Νικόλαος Ποντικίδης
Ευαγγελία Κιντιράκη
Σπυρίδων Καρράς

Kλινική Ενδοκρινολογίας- Σακχαρώδη Διαβήτη και Μεταβολισμού
Γ.Ν Άγιος Παύλος ‘Παράρτημα Παναγία’

Εισαγωγή

Ο όρος υποκλινική θυρεοειδική δυσλειτουργία (ΥΘΔ) αναφέρεται στο πολύ πρώιμο (βιοχημικό, υπολινικό ή προκλινικό) στάδιο ανεπάρκειας (υποκλινικός υποθυρεοειδισμός – ΥΥΘ) ή παρουσίας αυξημένων ποσοτήτων θυρεοειδικών ορμονών (υποκλινική θυρεοτοξίκωση ή υπερθυρεοειδισμός- ΥΥπΘ). Χαρακτηρίζεται από την ανεύρεση παθολογικής τιμής θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH), αυξημένης ή μειωμένης αντίστοιχα, και φυσιολογικών επιπέδων θυρεοειδικών ορμονών (free T4, free T3) στον ορό (1,2). Η δυνατότητά μας να ανιχνεύουμε διαρκώς πιο ήπιες διαβαθμίσεις ΥΘΔ έχει βελτιωθεί με την εισαγωγή στην εργαστηριακή πρακτική πιο ευαίσθητων μεθόδων, με συνέπεια τα ποσοστά ανίχνευσης ΥΘΔ διαφόρων διαβαθμίσεων να έχει αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες. Σε αυτήν τη διαπίστωση συνέβαλε ασφαλώς και η αυξανόμενη συχνότητα αναγραφής εξετάσεων ελέγχου της θυρεοειδικής λειτουργίας ακόμη και χωρίς την παρουσία σημείων- συμπτωμάτων ενδεικτικών κάποιας αναγνωρίσιμης θυρεοειδικής πάθησης, ιδιαίτερα σε νεαρά και μέσης ηλικίας άτομα, σε έγκυες, αλλά και σε ηλικιωμένα άτομα. Ωστόσο, η πληθυσμιακή γενίκευση της αναζήτησης και ακόμη περισσότερο της αντιμετώπισης της ΥΘΔ είναι αμφιλεγόμενη παρά το υψηλό ποσοστό επίπτωσης της ΥΘΔ και της δυνητικής εξέλιξής της σε έκδηλη νόσο (3-5). Αυτό κατά κύριο λόγο διότι ο κίνδυνος εκδήλωσης ΥΘΔ δε μπορεί να προκαθορισθεί, τα δε οφέλη από τη θεραπευτική παρέμβαση είναι αβέβαια επίσης. Επιπλέον υπάρχει διάσταση απόψεων αναφορικά με την επίδραση της ΥΘΔ στους διαφόρους ιστούς και όργανα, τη συσχέτισή της με κλινικά σημεία και συμπτώματα και κυρίως την καρδιαγγειακή νοσηρότητα της ήπιας ΥΘΔ (3-7).

Τις τελευταίες δεκαετίες παρατηρείται μια προοδευτική μείωση των ανώτερων φυσιολογικών τιμών αναφοράς της TSH από 7,0 – 10,0 mU/L σε 4,0 – 5,0 mU/L. Ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός (ΥΥΘ) χαρακτηρίζεται από την ανεύρεση αυξημένων τιμών TSH ενώ τα επίπεδα των ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών βρίσκονται στα κατώτερα φυσιολογικά όρια (1,4,8,9). Είναι σημαντικό ωστόσο να διακριθούν οι ‘ασθενείς’ σε αυτούς με ήπιο ΥΥΘ (τιμές TSH μεταξύ 5,0 – 9,0 mU/L) και εκείνους με πιο υψηλές τιμές TSH (> 10,0 mU/L). Έχει διαπιστωθεί ότι η πλειονότητα (~ 75%) των ατόμων με ΥΥΘ ανήκουν στην πρώτη κατηγορία.

1. Επιδημιολογικά δεδομένα – επίπτωση

Επειδή η μόνη παράμετρος που χρησιμοποιείται για την ανίχνευση ΥΥΘ είναι η τιμή της TSH, είναι σημαντικό για τη διάγνωσή του να οριοθετηθούν οι τιμές αναφοράς της (9,10). Το θέμα δε των τιμών αναφοράς της TSH όπως αναφέρθηκε, έχει αποτελέσει σημείο αντιπαράθεσης (9-13). Ως γνωστόν οι τιμές της TSH εμφανίζουν αρνητική ευθύγραμμη συσχέτιση με τα επίπεδα της free T4. Ωστόσο ενώ η διακύμανση των τιμών της free T4 κινείται σε αριθμητική κλίμακα η διακύμανση των τιμών της TSH ακολουθεί λογαριθμική κλίμακα. Αυτό σημαίνει ότι και μικρές ακόμα μεταβολές στα επίπεδα της πρώτης (π.χ διπλασιασμός ή υποδιπλασιασμός) προκαλούν δυσανάλογη μεταβολή στα επίπεδα της TSH (100-πλάσια). Έτσι ο προσδιορισμός της TSH αποτελεί την απαραίτητη δοκιμασία για την πρώιμη διάγνωση του ήπιου ΥΥΘ, όταν οι τιμές των ΘΟ ανευρίσκονται εντός φυσιολογικών ορίων (14) (εικόνα 1). Η ενδοατομική διακύμανση των τιμών των θυρεοειδικών ορμονών είναι ‘στενότερη’ από τα πληθυσμιακά όρια αναφοράς. Συνεπώς ακόμα και μικρή μείωση των τιμών των ΘΟ εντός των ορίων αναφοράς επιφέρουν δυσανάλογη αύξηση στα επίπεδα της TSH, πάνω από τα φυσιολογικά όρια.

Η επίπτωση του ΥΥΘ υπολογίζεται μεταξύ 3 – 8% στον γενικό πληθυσμό (15, 16) και μεταξύ 4-20% στον ενήλικο πληθυσμό (1,8,17). Η συχνότητα ανίχνευσης ΥΥΘ βαίνει αυξανόμενη με την ηλικία και το φύλο μιας και ανευρίσκεται συχνότερα στις γυναίκες (15). Μετά τα 60 έτη η συχνότητα ανεύρεσης ΥΥΘ εξομοιώνεται στα δύο φύλα με μέση συχνότητα 10% (15). Το μεγάλο εύρος τω ποσοστών ανίχνευσης αντανακλά σημαντικές διαφορές στους πληθυσμούς που ελέγχθηκαν, από πλευράς φυλής και διαιτητικής πρόσληψης ιωδίου, ανομοιογένειας των επιμέρους χαρακτηριστικών (ηλικία, φύλο, δείκτης μάζας σώματος) όπως και τη διαφορετική μεθοδολογία προσδιορισμού της TSH και των ανώτερων ορίων αναφοράς της τελευταίας(1, 8, 18).

Η πλειονότητα των ασθενών (75 – 80%) εμφανίζει τιμές TSH ως 10 mU/L και σε ανάλογο ποσοστό των ασθενών με ήπιο ΥΥΘ ανιχνεύονται θετικοί τίτλοι αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων (19).

2. Αιτιολογία

Η αυτοάνοση χρονία θυρεοειδίτιδα (θυρεοειδίτιδα Hashimoto) θεωρείται ως η πιο συχνή αιτία προϊούσας καταστροφής του θυρεοειδικού παρεγχύματος και υποθυρεοειδισμού στους ενήλικες (1,8,20). Σε ένα ποσοστό περίπου 15% των περιπτώσεων είναι δυνατόν να σχετίζεται και με άλλα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, όπως λεύκη, αλωπεκία, ψωρίαση, μεγαλοβλαστική αναιμία, ρευματικά νοσήματα κ.α. Η συχνότητά της είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες αναπαραγωγικής- μέσης ηλικίας (30-50 έτη). Η επίπτωση της νόσου ωστόσο βαίνει αυξανόμενη με την αύξηση της ηλικίας και στα δύο φύλα φτάνοντας ως και το 20% την ένατη δεκαετία ζωής (1,8).

Άλλα αίτια επίκτητου υποθυρεοειδισμού αποτελούν η θυρεοειδεκτομή, η ακτινοβόληση, είτε εσωτερική (ραδιενεργό ιώδιο- RAI) είτε εξωτερική στην περιοχή κεφαλής – τραχήλου, φλεγμονώδη νοσήματα του θυρεοειδούς αδένα (υποξεία, ανώδυνη και θυρεοειδίτιδα της λοχείας) και διηθητικά νοσήμα. Διάφορα φάρμακα (ιωδιούχα, λίθιο) μπορούν επίσης να προκαλέσουν υποκλινικό ή κλινικό υποθυρεοειδισμό ιδιαίτερα όταν προϋπάρχει υποκείμενη θυρεοειδική νόσος (1,8,20). Τέλος πλημμελής συμμόρφωση, δυσαπορρόφηση ή φαρμακευτική ή άλλη επίδραση μπορεί να οδηγήσει σε ΥΥΘ ασθενείς με έκδηλο υποθυρεοειδισμό που λαμβάνουν ήδη θεραπεία υποκατάστασης με λεβοθυροξίνη (LT4) (21) (Πίνακας 1).

Πίνακας 1. Αίτια υποκλινικού υποθυρεοειδισμού [μεταφρασμένο από Biondi B et al (1)].

Αίτια

Χρόνια αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα(παράγοντες κινδύνου: θετικό οικογενειακό ιστορικό αυτοάνοσης θυρεοειδικής νόσου, θετικό οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό αυτοάνοσης νόσου, σύνδρομο Down, σύνδρομο Turner)

Εμμένουσα αύξηση TSH σε υποξεία θυρεοειδίτιδα, θυρεοειδίτιδα μετά τον τοκετό, ανώδυνη θυρεοειδίτιδα

Τραυματικά αίτια: μερική θυρεοειδεκτομή ή άλλη χειρουργική παρέμβαση στην περιοχή του τραχήλου, εξωτερική ακτινοβόληση στις περιοχές της κεφαλής και του τραχήλου, θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο

Φάρμακα: ιώδιο ή που περιέχουν ιώδιο (αμιωδαρόνη, σκιαγραφικοί παράγοντες) λίθιο, κυτοκίνες, σουλφοναμίδες, σουλφονυλουρίες, αμινογλουταμίδη, εθειοναμίδη

Ανεπαρκής θεραπεία υποκατάστασης για κλινικό υποθυρεοειδισμό (ανεπαρκής δοσολογία, μη συμμόρφωση, αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα, αυξημένη clearance Τ4, δυσαπορρόφηση)

Διηθητικά νοσήματα (αμυλοείδωση, σαρκοείδωση, αιμοχρωμάτωση, θυρεοειδίτιδα Riedel, κυστίνωση, AIDS, πρωτοπαθές θυρεοειδικό λέμφωμα)

Κεντρικός υποθυρεοειδισμός με διαταραγμένη δραστικότητα TSH

Τοξικά παράγωγα, βιομηχανικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες

Μεταλλάξεις του υποδοχέα της TSH

3. Διαφορική διάγνωση

Είναι σημαντικό να λαμβάνουμε υπόψη μας ορισμένες παραμέτρους που μπορεί να οδηγήσουν σε ελαφρά αύξηση των τιμών της TSH χωρίς αυτό να συνεπάγεται εξελισσόμενη θυρεοειδική λειτουργία όπως:

3.1. Κατανομή της TSH στο γενικό πληθυσμό

Στην επιδημιολογική μελέτη NHANES I I I (National Health and Nutrition Examination Survey) που διενεργήθηκε στις ΗΠΑ μεταξύ 1988-1994, σε δείγμα 17335 ατόμων (στατιστικά αντιπροσώπευε 200×10⁶ άτομα ηλικίας άνω των 12 ετών) η διάμεση τιμή της TSH όσο και τα ανώτερα όρια αναφοράς της, τόσο στον ελεύθερο θυρεοειδικής νόσου πληθυσμό όσο και στον πληθυσμό αναφοράς, παρουσιάζουν σταδιακή άνοδο με την πρόοδο της ηλικίας (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Επίπεδα TSH ανάλογα με τις υποομάδες ηλικιών, σύμφωνα με τη μελέτη NHANES III [μεταφρασμένο από Hollowell JG et al (15)].

	N	TSH (mU/L) median	P 2,5 – P 97,5
1. Συνολικός πληθυσμός >12 ετών	17353	1,49	0,33-5,80
2. Ελεύθερος νόσου πληθυσμός (1)	16533	1,49	0,44-5,52
3. Πληθυσμός αναφοράς (2)	13344	1,39	0,45-4,12
12 – 19 ετών		1,35	0,46-4,07
20 – 29 ετών		1,26	0,40-3,56
30 – 39 ετών		1,29	0,42-3,69
40 – 49 ετών		1,40	0,50-3,82
50 – 59 ετών		1,50	0,52-4,03
60 – 69 ετών		1,67	0,49-4,33
70 – 79 ετών		1,76	0,45-5,90
> 80 ετών		1,90	0,33-7,50
(1) αποκλεισμός ασθενών που ανέφεραν θυρεοειδική νόσο, βρογχοκήλη ή λάμβαναν ήδη αγωγή(2) περαιτέρω αποκλεισμός λόγω κύησης, λήψης οιστρογόνων, ανδρογόνων, λιθίου, θετικών  αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων, χημικού υπο- και υπερθυρεοειδισμού

Επίσης και το ποσοστό των ατόμων σε όλες τις υποομάδες που είχαν τιμή TSH άνω των 4,5 mU/L που θεωρούνταν γενικά ως οι ανώτερες τιμές αναφοράς παρουσίαζε προϊούσα αύξηση (Εικόνα 1).

---

Εικόνα 1. Ποσοστά ατόμων ανάλογα με την ηλικία, που έχουν τιμή TSH > 4,5 mU/L, σύμφωνα με τη μελέτη NHANES III [Hollowell et al (15)].

---

Είναι ενδιαφέρον ότι οι γυναίκες έχουν σημαντικά υψηλότερες τιμές TSH από τους άνδρες σε όλες σχεδόν τις ηλικιακές υποομάδες άνω των 30 ετών (Εικόνα 2). Η κατανομή τόσο των αριθμητικών, όσο και των λογαριθμικών τιμών της TSH στον πληθυσμό αναφοράς (π.χ άτομα χωρίς ιστορικό θυρεοειδοπάθειας, λήψης φαρμάκων και χωρίς αντιθυρεοειδικά αντισώματα) στη συγκεκριμένη μελέτη ήταν μη κανονική (κωδωνοειδής) με απόκλιση στα ανώτερα όρια τιμών της TSH (Εικόνα 3). Παρόμοια απόκλιση των καμπυλών κατανομής της TSH όσο αυξάνεται η ηλικία παρατηρείται και στη νεότερη παρουσίαση των δεδομένων της ίδιας μελέτης (Εικόνα 4).

---

 

Εικόνα 2. Επίπεδα TSH σε ελεύθερο νόσου πληθυσμό, με ή χωρίς παράγοντες κινδύνου ανάλογα με το φύλο, σύμφωνα με τη μελέτη NHANES ΙΙΙ [Hollowell et al (15)].

---

 

Εικόνα 4. Ποσοστιαία κατανομή των τιμών της TSH ανάλογα με την ηλικία στην παλαιότερη εκδοχή της μελέτης NHANES III (15) και στη νεότερη (128). NHANES III vs NHANES 99-02  (A) ελεύθερος νόσου πληθυσμός (Β) πληθυσμός αναφορά Μεταφρασμένο από Hollowell et al (15), Surks et al (128)

---

Τα ευρήματα της μελέτης NHANES III σχετικά με τη συχνότητα του ΥΥΘ φαίνεται πως επιβεβαιώνονται και από αντίστοιχα δεδομένα άλλων μελετών από διαφορετικές χώρες. Σε μελέτες χρονικής στιγμής με διαφορετική προέλευση, αριθμό εξετασθέντων, φύλο, ηλικία, επάρκεια ιωδίου και κριτήρια ορισμού ΥΥΘ διαπιστώθηκαν ποσοστά ανεύρεσης αυξημένων τιμών TSH που κυμαίνονταν από 1,4-7,8% σε μικτό πληθυσμό, τα οποία αυξάνονται σε άτομα άνω των 60 ετών. Στις γυναίκες κυμαίνονται από 7,8-17,5% και στους άνδρες 2,2-15,4% (Πίνακας 3). Στη μελέτη Wichamm σε πληθυσμό 2779 Βρετανών τα ποσοστά ανεύρεσης τιμής TSH άνω των 6,0 mU/L στους μεν άνδρες παρέμειναν σχεδόν σταθερά με την πρόοδο της ηλικίας, στις δε γυναίκες παρατηρήθηκε σταθερή αύξηση των ποσοστών που έφτασε ως το 18% σε άτομα ηλικίας άνω των 74 ετών (22) (Εικόνα 5). Παρόμοια είναι και τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης μελέτης χρονικής στιγμής Colorado όπου το μέσο ποσοστό ανεύρεσης αυξημένης TSH ήταν 9,5% στο σύνολο του πληθυσμού και στα άτομα άνω των 74 ετών ήταν 16 και 21% σε άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα (17).

Πίνακας 3. Ποσοστά ανίχνευσης αυξημένης τιμής TSH σε άτομα >60 ετών (μελέτες χρονικής στιγμής).

 

---

 

Εικόνα 5. Ποσοστά ανεύρεσης τιμής TSH >6 mU/L σε γυναίκες και άντρες σύμφωνα με τη μελέτη Wickham Vanderpump MP et al (22).

---

Υπάρχουν επίσης 4 προοπτικές μελέτες για την επίπτωση του ΥΥΘ σε ηλικιωμένα άτομα τα οποία είχαν φυσιολογικές τιμές TSH στην έναρξη της μελέτης. Το χρονικό διάστημα παρακολούθησης κυμαινόταν από 4-20 έτη. Ευθυρεοειδικά άτομα με θετικό τίτλο αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων (ΑΤΑ) εμφάνισαν ετήσιο ρυθμό μετάπτωσης σε υποκλινικό ή έκδηλο υποθυρεοειδισμό τουλάχιστον 20%, ενώ εκείνα με αρνητικά ΑΤΑ εμφάνισαν μικρότερο ρυθμό (πίνακας 4).

Πίνακας 4. Εμφάνιση υποκλινικού υποθυρεοειδισμού στους ηλικιωμένους ανάλογα με την εμφάνιση ή όχι αυτοαντισωμάτων (προοπτικές μελέτες).

Μελέτες χρονικής στιγμής δείχνουν ότι το ποσοστό ανίχνευσης θετικών ΑΤΑ κυμαίνεται από 15-20% στα ηλικιωμένα άτομα και 40-67% σε άτομα με ΥΥΘ (22, 23). Ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης η ποσοστιαία αύξηση των ΑΤΑ που βαίνει αυξανόμενη με την ηλικία, με την κλιμακωτή ωστόσο αύξηση της TSH να παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων (Πίνακας 5).

Πίνακας 5. Συχνότητα ανίχνευσης αυτοαντισωμάτων ανάλογα με την κλιμάκωση της τιμής της TSH [Vanderpump MP et al, Samuels MH et al (22, 23)].

3.2. Η αξιοπιστία και η διακύμανση της TSH

Όπως συμβαίνει σε κάθε μεταβλητή, έτσι και στις παραμέτρους θυρεοειδικής λειτουργίας υπάρχει μια διακύμανση των τιμών που ποικίλλει ανάλογα με τη μεθοδολογία, το πρωτόκολλο, τις τεχνικές δυνατότητες κλπ. Έτσι η λεγόμενη διεργαστηριακή αναλυτική διακύμανση (interassay CV) για την TSH συγκεκριμένα ανέρχεται στο 10%, ενώ η ενδο-ατομική και δια-ατομική διακύμανση στο 30 και70% αντίστοιχα (σύμφωνα με το Νational Αcademy of  Clinical Biochemistry).

Ο λόγος ενδο- προς δια-ατομική διακύμανση (θα μπορούσε να ονομασθεί και δείκτης ατομικότητας) μπορεί να χρησιμοποιηθεί προκειμένου να καθορίσει την χρησιμότητα πληθυσμιακών τιμών αναφοράς στην ανίχνευση μιας νόσου σε ένα συγκεκριμένο άτομο. Όταν ο λόγος είναι μικρότερος από 0,6 τα πληθυσμιακά όρια αναφοράς είμαι μη ευαίσθητη μέτρηση στην πλειονότητα των ατόμων.

Ο δείκτης αυτός σε 3 μελέτες κυμαινόταν από 0,36-0,5 (12,24,25). Σε ενδιαφέρουσα μελέτη των Andersen και συν οι οποίοι μέτρησαν τις μεταβολές των θυρεοειδικών ορμονών σε 16 υγιείς άνδρες κάθε μήνα μετρήσεις, για 12 μήνες, βρήκαν ότι η τιμή της TSH κάθε ατόμου κυμαινόταν στο 50% της διακύμανσης στο σύνολο των ατόμων (24). Έτσι με μέση τιμή TSH π.χ 1,4 mU/L οι επαναλαμβανόμενες στο ίδιο άτομο μπορεί να ποικίλλουν από 0,7-2,1 mU/L, ενώ αν ήταν 3,6 mU/L τα όρια διακύμανσης θα ήταν 1,8-5,4 mU/L. Γίνεται εμφανές από το δεύτερο παράδειγμα ότι οι τιμές αυτές θα μπορούσαν να ταξινομήσουν ασθενείς λανθασμένα ως πάσχοντες παρότι οι μέσες διαχρονικές συγκεντρώσεις στο ίδιο άτομο είναι εντελώς φυσιολογικές. Ένας επιπλέον παράγοντας που συμβάλλει σε ενδεχόμενη λανθασμένη εκτίμηση είναι και η ημερήσια διακύμανση των τιμών της TSH που ανέρχεται στο 26,5% με υψηλότερα τα πρωινά επίπεδα, καθώς και η επίδραση της λήψης φαγητού που μειώνει τα επίπεδά της (24). Συμπερασματικά όσο πιο στενό το παράθυρο των ορίων αναφοράς τόσο πιο μεγάλη η πιθανότητα παραπλανητικού αποτελέσματος.

3.3. Η φυσιολογία της λειτουργίας του υποθαλαμο-υποφυσιακού- θυρεοειδικού άξονα-περιφερικών ιστών στόχων και επίδραση της ηλικίας σε αυτόν

Έχει παρατηρηθεί ότι διάφοροι παράγοντες καθώς και η πρόοδος ηλικίας μπορεί να ασκήσουν δράση στα επιμέρους επίπεδα του άξονα, όπως φαίνεται στις εικόνες 6 και 7 αντίστοιχα, η οποία εκδηλώνεται ως εργαστηριακή διαταραχή ή ως ιστικός υποθυρεοειδισμός (26-29).

---

Εικόνα 6. Μεταβολές του Υ-Υ-Θ άξονα κατά το γήρας.

---

Εικόνα 7. Μεταβολές των παραμέτρων θυρεοειδικής οικονομίας με την ηλικία.

---

 3.4. Επίδραση της μη θυρεοειδικής νόσησης στην θυρεοειδική οικονομία

Σε καταστάσεις σοβαρής μη θυρεοειδικής νόσησης είναι δυνατόν να εμφανισθούν σημαντικές συνέπειες στις παραμέτρους της θυρεοειδικής λειτουργίας και μάλιστα αυτές βαίνουν ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσησης. Όσο βαρύτερη είναι αυτή τόσο πιο χαμηλά ανευρίσκονται τα επίπεδα των ΘΟ και ιδιαίτερα της Τ3 (low T3 syndrome) ενώ παράλληλα αυξάνονται τα επίπεδα της ανάστροφης Τ3 (30) (Εικόνα 8). Η παράλληλη πτώση και της Τ4 είναι κακός προγνωστικός δείκτης έκβασης της νόσου (31, 32).

---

Εικόνα 8. Μη – θυρεοειδική νόσηση και θυρεοειδική οικονομία.

---

 3.5. Επίδραση φαρμάκων στον άξονα

Διάφορα φάρμακα ή ουσίες μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργικότητα του θυρεοειδικού άξονα σε πολλαπλά επίπεδα και να οδηγήσουν σε σημαντική μεταβολή των επιπέδων των ΘΟ και της TSH όπως φαίνεται στον πίνακα 6 (29).

Πίνακας 6. Επίδραση φαρμάκων στον θυρεοειδικό άξονα (μεταφρασμένο από Mooradian et al (29)].

3.6. Άλλα αίτια

Στον πίνακα 7 παρουσιάζονται διάφορα αίτια που μπορούν να οδηγήσουν στην ανεύρεση τιμών TSH στα όρια του ΥΥΘ (11).

Επιπλέον πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν ότι η ΤSH είναι υψηλότερη στα υπέρβαρα-παχύσαρκα άτομα σε σχέση με τα νορμοβαρή ή αδύνατα άτομα, ιδιαίτερα σε αυτά με αρνητικά ΑΤΑ. Η διαταραχή αυτή είναι αναστρέψιμη με την απώλεια βάρους (33).

Πίνακας 7. Aίτια αυξημένων τιμών TSH [μεταφρασμένο από Wartofsky et al (11)].

4. Εξέλιξη – φυσική πορεία νόσου

Ο ΥΥΘ μπορεί να είναι μια αναστρέψιμη ή μια προοδευτικά εξελισσόμενη κατάσταση προς τον έκδηλο υποθυρεοειδισμό. Η αυξημένη πρόσληψη ιωδίου σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε έκδηλο υποθυρεοειδισμό (14). Άτομα χωρίς αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα είναι δυνατόν να εμφανίζουν διαλείπουσα αύξηση των επιπέδων της TSH. Τα επίπεδα συνήθως επανέρχονται στα φυσιολογικά όρια ιδιαίτερα όταν οι τιμές της TSH βρίσκεται στο φάσμα τιμών 4,0-8,0 mU/L, ενώ η πιθανότητα αυτή μειώνεται όταν οι τιμές βρίσκονται μεταξύ 8,0-15,0 mU/L.

Ενδιαφέρον παρουσιάζουν 4 προοπτικές μελέτες στις οποίες ελέγχθηκε ο ρυθμός μετάπτωσης του ΥΥΘ σε κλινικό υποθυρεοειδισμό σε ηλικιωμένα. Ο χρόνος παρακολούθησης κυμαίνεται από 1-20 έτη, με μεγαλύτερο αυτόν της μελέτης Whickham. Οι παρατηρήσεις αυτών των μελετών υποδεικνύουν ότι άτομα με ΥΥΘ εμφανίζουν ετήσιο ρυθμό προόδου σε κλινικό υποθυρεοειδισμό 2-3% (Πίνακας 8). Ο ρυθμός αυτός είναι ιδιαίτερα αυξημένος (4,3%) στις γυναίκες με αυξημένη τιμή TSH και θετικά ΑΤΑ (14,34-36). Η αρχική τιμή της TSH φαίνεται ότι αποτελεί τον πιο ισχυρό προγνωστικό παράγοντα εξέλιξης σε έκδηλο υποθυρεοειδισμό. Άλλοι προγνωστικοί παράγοντες είναι η παρουσία συμπτωμάτων υποθυρεοειδισμού, η παρουσία βρογχοκήλης και θετικών ΑΤΑ καθώς και η χαμηλή (κατώτερα φυσιολογικά όρια) τιμή της FT4 (37). Ενδιαφέρον εύρημα είναι η αποκατάσταση των επιπέδων της TSH στα φυσιολογικά όρια σε ποσοστό 37% μετά από ένα μέσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης 31,7 μηνών. Όπως έδειξαν επιπλέον τα ευρήματα της ίδιας μελέτης από τις 7 παραμέτρους κινδύνου που ελέγχθηκαν με βαθμιδωτή μονο- και πολυπαραγοντική συσχέτιση η μόνη παράμετρος που έχει σημαντική επίπτωση στην εξέλιξη του ΥΥΘ σε έκδηλο υποθυρεοειδισμό, ήταν η αρχική τιμή της TSH. Αντίθετα, πολύ μικρότερη επίδραση είχαν η τιμή της FT4, των αντι-TPO abs και η παρουσία βρογχοκήλης ή συμπτωμάτων (Εικόνα 9) (37).

Πίνακας 8. Μετάπτωση υποκλινικού υποθυρεοειδισμού σε κλινικό στους ηλικιωμένους (προοπτικές μελέτες).

	Βιβλιογραφία	Έτος	Προέλευση	Νο ασθενών	Διάρκεια	Έκβαση ΥΠΟ –
1	Gordin A et al (126)	1981	Φινλανδία	8	3 – 9 χρ.	88%
2	Parle J et al	1991	Βρετανία	73	≥ 1 χρ.	18%
3	Vanderpump M et al (22)	1995	Βρετανία	942 ♀	20 χρ.	2,6% (- Abs), 4,3 (+ Abs)
4	Huber G et al	1997	Ελβετία	154 ♀	10 χρ.	4,3%

---

 

Εικόνα 9. Εξέλιξη υποκλινικού υποθυρεοειδισμού σε έκδηλο ανάλογα με διάφορους παράγοντες Diez JJ et al (37).

---

5. Κλινική – βιολογική σημασία ΥΥΘ

5.1. Εξέλιξη σε έκδηλο-κλινικό υποθυρεοειδισμό

Όπως ήδη αναφέρθηκε σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών ο ΥΥΘ εξελίσσεται σε έκδηλο υποθυρεοειδισμό. Ιδιαίτερα σε ασθενείς άνω των 55 ετών ο κίνδυνος υπολογίζεται ως και 8% ανά έτος (28).

5.2. Συστηματικά συμπτώματα ΥΥΘ

H απόφαση θεραπευτικής αντιμετώπισης του ΥΥΘ βασίζεται συχνά στην εκτίμηση της κλινικής συμπτωματολογίας της νόσου. Κατά καιρούς έχουν αναπτυχθεί και προταθεί διάφορες μέθοδοι εκτίμησης των σημείων-συμπτωμάτων του ΥΥΘ ή εκτίμησης της νοητικής και ψυχικής υγείας ή της ποιότητας ζωής αυτών των ασθενών. Ένα επιπλέον στοιχείο που έχει μεταβάλλει την κλινική εικόνα του υποθυρεοειδισμού είναι το γεγονός ότι τα τελευταία χρόνια διαγιγνώσκεται σε πολύ πρώιμο στάδιο, ενώ παλαιότερα η κλινική εκτίμηση βασιζόταν στις εκδηλώσεις της σοβαρής και μακροχρόνιας νόσου. Αυτό στην πράξη σημαίνει ότι οι παλιές κλινικές μέθοδοι εκτίμησης της νόσου είναι ατελέσφορες. Δύο επιπλέον στοιχεία που καθιστούν δυσχερή την κλινική εκτίμηση είναι πρώτον ότι σημεία και συμπτώματα υποθυρεοειδισμού ανευρίσκονται συχνά σε άτομα με φυσιολογική θυρεοειδική λειτουργία ή τοξικό αδένωμα (38-40) και δεύτερον η αλληλοεπικάλυψη συμπτωμάτων από την ψυχική σφαίρα (π.χ κατάθλιψη) με εκείνα του υποθυρεοειδισμού (41,42). Στην τελευταία δε περίπτωση η συχνότερη ανεύρεση αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων (20 vs 5%) δυσχεραίνει επιπλέον τη διαφορική διάγνωση (43).

Χρησιμοποιώντας ένα άθροισμα 14 κλινικών συμπτωμάτων-σημείων εκτίμησης της θυρεοειδικής υπολειτουργίας οι Zulewski και συν. βρήκαν μια καλή συσχέτιση του ‘score’ με την FT4 και την TSH σε ασθενείς με ΥΥΘ (44). Σε νεότερη ωστόσο μελέτη μεταξύ 1423 γυναικών ηλικίας 16-75 ετών τόσο ο δείκτης ‘short form 36’ (SF-36) όσο και ο δείκτης καλής ψυχικής κατάστασης (psychological general well being index-PGWI) που χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτες ποιότητας ζωής σχετιζόμενης με την καλή υγεία δε διαπίστωσαν σημαντικές διαφορές μεταξύ ατόμων με ή χωρίς ΥΥΘ (τιμή TSH>4,0 mU/L) (45).

Η παρουσία ή μη συμπτωμάτων σε ασθενείς με ΥΥΘ εκτιμήθηκε και σε δύο άλλες μελέτες με χρονική διαφορά 18 ετών. Στην πρώτη οι ασθενείς με ΥΥΘ εμφάνιζαν υψηλότερη συχνότητα υποθυρεοειδικών συμπτωμάτων συγκριτικά με τους ιδίου φύλου και ηλικίας ευθυρεοειδικούς μάρτυρες (46). Στη δεύτερη βρέθηκε ότι τα πιο συχνά συμπτώματα που εμφάνιζαν οι γυναίκες με ΥΥΘ ήταν το αίσθημα κόπωσης (83%) και η αύξηση του βάρους σώματος (80%) (47).

Σε μια πρόσφατη τέλος μελέτη, η οποία είναι μέχρι στιγμής η μεγαλύτερη προοπτική πληθυσμιακή μελέτη εξέλιξης του ΥΥΘ, μεταξύ 3996 ατόμων άνω των 65 ετών που παρακολουθήθηκαν για 4 έτη διαπιστώθηκαν τα ακόλουθα: επιμονή του ΥΥΘ σε ποσοστό 56% στα 2 και 4 έτη, η ύφεση του ΥΥΘ στα 2 έτη ήταν πιο συχνή στα άτομα με επίπεδα TSH μεταξύ 4,5-6,9 mU/L (46% vs 10% εκείνων με επίπεδα TSH 7,0-8,9 mU/L και 7% εκείνων που είχαν επίπεδα > 10,0 mU/L, p<0,001). Επιπλέον η απουσία TPOAbs συνοδεύονταν συχνότερα με υφέσεις του ΥΥΘ (48 vs 15% εκείνων με θετικά TPOAbs, p<0,001). Υψηλότερα επίπεδα της TSH και θετικά TPOAbs αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες μη ύφεσης (p<0,05) (17). Τιμές TSH=10,0 mU/L ή υψηλότερες ήταν επίσης ανεξάρτητος παράγοντας προόδου σε έκδηλο υποθυρεοειδισμό (p<0,05) (17). Η μετάπτωση σε ευθυρεοειδισμό ή υποκλινικό υποθυρεοεδισμό ήταν συχνή στα 2 και 4 έτη, ενώ τέλος η ηλικία και το φύλο δεν επηρέαζαν αυτή τη μετάπτωση (48).

Συμπερασματικά η παρουσία σημείων–συμπτωμάτων σε καταστάσεις ΥΥΘ παραμένει αμφιλεγόμενη. Είναι δύσκολη η κλινική διάκριση μεταξύ ευθυρεοειδικών και ασθενών με ΥΥΘ. Επιπλέον πολλά από τα συμπτώματα-σημεία είναι μη ειδικά και ανευρίσκονται συχνά σε άλλες καταστάσεις ιδιαίτερα σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, στα οποία επιπλέον οι τυπικές εκδηλώσεις του υποθυρεοειδισμού ανευρίσκονται λιγότερο συχνά και όταν υπάρχουν αποδίδονται συνήθως σε συνοσηρότητα, κατάθλιψη, φαρμακευτική συνεπίδραση ή στη ίδια την ηλικία (49,50). Τέλος ένα σημείο που χρήζει ιδιαίτερης προσοχής είναι ότι οι ασθενείς που αναφέρουν περισσότερα συμπτώματα και ιδίως όταν εμφανίζονται σε βραχύ χρονικό διάστημα, έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν έκδηλη νόσο (17).

5.3. Μεταβολικές και καρδιαγγειακές επιπτώσεις ΥΥΘ

Όπως έχει φανεί από πολλές σχετικές μελέτες ο μακροχρόνιος μη θεραπευόμενος ΥΥΘ δυνατόν να σχετίζεται με σημαντικές μεταβολικές και καρδιαγγειακές επιπτώσεις (51-53) όπως φαίνεται παραστατικά στην εικόνα 10. Οι επιπτώσεις αυτές δυνατόν να αυξάνουν την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα.

Στη γνωστή μελέτη Colorado οι ασθενείς με ΥΥΘ εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα ολικής χοληστερόλης σε σχέση με τους ευθυρεοειδικούς (224 έναντι 216 mg/dl) (17). Επιπλέον αρκετές τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει μείωση των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης μετά την χορήγηση LT4. Ωστόσο στις περισσότερες δεν έγινε κατηγοριοποίηση των αποτελεσμάτων ανάλογα με την τιμή της TSH στο φάσμα των τιμών τουΥΥΘ (5 – 10 mU/L). Σε σχετική μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 13 μελέτες διαπιστώθηκε σχετικό όφελος στη μεταβολική εικόνα από τη χορήγηση LT4 (54). Σε γενικές γραμμές αυτό που εξάγεται ως μήνυμα από τις διάφορες μελέτες είναι ότι ο ΥΥΘ σχετίζεται με δυσλιπιδαιμία, ιδιαίτερα με αύξηση της ολικής και LDL-χοληστερόλης, ενώ τα δεδομένα αναφορικά με την HDL-χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και την Lp(a) δε δείχνουν σαφή συσχέτιση με τον ΥΥΘ (53, 55, 56). Ενώ επιπλέον, σε σχετική ανασκόπηση του 2004 δε βρέθηκε όφελος από την χορήγηση LT4 (3). Αυτό ωστόσο που φαίνεται πιο σαφές είναι ότι η λιπιδαιμική εικόνα είναι πιο επηρεασμένη σε άτομα με σοβαρότερο ΥΥΘ (TSH > 10 mU/L), στους καπνιστές και στους ασθενείς που εμφανίζουν συγχρόνως ινσουλινοαντίσταση (53, 55, 56).

---

 

Εικόνα 10. Σχηματική απεικόνιση των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με μακροχρόνιο μη-αντιμετωπιζόμενο ΥΥΘ.

---

Όσον αφορά σε άλλους ‘μη παραδοσιακούς’ παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, όπως τα αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεϊνης (CRP), της ομοκυστεϊνης και της Lp(a) δε φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση με τον ΥΥΘ (56,57). Όσον αφορά στη συσχέτιση του ΥΥΘ με την καρδιαγγειακή νόσο (ΚΑΝ) έχει εκτιμηθεί σε αρκετές επιδημιολογικές μελέτες. Στη μελέτη Rotterdam μεταξύ 1149 γυναικών άνω των 55 ετών διαπιστώθηκε συσχέτιση του ΥΥΘ και του εμφράγματος του μυοκαρδίου (διπλάσιος κίνδυνος) καθώς και της αποτιτάνωσης της αορτής (58). Σε μεγάλη νορβηγική μελέτη (25000 άτομα ηλικίας 60 ετών, διάρκεια παρακολούθησης 8,3 έτη), τα επίπεδα της TSH σχετίζονταν θετικά με την ολική καρδιαγγειακή θνητότητα στις γυναίκες αλλά όχι στους άνδρες (59). Η μελέτη NAHS (Nagasaki Adult Health Study -2856 μεσήλικες άνδρες επιβιώσαντες από την ατομική βόμβα) ωστόσο έδειξε αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ (60). Στη μελέτη Wickham δε διαπιστώθηκε αυξημένη θνητότητα από ΚΑΝ κατά τα 20 έτη παρατήρησης (61). Σε μια πρόσφατη επανεπεξεργασία των δεδομένων της ίδιας μελέτης (97 άτομα, μέσης ηλικίας 49 έτη) βρέθηκε σημαντικά υψηλότερη αρτηριακή πίεση στις γυναίκες με ΥΥΘ καθώς και επίπεδα ολικής, LDL-χοληστερόλης και ομοκυστεϊνης σε σχέση με τις γυναίκες με φυσιολογικές τιμές TSH. Διαπιστώθηκε επίσης θετική συσχέτιση μεταξύ ΥΥΘ και κινδύνου ισχαιμικής ΚΑΝ (62). Στη μελέτη Busseltron από την Αυστραλία (3447 άτομα, μέσης ηλικίας 49,8 έτη) βρέθηκε συσχέτιση των επιπέδων της TSH με αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ τόσο στην ανάλυση χρονικής στιγμής όσο και στην προοπτική ανάλυση (20 έτη) των δεδομένων (63). Άλλες μελέτες ωστόσο δεν έδειξαν αυξημένο σχετικό κίνδυνο ΚΑΝ (61,64-66). Η διακύμανση αυτή των αποτελεσμάτων των προαναφερθεισών μελετών αναφορικά με τον κίνδυνο ΚΑΝ προφανώς έγκειται στους διαφορετικούς προς μελέτη πληθυσμούς (αριθμός, ηλικία, φύλο, φυλή/εθνικότητα, τρόπος ζωής) καθώς και στα όρια ορισμού του ΥΥΘ, στα επίπεδα της TSH, στη μέθοδο εκτίμησης της ΚΑΝ, στη μη ομοιογενή συνεκτίμηση γνωστών παραγόντων κινδύνου και στη διάρκεια παρατήρησης. Επιπλέον αρκετές μελέτες δε συμπεριελάμβαναν παραμέτρους εκτίμησης θυρεοειδικής λειτουργίας κατά τον επανέλεγχο ή τη λήψη LT4. Δύο μετα-αναλύσεις επιχείρησαν να επαναξιολογήσουν τα ανωτέρω μεθοδολογικά προβλήματα. Το κύριο εύρημα της πρώτης είναι ότι ο κίνδυνος ΚΑΝ είναι σημαντικά αυξημένος σε ασθενείς με ΥΥΘ κάτω των 65 ετών αλλά όχι σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα (67). Η δεύτερη έδειξε ότι ο κίνδυνος ΚΑΝ αυξάνει ανάλογα με τη βαρύτητα του ΥΥΘ και είναι ιδιαίτερα υψηλός σε άτομα με TSH>10,0 mU/L (68). Τα ευρήματα αυτά δεν ισχύουν και για τα δύο φύλα αλλά έχουν στατιστική σημαντικότητα μόνο στις γυναίκες (67). Άλλη μετα-ανάλυση 11 προοπτικών μελετών με 55287 συνολικά άτομα επιβεβαιώνει τόσο τον αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ όσο και την θνητότητα από ΚΑΝ αλλά μόνο στα άτομα με TSH>10,0 mU/L, χωρίς σημαντική διαφορά ανάμεσα στα δύο φύλα (69). Τέλος, στη μελέτη PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk- ηλικία 70-82 έτη, θετικό ιστορικό ΚΑΝ) διαπιστώθηκε ότι ο ΥΥΘ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας μόνο όμως στα άτομα με TSH > 10 mU/L (HR 3,01, 95% CI 1,12 – 8,11, p=0,029) (70).

Συμπερασματικά όπως καταδεικνύεται από τα δεδομένα που προαναφέρθηκαν, φαίνεται ότι τα άτομα με ΥΥΘ και ιδιαίτερα αυτά με τιμές TSH>10,0 mU/L εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ. Ο ρόλος της ηλικίας είναι αμφιλεγόμενος και μάλλον λειτουργεί ευνοϊκά στα μεγάλης ηλικίας άτομα. Αμφιλεγόμενος είναι επίσης και ο ρόλος του φύλου.

5.4. Επίπτωση του ΥΥΘ σε καρδιαγγειακή και ολική θνητότητα

Τα δεδομένα αναφορικά με τον κίνδυνο καρδιαγγειακής και ολικής θνητότητας σε άτομα με ΥΥΘ είναι ποικίλα και σε μεγάλο βαθμό αντικρουόμενα (59-61, 63-66, 71-74). Υπάρχουν 3 μετα-αναλύσεις στις οποίες εκτιμήθηκε τόσο ο κίνδυνος της καρδιαγγειακής όσο και της ολικής θνητότητας σε άτομα με ΥΥΘ, που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 2008 – 2010 (67-69).

Στην πρώτη μετα-ανάλυση διαπιστώθηκε ότι η θνητότητα από ΚΑΝ ήταν αυξημένη σε άτομα με ΥΥΘ νεότερα των 65 ετών, όχι όμως και σε μεγαλύτερης ηλικίας (67). Στη μετα-ανάλυση των Ochs και συν. επιβεβαιώθηκαν ο αυξημένος κίνδυνος τόσο από ΚΑΝ όσο και ολικής θνητότητας, στα άτομα με ΥΥΘ ηλικίας κάτω των 65 ετών (68). Στην τελευταία και πιο πρόσφατη ανάλυση ο ΥΥΘ βρέθηκε να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ και θνητότητα από ΚΑΝ στα άτομα με υψηλότερες τιμές TSH και ιδιαίτερα με τιμές TSH > 10 mU/L. Στην ίδια μελέτη δε διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος ΚΑΝ και ολικής θνητότητας στην υπο-ομάδα των ατόμων > 80 ετών (69). Παρόμοια ευρήματα σχετικά με την ολική θνητότητα σε ηλικιωμένους πληθυσμούς έδειξε και νεότερη πληθυσμιακή προοπτική μελέτη (74). Τα ως άνω αποτελέσματα είναι ενδεικτικά του ότι οι ‘παραδοσιακοί’ σχετικοί παράγοντες κινδύνου σε νεότερης ηλικίας πληθυσμούς όπως π.χ η υπερχοληστερολαιμία, η διαστολική υπέρταση, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η παχυσαρκία και η ινσουλινοαντίσταση ίσως να ενέχουν μικρότερο σχετικό κίνδυνο στα ηλικιωμένα άτομα ή ενδεχομένως τα επίπεδα της TSH στα όρια του ΥΥΘ να λειτουργούν προστατευτικά σε αυτά τα άτομα (2). Σε σχετική μελέτη σε πληθυσμό ηλικιωμένων ανδρών που ζούσαν μόνοι τους, τα χαμηλότερα επίπεδα FT4 και τα υψηλότερα της TSH, στα όρια του ΥΥΘ, σχετίζονταν με καλύτερη τετραετή επιβίωση (75). Προς την κατεύθυνση αυτή επίσης λειτουργούν υποστηρικτικά και τα αποτελέσματα άλλης μελέτης στην οποία διαπιστώθηκε ότι η γενετική προδιάθεση για υψηλότερα επίπεδα TSH (φορείς των SNPs rs12050077 και rs10149689 για τον υποδοχέα της TSH) σχετίζεται με ασυνήθιστη μακροζωία ενδεχομένως λόγω μειωμένης θυρεοειδικής λειτουργίας (76).

Στα άτομα με γνωστή ΚΑΝ, ο ΥΥΘ φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα (73). Σε μετα-ανάλυση βρέθηκε επίσης αυξημένος κίνδυνος ολικής θνητότητας σε άτομα με ΥΥΘ και συνοσηρότητα συγκριτικά με ευθυρεοειδικούς μάρτυρες (77).

Ως συμπέρασμα θα λέγαμε ότι ο ΥΥΘ σχετίζεται με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα από ΚΑΝ σε άτομα ηλικίας κάτω των 65 ετών με υψηλότερα επίπεδα TSH, ιδιαίτερα όταν αυτά υπερβαίνουν την τιμή των 10,0 mU/L.

5.5. Επίπτωση ΥΥΘ σε νευρομυική, ψυχική και νοητική λειτουργία

Ο ΥΥΘ έχει συσχετισθεί με την επιδείνωση ενός μεγάλου φάσματος νευρομυικής και μυικής δυσλειτουργίας η παθογενετική βάση των οποίων δεν έχει κατανοηθεί πλήρως (1). Μεταξύ των παθογενετικών μηχανισμών που πιθανόν εμπλέκονται περιλαμβάνονται η διαταραχή της γλυκογονόλυσης (78,79), της παραγωγής μυοσίνης (80), και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων (81,82). Το εύρος του αχίλλειου αντανακλαστικού, το οποίο αποτελεί μια βιολογική παράμετρο εκτίμησης της νευρομυικής λειτουργίας, έχει βρεθεί παθολογικό σε ασθενείς τόσο με έκδηλο όσο και με ΥΥΘ (83). Αντίθετα, δεν έχουν διαπιστωθεί διαταραχές της αγωγιμότητας στο εύρος της κινητικής- αισθητικής νευρικής δραστηριότητας, καθώς και στην ταχύτητα αγωγής του ερεθίσματος των περιφερικών νεύρων των ασθενών με ΥΥΘ (84). Ανάλογα ευρήματα από τα περιφερικά νεύρα καθώς και απουσία διαταραχών στα προκλητά δυναμικά του ακουστικού νεύρου διαπιστώθηκαν σε ασθενείς με ΥΥΘ και σε άλλη ανάλογη μελέτη (85).

Αντίθετα, όσον αφορά στα επίπεδα της κρεατινικής φωσφοκινάσης και της μυοσφαιρίνης, τα δεδομένα είναι αλληλοαναιρούμενα (84, 86-88) , παρότι έχει διαπιστωθεί θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της πρώτης και εκείνων της TSH τόσο στον έκδηλο όσο και στον ΥΥΘ (84).

Σε ασθενείς με ΥΥΘ και νευρομυικά συμπτώματα προσδιορίστηκαν επίσης η παραγωγή γαλακτικού και πυρουβικού οξέος από τους μύες τόσο σε ηρεμία όσο και μετά από άσκηση, η οποία δε διέφερε από αυτή των μαρτύρων. Ωστόσο τα μέσα επίπεδα γαλακτικού καθώς και η μέση αύξησή τους ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς με ΥΥΘ στη διάρκεια της άσκησης κάτι που υποδηλώνει διαταραχές στην οξειδωτική λειτουργία των μιτοχονδρίων (89). Σε άλλη μελέτη της ίδιας ομάδας διαπιστώθηκε επιπλέον διαταραγμένος μεταβολισμός των μυών αλλά και της ανταπόκρισής τους σε συγκεκριμένο φορτίο άσκησης στους ασθενείς με ΥΥΘ (90).

Συμπερασματικά τα ως άνω ευρήματα υποστηρίζουν ότι η νευρομυική δυσλειτουργία είναι συχνή στον ΥΥΘ και επιπλέον τα αποτελέσματα των μελετών παρέμβασης υποδεικνύουν ότι οι εκδηλώσεις της δυσλειτουργίας αυτής είναι αναστρέψιμες με την χορήγηση LT4 (91). Αυτό που δεν προκύπτει με σαφήνεια και για το λόγο αυτόν απαιτούνται περαιτέρω μελέτες, είναι εάν οι όποιες εκδηλώσεις διαφοροποιούνται ανάλογα με τα επίπεδα της TSH.

Αναφορικά τέλος με τις πιθανές ψυχικές και νοητικές επιπτώσεις του ΥΥΘ υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν επιδείνωση προϋπαρχουσών διαταραχών όπως η κατάθλιψη, οι διπολικές διαταραχές καθώς και αυτής καθεαυτής της νοητικής λειτουργίας με την παρουσία του (92). Σχετική μελέτη έδειξε συσχέτιση του ΥΥΘ με αγχώδεις διαταραχές, κατάθλιψη και εκδηλώσεις νοητικής δυσλειτουργίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (93).

5.6. Επίπτωση ΥΥΘ σε γονιμότητα, κύημα και εξέλιξη της κύησης

Τόσο οι διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας (κλινικές και υποκλινικές), όσο και τα αυτοάνοσα θυρεοειδικά νοσήματα είναι ιδιαίτερα συχνά στις γυναίκες και μάλιστα στην αναπαραγωγική ηλικία τους (0,5 – 5,0%), η παρουσία τους δε έχει συσχετισθεί με αρνητικές επιδράσεις στην κύηση (1,8,94,95). Επιπλέον, η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα αποτελεί τη συχνότερη αιτία ανεπάρκειας ή πλημμελώς αντιμετωπιζόμενου υποθυρεοειδισμού κατά τη διάρκεια της κύησης (1,94,96). Όπως προκύπτει από τα δεδομένα δύο ανασκοπήσεων / μετα-αναλύσεων σχετικών μελετών για την κλινική σημασία της θυρεοειδικής δυσλειτουργίας και της αυτοανοσίας στην εξέλιξη της κύησης, διαπιστώθηκε ότι ο ΥΥΘ στην πρώιμη φάση της κύησης σχετίζεται με προεκλαμψία και αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα σε σχέση με ευθυρεοειδικές γυναίκες. Επιπλέον, η παρουσία θυρεοειδικής αυτοανοσίας συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο υπογονιμότητας, καθ’ έξιν αποβολών, πρόωρων τοκετών και θυρεοειδίτιδας κατά τη λοχεία σε σχέση με μάρτυρες χωρίς αυτοανοσία (97). Επίσης καταδείχθηκε ότι οι έγκυες με ΥΥΘ έχουν τριπλάσιο κίνδυνο αποβολής και διπλάσιο κίνδυνο πρόωρου τοκετού όταν συνυπάρχει αυτοανοσία (98).

Τέλος υποστηρίζεται ότι η παρουσία αθεράπευτου ΥΥΘ στη μητέρα σχετίζεται με το δείκτη ευφυΐας του παιδιού (1,8,96). Παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες με ΥΥΘ, υποθυροξιναιμία και θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα εμφάνιζαν χαμηλότερο δείκτη ευφυΐας και κινητικής ανταπόκρισης σε σύγκριση με αυτά που γεννήθηκαν από μητέρες χωρίς θυρεοειδοπάθεια ή επαρκώς θεραπευόμενες (96,99).

Αναφορικά τέλος με την θέση της θεραπείας υποκατάστασης με LT4 φαίνεται να λειτουργεί προληπτικά και ευνοϊκά (1,8,94,96).

6. Θεραπευτική αντιμετώπιση ΥΥΘ

Υπάρχει ακόμα και σήμερα σημαντική διχογνωμία σχετικά με το ποιοι ασθενείς με ΥΥΘ θα πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά (3,4). Οι υπάρχουσες μελέτες παρατήρησης δε μπορούν να δώσουν σαφείς κατευθύνσεις για το θέμα της αντιμετώπισης, ιδιαίτερα στα ηλικιωμένα άτομα όπου ο ΥΥΘ συναντάται συχνότερα.

Οπωσδήποτε απαιτούνται τυχαιοποιημένες και ελεγχόμενες με μάρτυρες μελέτες, για παράδειγμα για να δειχθούν τα οφέλη χορήγησης LT4 σε σχέση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ΥΥΘ και ΚΑΝ με τελικό στόχο τη νοσηρότητα και θνητότητα από ΚΑΝ ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα, προκειμένου να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα και να τεθούν σαφείς θεραπευτικές ενδείξεις. Προς το παρόν υπάρχει μόνο μια ανάλυση που δείχνει ότι η χορήγηση LT4 μειώνει το ποσοστό καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε 10% από 31% στην ομάδα που δεν χορηγήθηκε (62). Ωστόσο η συγκεκριμένη μελέτη επιδέχεται κριτικής λόγω του μικρού αριθμού ασθενών που έλαβαν LT4.

Επειδή όπως αναφέρθηκε, παρεμβαίνουν διάφοροι παράγοντες στην τιμή της TSH μεταξύ των οποίων και η βιολογική της διακύμανση, πριν αποφασισθεί η θεραπευτική ή μη αντιμετώπιση θα πρέπει να επιβεβαιώνεται η διάγνωση του επιμένοντος ΥΥΘ (100). Η απόφαση για θεραπευτική αντιμετώπιση εξαρτάται σε μεγάλο ποσοστό από την τιμή της TSH, εάν βρίσκεται δηλαδή μεταξύ 3 – 5 mU/L, 5,1 – 10 mU/L ή >10 mU/L.

6.1. Υποομάδα ασθενών με τιμή TSH>10,0 mU/L

H πλειονότητα των θυρεοειδολόγων-ενδοκρινολόγων συστήνει θεραπευτική αντιμετώπιση όλων των ασθενών αυτής της κατηγορίας (1,4,6-8). Όπως ήδη αναφέρθηκε οι αρνητικές επιδράσεις του ΥΥΘ είναι πιο σοβαρές σε αυτήν την υπο-ομάδα και συγκεκριμένα υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος εξέλιξης του ΥΥΘ σε έκδηλο υποθυρεοειδισμό (14,34-36), είναι οι ασθενείς πιο συχνά συμπτωματικοί (101), εμφανίζουν συχνότερα δυσλιπιδαιμία (54), όπως και καρδιαγγειακή δυσλειτουργία με αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ (67-69) και καρδιακής ανεπάρκειας (64, 102). Τα αποτελέσματα σχετικών μελετών δείχνουν ότι η θεραπεία με LT4 έχει ως αποτέλεσμα μείωση ως 8 mg της LDL-χοληστερόλης (54, 101). Μεταξύ των παραγόντων που προδιαγράφουν όφελος στο λιπιδαιμικό ‘προφίλ’ από την χορήγηση LT4 περιλαμβάνονται τα υψηλότερα επίπεδα TSH, η ινσουλινοαντίσταση, τα υψηλότερα αρχικά επίπεδα ολικής χοληστερόλης καθώς και η υπερτριγλυκεριδαιμία τύπου I I I.

Η θεραπεία με LT4 κρίνεται μάλλον αναγκαία σε νεαρότερης ηλικίας άτομα (<65 έτη) με σκοπό την πρόληψη έκδηλου υποθυρεοεδισμού, την εξάλειψη των συμπτωμάτων, τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και την πρόληψη εμφάνισης ΚΑΝ και θνητότητας (62, 102). Όπως φαίνεται και από την επαναξιολόγηση των δεδομένων της μελέτης Wickham η χορήγηση LT4 σε ασθενείς με ΥΥΘ μειώνει σημαντικά την ολική θνησιμότητα (62).

Τέλος υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν ότι η χορήγηση LT4 συνοδεύεται από βελτίωση νευρομυικών, ψυχικών και νοητικών δυσλειτουργιών που επιδεινώνουν τον ΥΥΘ (46,51,87,101,103).

6.2. Υπο-ομάδα ασθενών με τιμή TSH μεταξύ 5,1-10 mU/L

Σε αντίθεση με την προηγούμενη πιο ‘σοβαρή’ υποκατηγορία ΥΥΘ, δεν υπάρχει ομοφωνία τόσο στις κλινικές επιπτώσεις όσο και στο ενδεχόμενο όφελος από την χορήγηση LT4 σε αυτή την ομάδα ‘ήπιου’ ΥΥΘ (1,3,4,8). Η θεραπευτική ή μη αντιμετώπιση εξατομικεύεται ανάλογα με διάφορους παράγοντες ‘κινδύνου’ όπως η ηλικία, η πιθανότητα εξέλιξης σε έκδηλη νόσο, η ποιότητα ζωής η συνοσηρότητα και άλλοι νοητικοί, καρδιαγγειακοί και μεταβολικοί παράγοντες (1,8). Νεαρές γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με συνύπαρξη βρογχοκήλης και παρουσία αντι-TPO αντισωμάτων αντιμετωπίζονται συχνότερα από ότι ηλικιωμένοι ασθενείς (1,8,104). Τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα, παρά τα αντικρουόμενα και επαμφοτερίζοντα ευρήματά τους, δείχνουν ενδεχόμενο όφελος από την χορήγηση LT4 σε ορισμένες κατηγορίες συμπτωμάτων που συνοψίζονται στον πίνακα 9 (1,8,19,46,47,87,101,103-110). Με το δεδομένο ότι παιδιά που γεννήθηκαν από μητέρες με ΥΥΘ κατά τη διάρκεια της κύησης εμφανίζουν χαμηλότερο δείκτη ευφυΐας (99) και της αρνητικής επίδρασης του ήπιου ΥΥΘ στην έκβαση της κύησης η θεραπεία με LT4 κρίνεται αναγκαία σε έγκυες ή γυναίκες που επιθυμούν να τεκνοποιήσουν άμεσα. Ανάλογη αντιμετώπιση θα πρέπει να έχουν και τα παιδιά ή οι έφηβοι με ΥΥΘ δεδομένης της επίδρασης των θυρεοειδικών ορμομών στην ανάπτυξη. Τέλος, στην υποομάδα ασθενών με TSH > 8 mU/L υπάρχει μεγάλη πιθανότητα εξέλιξης σε πιο σοβαρό ΥΥΘ τα επόμενα 4 έτη και ως εκ τούτου θα είχε ενδεχομένως και εδώ ένδειξη η χορήγηση LT4 (19).

Πίνακας 9. Κατηγορίες ασθενών στις οποίες παρατηρήθηκε όφελος από την χορήγηση LT4.

Εγκυμοσύνη ή αναπαραγωγική ηλικία

Βρογχοκήλη

Trial για πιθανά υποθυρεοειδικά συμπτώματα

Προτίμηση ασθενούς

Παιδική ηλικία ή εφηβεία

TSH > 8 mIU/L

Διπολικές διαταραχές/ κατάθλιψη

Υπογονιμότητα

Παρουσία αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων

Προοδευτική αύξηση της TSH

Διαταραχές ωοθυλακιορηξίας

Υπερλιπιδαιμία

6.3. Υπο-ομάδα ασθενών με τιμή TSH μεταξύ 3 – 5 mU/L

Επίπεδα TSH σε αυτά τα όρια είναι μάλλον απίθανο να υποδηλώνουν θυρεοειδική δυσλειτουργία και επιπλέον, το όφελος από την θεραπεία με LT4 προκειμένου να μειωθούν τα επίπεδά της δεν είναι τεκμηριωμένο. Η μείωση των ανωτέρω επιπέδων στα όρια των 3 mU/L θα είχε τεράστιο κόστος εργαστηριακών εξετάσεων και κλινικού ελέγχου με αμφίβολα αποτελέσματα (12) .

Στην εικόνα 11 παρουσιάζονται σχηματικά τα προτεινόμενα βήματα διαγνωστικής και θεραπευτικής αντιμετώπισης ασθενών με ΥΥΘ και ιδιαίτερα της υπο-ομάδας ‘πολύ ήπιου’ ΥΥΘ. Ως κύριο κριτήριο χρησιμοποιείται η ύπαρξη θεραπευτικού οφέλους και η αποφυγή παρενεργειών ή ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνοψίζοντας θα μπορούσε να λεχθεί ότι η αντιμετώπιση του ΥΥΘ γίνεται με LT4 και υπάρχει ομοφωνία σχετικά με την υποομάδα ασθενών με τιμή TSH > 10 mU/L. Στην υπο-ομάδα ασθενών με τιμή TSH μεταξύ 3 – 5 mU/L προτείνεται εξατομίκευση. Η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία κυμαίνεται από 25 – 75 μg ημερησίως με τις μικρότερες δοσολογίες να προτείνονται κυρίως σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς με συνοσηρότητα. Ο επανακαθορισμός της προτεινόμενης δοσολογίας γίνεται σε μεσοδιαστήματα επανελέγχου δύο μηνών και εφόσον τα επίπεδα της TSH σταθεροποιηθούν ο επανέλεγχος γίνεται σε 6μηνιαία βάση. Σε νεαρότερης ηλικίας τα επίπεδα της TSH πρέπει να κυμαίνονται από 0,3 ως 3 mU/L, ενώ στα μεγαλύτερης ηλικίας άτομα σε υψηλότερα επίπεδα. Η θεραπευτική στόχευση οφείλει να λαμβάνει υπόψη πιθανές εκδηλώσεις φαρμακευτικής θυρεοτοξίκωσης. Η στάθμιση των επιπτώσεων του αθεράπευτου ήπιου ΥΥΘ και της φαρμακευτικής θυρεοτοξίκωσης επαφίεται στην κρίση του θεράποντος ιατρού.

---

 

Εικόνα 11. Διαγνωστικός και θεραπευτικός αλγόριθμος αντιμετώπισης ασθενών με ΥΥΘ και ιδιαίτερα της υπο-ομάδας ‘πολύ ήπιου’ ΥΥΘ.

---

Βιβλιογραφία