έγχρωμη (Doppler) απεικόνιση μπορεί να διακρίνει τη γυναικομαστία χωρίς αγγείωση από εκείνη με αυξημένη αγγείωση. Σε μία μελέτη το 78% των μαστών ήταν υποηχοϊκοί, το 73% χωρίς αγγείωση, το 82% παράλληλοι με το θωρακικό τοίχωμα και το 64% χωρίς οπίσθια ενίσχυση σήματος ή ακουστική σκιά (64). Η μαστογραφία φαίνεται να υπερτερεί των υπερήχων, αλλά θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχουν τυποποιημένα πρωτόκολλα όπως στο γυναικείο μαστό (55). Σε μία μελέτη ελέγχου γυναικομαστίας με μαστογραφία, το 36% των ασθενών εμφάνιζε οζώδη μορφή, το 31% δενδριτικό τύπο και το 33% είχε διάχυτη γυναικομαστία (65).
Γενικά, η πιθανότητα ανεύρεσης παθολογικής οντότητας σε ασθενείς με μακροχρόνια ασυμπτωματική γυναικομαστία στο στάδιο της ίνωσης είναι χαμηλή. Η δε μακρά διάρκεια της κατάστασης χωρίς ένδειξη πρωτοπαθούς νόσου είναι δηλωτική της καλοήθους φύσης.
3.6. Θεραπεία
Οι περιπτώσεις ασυμπτωματικής φυσιολογικής γυναικομαστίας, όπως η εφηβική, συνήθως δεν απαιτούν θεραπεία. Στις περιπτώσεις εφηβικής γυναικομαστίας, το 85-90% υποστρέφεται σε διάστημα 6 μηνών μέχρι 2 ετών και η παραμονή της μετά τα 17 έτη είναι σπάνια (52, 53).
Γενικά, αν η αιτία της γυναικομαστίας αναγνωριστεί και αντιμετωπιστεί στο στάδιο της επώδυνης παραγωγικής μορφής, συνήθως υποστρέφεται. Αυτό συνήθως παρατηρείται μετά τη διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου (συνήθως ένα μήνα μετά) ή τη χορήγηση τεστοστερόνης σε περιπτώσεις υπογοναδισμού. Αν όμως η γυναικομαστία εμμένει για διάστημα μεγαλύτερο του έτους, είναι απίθανο να υπάρξει σημαντική υποστροφή, είτε αυτόματη ή με φαρμακευτική αγωγή, λόγω της παρουσίας ινώδους ιστού (45). Στην περίπτωση αυτή, η χειρουργική αντιμετώπιση για αισθητικούς λόγους αποτελεί την ενδεικνυόμενη θεραπεία. Αυτή συνίσταται σε υποδόρια μαστεκτομή, καθοδηγούμενη με υπέρηχο, λιποαναρρόφηση ή ελάττωση δέρματος (συγκεντρική ή μαστοπηξία κατά Lejour) (66).
Κατά τη διάρκεια της παραγωγικής φάσης της γυναικομαστίας, ιδίως σε συμπτωματικούς ασθενείς, μπορεί να χορηγηθεί φαρμακευτική αγωγή. Σε μερικούς άνδρες με υπογοναδισμό βραχείας διάρκειας, η χορήγηση τεστοστερόνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την ύφεση ή τη βελτίωση της γυναικομαστίας, αλλά υπάρχει και ενδεχόμενο επιδείνωσης της, λόγω μετατροπής της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη (54).
Εκτός από την τεστοστερόνη, έχουν χορηγηθεί ταμοξιφένη, ραλοξιφαίνη, αναστροζόλη, τεστολακτόνη, νταναζόλη, κιτρική κλομιφένη. Γενικά, οι περισσότερες μελέτες δεν είναι τυχαιοποιημένες και χαρακτηρίζονται από μικρό μέγεθος δείγματος. Επίσης, κανένα από τα φάρμακα αυτά δεν έχει λάβει ένδειξη για την αντιμετώπιση της γυναικομαστίας (45, 53).
Η ταμοξιφαίνη και η ραλοξιφένη, εκλεκτικοί ενεργοποιητές των υποδοχέων οιστρογόνων [Selective Estrogen Receptor Modifiers (SERMs)], έχουν χρησιμοποιηθεί συχνά, αν και δεν έχουν λάβει επίσημη έγκριση για τη θεραπεία της γυναικομαστίας. Η ταμοξιφαίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε δόσεις 10-20 mg/ημέρα και η ραλοξιφαίνη σε δόση 60 mg/ημέρα, για διάστημα 3-9 μήνες, χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες (67). Η χορήγηση ταμοξιφαίνης είναι αποτελεσματική στην ύφεση της νόσου και του άλγους σε ποσοστό μέχρι και 84%, σε περιπτώσεις φυσιολογικής γυναικομαστίας (68). Μία αναδρομική μελέτη 38 εφήβων με εμμένουσα γυναικομαστία (μέσης διάρκειας 16 μηνών) έδειξε ότι η ταμοξιφαίνη ήταν αποτελεσματική στο 41% ενώ η ραλοξιφαίνη στο 86%, με μέση ελάττωση της διαμέτρου του μαστού 2,1 και 2,5 cm, αντίστοιχα (69). Φαίνεται ότι η χορήγηση ταμοξιφαίνης σε εφήβους για μικρό χρονικό διάστημα δεν συσχετίζεται με μακροχρόνιες ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και απουσιάζουν οι τυχαιοποιημένες μελέτες (70).
Όσον αφορά στην αναστροζόλη (εκλεκτικός αναστολέας της αρωματάσης) έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις γυναικομαστίας, αλλά φαίνεται να είναι λίγο αποτελεσματική από τους SERMs. Σε μία τυχαιοποημένη διπλή-τυφλή μελέτη 80 εφήβων 11-18 ετών, η χορήγηση αναστροζόλης (1 mg/ημέρα, για διάστημα 6 μηνών) δεν είχε σημαντική διαφορά από το placebo, παρά την αύξηση κατά 166% του λόγου τεστοστερόνης / οιστραδιόλης (71). Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με οικογενή υπερέκκριση αρωματάσης και σύνδρομο Peutz-Jeghers (53).
Όσον αφορά στους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και θεραπεία με αντι-ανδρογόνα, έχει χρησιμοποιηθεί τόσο η ακτινοθεραπεία όσο και η ταμοξιφαίνη για την αντιμετώπιση της γυναικομαστίας. Μία πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι η ταμοξιφαίνη είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ακτινοθεραπεία στην πρόληψη της γυναικομαστίας και της μαστωδυνίας σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη, αν και η χορήγησή της σχετίστηκε με μεγαλύτερο αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών (29% έναντι 39%). Σε σύγκριση με την απλή παρακολούθηση, η χορήγηση ταμοξιφαίνης οδήγησε σε μείωση του απόλυτου κινδύνου γυναικομαστίας και της μαστωδυνίας κατά 64% και 48%, αντίστοιχα (απαιτούμενος αριθμός ασθενών (number needed to treat-ΝΝΤ): 1,56-2,1). Τα αντίστοιχα ποσοστά με την ακτινοθεραπεία ήταν 29,4% και 20% και ΝΝΤ: 3,4-5 (72). Σε σύγκριση με την αναστραζόλη και το placebo, σε ασθενείς που έλαβαν δικαλβουταμίδη, τα ποσοστά εμφάνισης γυναικομαστίας ήταν αντίστοιχα 10%, 51% και 73% με την ταμοξιφαίνη, αναστροζόλη και το placebo αντίστοιχα (73).
Κύρια σημεία κεφαλαίου
- Η αντίσταση στα ανδρογόνα (ΑΑ) αποτελεί σπάνια πάθηση που κληρονομείται με τον Χ-φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα
- Χαρακτηρίζεται από την πλήρη ή μερική αντίσταση στη βιολογική δράση των ανδρογόνων σε ένα χρωμοσωμικά ΧΥ άρρενα άτομο με φυσιολογικούς όρχεις
- Η ανάπτυξη των εξαρτώμενων από τα οιστρογόνα δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου είναι αποτέλεσμα της αυξημένης αρωματοποίησης των ανδρογόνων.
- Το φάσμα του συνδρόμου ΑΑ ποικίλει από το θήλυ φαινότυπο (στην περίπτωση της πλήρους ΑΑ), στα αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα (στην περίπτωση της μερικής ΑΑ) μέχρι τον άρρενα φαινότυπο με υπογονιμότητα (στην περίπτωση της ελάχιστης ΑΑ)
- Τα διαγνωστικά κριτήρια της ΑΑ περιλαμβάνουν τον 46ΧΥ καρυότυπο, την παρουσία όρχεων με ιστολογία συμβατή με την ορχική διαφοροποίηση, φυσιολογική παραγωγή και μεταβολισμό τεστοστερόνης, απουσία υπολειμμάτων των πόρων του Müller και υποαρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων.
- Σημαντικό διαγνωστικό κριτήριο αποτελεί η ανεύρεση μίας αναγνωρισμένης μετάλλαξης του γονιδίου του υποδοχέα των ανδρογόνων (κυρίως της περιοχής σύνδεσης με το συνδέτη, εξόνια 4-8)
- Από τον εργαστηριακό έλεγχο, προκύπτουν αυξημένα ή φυσιολογικά (για άρρενα) επίπεδα τεστοστερόνης, αυξημένα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), φυσιολογικά ή ελαφρά αυξημένα επίπεδα ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), φυσιολογικά επίπεδα ινχιμπίνης και φυλοδεσμευτικής σφαιρίνης (SHBG) και αυξημένα επίπεδα anti-Mullerian hormone.
- Σημαντικός είναι ο ρόλος της δοκιμασίας με ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροφίνη (hCG) στις περιπτώσεις της μερικής ΑΑ.
- Η διαφορική διάγνωση θα πρέπει να γίνει από άλλες 46ΧΥ διαταραχές ανάπτυξης φύλου (ενζυμικές διαταραχές της παραγωγής ή του μεταβολισμού των ανδρογόνων, όπως η ανεπάρκεια της 5α-αναγωγάσης τύπου 2, μεταλλάξεις των γονιδίων SRY, NR5A1, WT1, μικτή γοναδική δυσγενεσία με καρυότυπο 45ΧΟ/46ΧΥ, σύνδρομο Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser κ.α.)
- Γενικά, για τη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με ΑΑ θα πρέπει να ληφθούν υπόψη ζητήματα λειτουργικής, σεξουαλικής και ψυχολογικής φύσεως, όπως το ενδεχόμενο γοναδεκτομής, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, η δημιουργία λειτουργικού κόλπου και η παροχή γενετικής συμβουλής.
- Σε κάθε περίπτωση, η θεραπεία θα πρέπει να είναι εξατομικευμένη.
- Η ανεπάρκεια της 5α-αναγωγάσης τύπου 2 αποτελεί σπάνια πάθηση, κληρονομούμενη με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, που χαρακτηρίζεται από μη μετατροπή της τεστοστερόνης σε δεϋδροτεστοστερόνη και ποικίλου βαθμού υποαρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων (ομοιάζουσα με τη μερική ΑΑ).
- Η γυναικομαστία αποτελεί συχνή σχετικά πάθηση στους άνδρες, η οποία οφείλεται στη διαταραχή του λόγου ανδρογόνα / οιστρογόνα.
- Απαιτείται διαφορική διάγνωση από τη ψευδογυναικομαστία και τον καρκίνο του μαστού.
- Εμφανίζεται φυσιολογικά στα νεογνά, στην εφηβεία, αλλά και στους ηλικιωμένους και σε παχυσάρκους.
- Μπορεί να είναι αποτέλεσμα της δράσης διαφόρων φαρμάκων, όγκων (κυρίως των όρχεων ή των επινεφριδίων), συστηματικών παθήσεων (όπως υπερθυρεοειδισμός, κίρρωση ήπατος) ή συνδρόμων που χαρακτηρίζονται από ανεπάρκεια ανδρογόνων ή διαταραχή της δράσης τους
- Απαιτείται λεπτομερής κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος (κυρίως των επιπέδων της τεστοστερόνης, οιστραδιόλης, LH, προλακτίνης και β-hCG, αλλά και της νεφρικής, ηπατικής και θυρεοειδικής λειτουργίας)
- Οι περιπτώσεις ασυμπτωματικής φυσιολογικής γυναικομαστίας συνήθως δεν απαιτούν θεραπεία.
- Αν η αιτία της γυναικομαστίας αναγνωριστεί και αντιμετωπιστεί στο στάδιο της επώδυνης παραγωγικής μορφής, συνήθως υποστρέφεται (πχ μετά τη διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου)
- Σε περίπτωση συμπτωματικής γυναικομαστίας μπορεί να χορηγηθεί φαρμακευτική αγωγή (τεστοστερόνη, ταμοξιφαίνη, αναστροζόλη).
- Αν η γυναικομαστία εμμένει για διάστημα μεγαλύτερο του έτους, είναι απίθανο να υπάρξει σημαντική υποστροφή, οπότε συνιστάται χειρουργική αντιμετώπιση.
Βιβλιογραφία
1. Yamada G, Suzuki K, Haraguchi R, Miyagawa S, Satoh Y, Kamimura M, Nakagata N, Kataoka H, Kuroiwa A, Chen Y. Molecular genetic cascades for external genitalia formation: an emerging organogenesis program. Dev Dyn 2006; 235:1738-1752.
2. Kurzrock EA, Baskin LS, Li Y, Cunha GR. Epithelial-mesenchymal interactions in development of the mouse fetal genital tubercle. Cells Tissues Organs 1999; 164:125-130.
3. Bay K, Main KM, Toppari J, Skakkebæk NE. Testicular descent: INSL3, testosterone, genes and the intrauterine milieu. Nat Rev Urol 2011; 8:187-196.
4. Lavery DN, McEwan IJ. Structural characterization of the native NH2-terminal transactivation domain of the human androgen receptor: a collapsed disordered conformation underlies structural plasticity and protein-induced folding. Biochemistry 2008; 47:3360-3369.
5. Chamberlain NL, Driver ED, Miesfeld RL. The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domain affect transactivation function. Nucleic Acids Res 1994; 22:3181-3186.
6. Jääskeläinen J. Molecular biology of androgen insensitivity. Mol Cell Endocrinol 2012; 352:4-12.
7. Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyannopoulou K, MacDougall J. Androgen insensitivity syndrome. Lancet 2012; 380:1419-1428.
8. Morris JM. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am J Obstet Gynecol 1953; 65:119-211.
9. Quigley CA. The androgen receptor: Physiology and pathophysiology. In: Nieschlag E, Behre HM (eds) Testosterone: action, deficiency, substitution, 2nd edn. Springer, Heidelberg, 1998;33-106.
10. Hughes IA, Deeb A. Androgen resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20:577-598.
11. Sarpel U, Palmer SK, Dolgin SE. The incidence of complete androgen insensitivity in girls with inguinal hernias and assessment of screening by vaginal length measurement. J Pediatr Surg 2005; 40:133-136.
12. Yong EL, Ng SC, Roy AC, Yun G, Ratnam SS. Pregnancy after hormonal correction of severe spermatogenic defect due to mutation in androgen receptor gene. Lancet 1994; 344:826-827.
13. Finsterer J. Bulbar and spinal muscular atrophy (Kennedy’s disease): a review. Eur J Neurol 2009; 16:556-561.
14. La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991; 352:77-79.
15. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr Rev 1995; 16:271-321.
16. Yalinkaya A, Yayla M, Erdemoglu M. Prenatal diagnosis of a fetus with androgen insensitivity syndrome (AIS). Prenat Diagn 2007; 27:856-857.
17. Stewart CJR, Baker E, Beaton C, Crook M, Peverall J, Wallace S. Detection of Y-chromosome in gonadal tumours using fluorescence in situ hybridization: diagnostic value in intersex conditions including older patients with clinically unsuspected androgen
insensitivity syndrome. Histopathology 2008; 52:175-182.
18. Melo KFS, Mendonca BB, Billerbeck AEC, Costa EM, Inácio M, Silva FA, Leal AM, Latronico AC, Arnhold IJ. Clinical, hormonal, behavioral, and genetic characteristics of androgen insensitivity syndrome in a Brazilian cohort: five novel mutations in the androgen receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3241-3250.
19. Ahmed SF, Cheng A, Hughes IA. Assessment of the gonadotropin-gonadal axis in androgen insensitivity syndrome. Arch Dis Child 1999; 80:324-329.
20. Bouvattier C, Carel JC, Lecointre C, David A, Sultan C, Bertrand AM, Morel Y, Chaussain JL. Postnatal changes of T, LH, and FSH in 46,XY infants with mutations in the AR gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:29-32.
21. Quigley CA. Editorial: the postnatal gonadotropin and sex steroid surge e insights from the androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:24-28.
22. Sinnecker G, Kohler S. Sex hormone-binding globulin response to the anabolic steroid stanozolol: evidence for its suitability as a biological androgen sensitivity test. J Clin Endocrinol. Metab 1989; 68:1195-1200.
23. Rey R, Mebarki F, Forest MG, Mowszowicz I, Cate RL, Morel Y, Chaussain JL, Josso N. Anti-Müllerian hormone in children with androgen insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:960-964.
24. Rey RA, Belville C, Nihoul-Fekete C, Michel-Calemard L, Forest MG, Lahlou N, et al. Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum antiMüllerian hormone measurement. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:627-631.
25. Hughes IA, Evans BAJ. The fibroblast as a model for androgen resistant stages. Clin Endocrinol (Oxf) 1988; 28:565-579.
26. Faisal SF, Achermann JC, Arlt W, et al. UK guidance on the initial evaluation of an infant of an adolescent with a suspected disorder of sex development. Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 75:12-26.
27. Aittomaki, Eroila H, Kajanoja P. A population-based study of the incidence of Müllerian aplasia in Finland. Fertil Steril 2001; 76:624-625.
28. Lundberg Giwercman Y, Nikoshkov A, Lindsten K, Byström B, Pousette A, Knudtzon J, Alm J, Wedell A. Response to treatment in patients with partial androgen insensitivity due to mutations in the DNA-binding domain of the androgen receptor. Horm Res 2000; 53:83-88.
29. Hiort O, Sinnecker GH, Holterhus PM, Nitsche EM, Kruse K. Inherited and de novo androgen receptor gene mutations: investigation of single-case families. J Pediatr 1998; 132:939-943.
30. Kohler B, Lumbroso S, Leger J, Audran F, Grau ES, Kurtz F, Pinto G, Salerno M, Semitcheva T, Czernichow P, Sultan C. Androgen insensitivity syndrome: somatic mosaicism of the androgen receptor in seven families and consequences for sex assignment and genetic counseling. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:106-111.
31. Evans BA, Hughes IA, Bevan CL, Patterson MN, Gregory JW. Phenotypic diversity in siblings with partial androgen insensitivity syndrome. Arch Dis Child 1997; 76:529-31.
32. Werner R, Holterhus PM, Binder G, Schwarz HP, Morlot M, Struve D, Marschke C, Hiort O. The A645D mutation in the hinge region of the human androgen receptor (AR) gene modulates AR activity, depending on the context of the polymorphic glutamine and glycine repeats. J Clin Endocrinol Μetab 2006; 91:3515-3520.
33. Rajender S, Gupta NJ, Chakravarty B, Singh L, Thangaraj K. Androgen insensitivity syndrome: do trinucleotide repeats in androgen receptor gene have any role? Asian J Androl 2008; 10:616-624.
34. Papadimitriou D, Linglart A, Morel Y, Chaussain JL. Puberty in subjects with androgen insensitivity syndrome. Horm Res 2006; 65:126-131.
35. Hannema SE, Scott IS, Rajpert-De Meyts E, Skakkebaek NE, Coleman N, Hughes IA. Testicular development in the complete androgen insensitivity syndrome. J Pathol 2006; 208:518-527.
36. Rutgers JL, Scully RE. The androgen insensitivity syndrome (testicular feminization): a clinicopathologic study of 43 cases. Int J Gynecol Pathol 1991; 10:126-144.
37. Hughes IA, Werner R, Bunch T, Hiort O. Androgen insensitivity syndrome. Semin Reprod Med 2012; 30:432-442.
38. Danilovic DL, Correa PH, Costa EM, Melo KF, Mendonca BB, Arnhold IJ. Height and bone mineral density in androgen insensitivity syndrome with mutations in the androgen receptor gene. Osteoporos Int 2007; 18:369-374.
39. Hughes IA. Early management and gender assignment in disorders of sexual diff erentiation. Endocr Dev 2007; 11:47-57.
40. Poujol N, Lobaccaro JM, Chiche L, Lumbroso S, Sultan C. Functional and structural analysis of R607Q and R608K androgen receptor substitutions associated with male breast cancer. Mol Cell Endocrinol 1997; 130:43-51.
41. Thigpen AE, Silver RI, Guileyardo JM, Casey ML, McConnell JD, Russell DW. Tissue distribution and ontogeny of steroid 5 alpha-reductase isozyme expression. J. Clin Invest 1993; 92:903-910.
42. Maimoun L, Philibert P, Cammas B, Audran F, Bouchard P, Fenichel P, et al. Phenotypical, biological, and molecular heterogeneity of 5α-reductase deficiency: an extensive international experience of 55 patients. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:296-307.
43. Cheon CK. Practical approach to steroid 5alpha-reductase type 2 deficiency. Eur J Pediatr 2011; 170:1-8.
44. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee P. Consensus statement on management of intersex disorders. J Ped Urol 2006; 2:148-162.
45. Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 2007; 357:1229-1237.
46. Georgiadis E, Papandreou L, Evangelopoulou C, Aliferis C, Lymberis C, Panitsa C, Batrinos M. Incidence of gynaecomastia in 954 young males and its relationship to somatometric parameters. Ann Hum Biol 1994; 21:579-587.
47. Niewoehner CB, Nuttal FQ. Gynecomastia in a hospitalized male population. Am J Med 1984; 77:633-638.
48. Nordt CA, DiVasta AD. Gynecomastia in adolescents. Curr Opin Pediatr 2008; 20:375-382.
49. McKiernan JF, Hull D. Breast development in the newborn. Arch Dis Child 1981; 56:525-529.
50. Williams MJ. Gynecomastia: its incidence, recognition and host characterization in 447 autopsy cases. Am J Med 1963; 34:103-112.
51. Simon BE, Hoffman S, Kahn S. Classification and surgical correction of gynecomastia. Plast Reconstr Surg 1973; 51:48-52.
52. Haynes B, Mookadem F. Male gynecomastia. Mayo Clin Proc 2009; 84:672.
53. Carlson HE. Approach to the patient with gynecomastia. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 15-21.
54. Mosenkis A, Townsend RR. Gynecomastia and antihypertensive therapy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2004; 6:469-470.
55. Krause W. Drug-inducing gynaecomastia–a critical review. Andrologia 2012; 44 Suppl 1:621-626.
56. Andersen JA, Gram JB. Gynecomasty: histological aspects in a surgical material. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1982; 90:185-190.
57. Bannayan GA, Hajdu SI. Gynecomastia: clinicopathologic study of 351 cases. Am J Clin Pathol 1972; 57:431-437.
58. Ratnam BV. A new classification and treatment protocol for gynecomastia. Aesthet Surg J 2009; 29:26‑31.
59. Cordova A, Moschella F. Algorithm for clinical evaluation and surgical treatment of gynaecomastia. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2008; 61:41-49.
60. Stratakis CA, Kirschner LS, Carney JA. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4041-4046.
61. Evans DG, Susnerwala I, Dawson J, Woodward E, Maher ER, Lalloo F. Risk of breast cancer in male BRCA2 carriers. J Med Genet 2010; 47:710-711.
62. Giordano SH, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Breast cancer in men. Ann Intern Med 2002; 137:678-87.
63. Evans GF, Anthony T, Turnage RH, Schumpert TD, Levy KR, Amirkhan RH, Campbell TJ, Lopez J, Appelbaum AH. The diagnostic accuracy of mammography in the evaluation of male breast disease. Am J Surg 2001; 181:96-100.
64. Dialani V, Baum J, Mehta TS. Sonographic features of gynecomastia. J Ultrasound Med 2010; 29:539-547.
65. Adibelli ZH, Oztekin O, Gunhan-Bilgen I, Postaci H, Uslu A, Ilhan E. Imaging characteristics of male breast disease. Breast J 2010; 16:510-518.
66. Fruhstorfer BH, Malata CM. A systematic approach to the surgical treatment of gynaecomastia. Br J Plast Surg 2003; 56:237-246.
67. Hanavadi S, Banerjee D, Monypenny IJ, Mansel RE. The role of tamoxifen in the management of gynaecomastia. Breast 2006; 15:276-280.
68. Khan HN, Rampaul R, Blamey RW. Management of physiological gynaecomastia with tamoxifen. Breast 2004; 13:61-65.
69. Lawrence SE, Faught KA, Vethamuthu J, Lawson ML. Beneficial effects of raloxifene and tamoxifen in the treatment of pubertal gynecomastia. J Pediatr 2004; 145:71-76.
70. Lapid O, van Wingerden JJ, Perlemuter L. Tamoxifen therapy for the management of pubertal gynecomastia: a systematic review. J Pediatr Endocrinol Metab 2013; 26:803-807.
71. Plourde PV, Reiter EO, Jou HC, Desrochers PE, Rubin SD, Bercu BB, Diamond Jr FB, Backeljauw PF. Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol 2004; 89:4428-4433.
72. Viani GA, Bernardes da Silva LG, Stefano EJ. Prevention of gynecomastia and breast pain caused by androgen deprivation therapy in prostate cancer: tamoxifen or radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 83:e519-524.
73. Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, Di Tonno P, Selvaggi FP, Conti G, et al. Evaluation of tamoxifen and anastrozole in the prevention of gynecomastia and breast pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer. J Clin Oncol 2005; 23:808-815.
Created: 28 August 2015
Last update: 28 August 2015