10.15 Σακχαρώδης διαβήτης και νευροπάθεια

Print Friendly, PDF & Email

 

Νικόλαος Παπάνας
Εξωτερικό Ιατρείο Διαβητικού Ποδιού Εξωτερικό Διαβητολογικό Ιατρείο
Β΄ Παθολογική Κλινική Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Πανεπιστημιακό Γενικό
Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης

1. Ιστορία της διαβητικής νευροπάθειας

Στο πλαίσιο των παρατηρήσεών του για την παθοφυσιολογία του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), ο Άγγλος ιατρός J. Rollo, στα τέλη του 18ου αιώνα, περιέγραψε τις νευραλγίες και παραισθησίες που εντοπίζονταν στα πόδια (1). Μεγαλύτερη πρόοδος συντελέσθηκε κατά τα τέλη του 19ου αιώνα. Πράγματι, τότε ο E. Jendrassik περιέγραψε την κατάργηση των αχίλλειων αντανακλαστικών, ο F. W. Pavy προσδιόρισε εκτενέστερα το νευροπαθητικό άλγος των κάτω άκρων με αιμωδίες και χαρακτηριστική νυκτερινή επιδείνωση καθώς και τη στυτική δυσλειτουργία, ενώ ο J. M. Charcot περιέγραψε σε ασθενή με νωτιάδα φθίση την καταστροφή της άρθρωσης, που αργότερα έγινε γνωστή ως οστεοαρθροπάθεια που φέρει το όνομά του (1, 2). Και οι πρώτες περιγραφές της νευροπάθειας του αυτονόμου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ) ανάγονται στην εποχή αυτήν (1).

Στον 20ο αιώνα εμπλουτίσθηκε ιδιαίτερα η γνώση μας για τη διαβητική νευροπάθεια (3). Έγιναν περισσότερο κατανοητές οι έννοιες της μικροαγγειοπάθειας, της γλυκοτοξικότητας και της οξειδωτικής καταπόνησης, με αποτέλεσμα την πληρέστερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της (3). Μελετήθηκε η φυσική ιστορία και η επιδημιολογία της (4-6). Επίσης συντελέσθηκε πρόοδος στη διάγνωση με την κωδικοποίηση της κλινικής εξέτασης, την ανάπτυξη των ποσοτικών αισθητικών δοκιμασιών, της νευροφυσιολογικής μελέτης, αλλά και, ιδιαίτερα κατά τα τελευταία χρόνια, νεότερων διαγνωστικών δοκιμασιών (7-10). Τέλος βελτιώθηκε η θεραπεία, με την εντατικοποίηση του γλυκαιμικού ελέγχου και τη βελτίωση της αναλγητικής αγωγής.

2. Ορισμός – Ταξινόμηση της διαβητικής νευροπάθειας

Με βάση την περίφημη συναινετική συμφωνία του San Antonio (11), ως διαβητική νευροπάθεια ορίζεται μια αποδείξιμη διαταραχή, είτε κλινική είτε υποκλινική, η οποία εκδηλώνεται στο πλαίσιο του ΣΔ χωρίς άλλα αίτια περιφερικής νευροπάθειας. Η νευροπαθητική αυτή διαταραχή περιλαμβάνει εκδηλώσεις από τις σωματικές και/ή ίνες του αυτόνομου περιφερικού νευρικού συστήματος (11). Ήδη από τον ορισμό φαίνεται ότι υπάρχει ποικίλο φάσμα εκδηλώσεων διαβητικής νευροπάθειας, και για το λόγο αυτόν χρειάζεται ταξινόμηση.

Έχουν προταθεί διάφορες ταξινομήσεις διαβητικής νευροπάθειας (12). Η πιο αναλυτική είναι εκείνη της συναινετικής συμφωνίας του San Antonio (11). Πρόκειται για λίαν εκτενή περιγραφή των εκδηλώσεων με βασική διάκριση σε υποκλινική και κλινική νευροπάθεια (11).

Την πληρέστερη παρουσίαση των ταξινομήσεων της διαβητικής νευροπάθειας θα βρει ο αναγνώστης στη βιβλιογραφική αναφορά 12. Μεταξύ των ταξινομήσεων, ξεχωρίζουν για το πρακτικό τους πνεύμα εκείνες του P.J. Watkins (13, 14). Οι ταξινομήσεις του στην πορεία των ετών έγιναν πρακτικότερες και απλούστερες (13, 14). Στη νέα διδακτική του ταξινόμηση (14) προτείνεται η πολύ πρακτική διάκριση σε χρόνιες εξελισσόμενες μορφές (π.χ. συμμετρική αισθητική νευροπάθεια) και σε οξείες ιάσιμες μορφές (π.χ. μονονευροπάθειες) (14). Το γεγονός αυτό έχει σημασία και για τον κλινικό ιατρό αλλά και για την ενημέρωση του ασθενούς σχετικά με την πρόγνωση.

Η αναφορά στις ανωτέρω ταξινομήσεις είναι ενδεικτική. Ο κλινικός ιατρός πάντως καλό είναι να έχει εξοικείωση με τη διάκριση σε οξείες και χρόνιες, όπως επίσης με εκείνη σε εστιακές και διάχυτες εκδηλώσεις (12). Οι διάχυτες μορφές είναι χρόνιες εξελισσόμενες, ενώ οι εστιακές μορφές είναι είτε προοδευτικά επιδεινούμενες είτε οξείες αναστρέψιμες. Με το πνεύμα αυτό και με αφετηρία τις βιβλιογραφικές αναφορές 11-14, προτείνεται η ταξινόμηση της διαβητικής νευροπάθειας του Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Ταξινόμηση διαβητικής νευροπάθειας.

Ι) Διάχυτες, εξελισσόμενες νευροπάθειες
1) Άπω συμμετρική αισθητικοκινητική νευροπάθεια (περιφερική νευροπάθεια)
2) Νευροπάθεια Αυτονόμου Νευρικού Συστήματος
ΙΙ) Εστιακές νευροπάθειες
1) Προοδευτικά επιδεινούμενες
α) Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
β) Άλλες νευροπάθειες από παγίδευση
2) Οξείες αναστρέψιμες
α) Κρανιακές μονονευρίτιδες
β) Άλλες μονονευρίτιδες
γ) Διαβητική μυατροφία
δ) Οξείες επώδυνες νευροπάθειες
ε) Λοιπές μορφές

3. Στοιχεία επιδημιολογίας-παράγοντες κινδύνου

Ο επιπολασμός της διαβητικής νευροπάθειας εξαρτάται από τα κριτήρια διάγνωσής της και τον υπό μελέτη πληθυσμό (15). Σε γενικές γραμμές, νευροπάθεια παρουσιάζει περίπου το 30% των νοσηλευομένων ασθενών με ΣΔ, το 20% των διαβητικών ασθενών της κοινότητας και 10% των διαβητικών ασθενών με νέα διάγνωση κατά τον προληπτικό έλεγχο (15). Η χρόνια επώδυνη διαβητική νευροπάθεια απαντά σε 13-26% των ασθενών με ΣΔ (15).

Ενδιαφέρον παρουσιάζει η διαπίστωση των τελευταίων ετών ότι η διαβητική νευροπάθεια μπορεί να ξεκινά νωρίτερα από ό,τι πιστευόταν παλιότερα. Πράγματι, μπορεί να απαντά ήδη σε ασθενείς με ΣΔ πολύ πρόσφατης διάγνωσης (16, 17) αλλά και σε ασθενείς με προδιαβήτη (18, 19). Μεταξύ των τελευταίων, περίπου το 11-25% παρουσιάζουν νευροπάθεια και το 13-26% νευροπαθητικό πόνο (15). Υπάρχει μαρτυρία από πληθυσμιακές μελέτες ότι ο υψηλότερος επιπολασμός νευροπάθειας είναι στους ασθενείς με ΣΔ, ακολουθούμενος από εκείνους με διαταραχή ανοχής γλυκόζης, κι έπειτα από εκείνους με διαταραχή γλυκόζης νηστείας, ενώ ο χαμηλότερος σε εκείνους με ευγλυκαιμία (15, 18). Αλλά και, αντίστροφα, περίπου ¼ ως 2/3 των ασθενών με ιδιοπαθή περιφερική νευροπάθεια παρουσιάζουν προδιαβήτη (15, 18).

Συνοπτικά, οι σημαντικότεροι και επιβεβαιωμένοι παράγοντες κινδύνου είναι η διάρκεια του ΣΔ, η πτωχή γλυκαιμική ρύθμιση, η ηλικία, η κεντρική παχυσαρκία, το ύψος, η υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία, το κάπνισμα και η έλλειψη ινσουλίνης (3, 15, 20-22).

4. Παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας

Η παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας είναι πολυσύνθετη: έχουν διατυπωθεί ποικίλες θεωρίες, αλλά σήμερα τείνει να επικρατήσει ότι αυτές μπορούν να συνδυαστούν (3, 20, 21, 23). Πράγματι φαίνεται ότι υπάρχουν κοινά γεγονότα μεταξύ των διαφόρων παθογενετικών οδών, όπως επίσης και ότι κάποιες μορφές νευροπάθειας εξηγούνται καλύτερα με τη μία ενώ άλλες με την άλλη θεωρία (3, 20, 21, 23). Στη συνέχεια θα αναφερθούν επιγραμματικά οι ισχύουσες θεωρίες.

4.1. Η αγγειακή θεωρία

Η κυριότερη αρχή της αγγειακής θεωρίας είναι η μικροαγγειοπάθεια, που στη συγκεκριμένη περίπτωση αφορά στα μικρά τροφοφόρα αγγεία των νεύρων (vasa nervorum) (3, 20, 21, 23). Πρόκειται για πάχυνση και εκφύλιση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών, με χαλάρωση της σύνδεσής της με το ενδοθήλιο και τελικό αποτέλεσμα την παρακώλυση της ομαλής ροής του αίματος (3, 20, 21, 23). Ως συνέπεια, επέρχεται ισχαιμία του αντίστοιχου νεύρου. Η ισχαιμική βλάβη του νεύρου από προσβολή του τροφικού του αγγείου έχει από παλιά αποδειχθεί με βιοψίες της τρίτης εγκεφαλικής συζυγίας (24). Η δεύτερη θεμελιώδης παραδοχή της αγγειακής θεωρίας είναι η διαταραχή της μικροκυκλοφορίας. Ειδικότερα, διαταράσσεται η αυτορρύθμιση της μικροκυκλοφορίας, με αυξημένη αιματική ροή σε συνθήκες ηρεμίας αλλά πλημμελή αύξηση αυτής κατά την άσκηση, η οποία επιφέρει περαιτέρω ισχαιμία των νεύρων (3, 23, 25). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η διαταραχή αυτή οφείλεται, κατά μεγάλο βαθμό, σε αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις, νεόπλαστα τριχοειδή και αλλοιώσεις τόσο των αρτηριολίων όσο και των φλεβιδίων (διάταση και ελίκωση) (26). Τελικά, αναπτύσσεται φαινόμενο υποκλοπής αίματος από το ενδονεύριο προς το επινεύριο, με ισχαιμία του ενδονευρίου (26). Η χρόνια ισχαιμία οδηγεί στη συνέχεια σε δομικές αλλοιώσεις στην κυτταρική μεμβράνη και στο κυτταρόπλασμα των νευραξόνων όπως και στα έλυτρα της μυελίνης (20, 23).

4.2. Η παραδοσιακή βιοχημική θεωρία

Η παραδοσιακή βιοχημική θεωρία εστιάζεται στην αυξημένη ενεργοποίηση της οδού των πολυολών (3, 20, 21, 23). Η βιοχημική αυτή οδός αποτελεί εναλλακτική οδό του μεταβολισμού της γλυκόζης και περιλαμβάνει τη μετατροπή της γλυκόζης σε σορβιτόλη (πρώτο βήμα) και τη μετατροπή της σορβιτόλης σε φρουκτόζη (δεύτερο βήμα) (3, 20, 21, 23). Τα ένζυμα που συμμετέχουν είναι η αναγωγάση των αλδοζών (πρώτο βήμα) και η αφυδρογονάση της σορβιτόλης (δεύτερο βήμα). Τα αντίστοιχα συμμετέχοντα συνένζυμα είναι το NADPH (φωσφορικό νικοτιναμιδο-αδενινοδινουκλεοτίδιο με υδρογόνο), που μετατρέπεται σε NADP (πρώτο βήμα), και το NAD (νικοτιναμιδο-αδενινοδινουκλεοτίδιο), που μετατρέπεται σε NADH (νικοτιναμιδο-αδενινοδινουκλεοτίδιο με υδρογόνο) (3, 20, 21, 23).

Η υπεργλυκαιμία αυξάνει τις ανωτέρω αντιδράσεις, με αποτέλεσμα την ενδοκυττάρια συσσώρευση φρουκτόζης και σορβιτόλης (3, 20, 21, 23). Η συσσώρευση αυτή έχει σημαντικές συνέπειες. Πρώτα απ’ όλα, αυξάνει την ωσμωτική πίεση των νευρικών κυττάρων, με αποτέλεσμα την εξοίδησή τους. Έτσι διαταράσσεται η διάταξη της κυτταρικής μεμβράνης στο χώρο και, ακολούθως, η λειτουργία της Na-K-ATPάσης, με αποτέλεσμα τη διαταραχή της μεταφοράς ιόντων στο κύτταρο και της παραγωγής ηλεκτρικών δυναμικών (3, 20, 21, 23). Επίσης, ελαττώνεται η ενδοκυττάρια συγκέντρωση άλλων δραστικών ωσμωλίων, κυρίως της μυοϊνοσιτόλης και της ταυρίνης, σε μια προσπάθεια μείωσης της ωσμωτικής πίεσης. Η μείωση των ωσμωλίων αυτών επιτείνει τη δυσλειτουργία της Na-K-ATPάσης (3, 20, 21, 23).

Επιπλέον, πολύ σημαντική είναι η διαταραχή που επέρχεται στα επίπεδα των συνενζύμων από την αυξημένη ενεργοποίηση της οδού των πολυολών. Συγκεκριμένα, εξαντλούνται τα επίπεδα NADPH και NAD (3, 20, 21, 23). Η εξάντληση του NADPH συνεπάγεται τη μειωμένη σύνθεση του μονοξειδίου του αζώτου (NO) από την αργινίνη, όπως και την αναγέννηση της γλουταθειόνης από την οξειδωμένη της μορφή. Η μείωση της γλουταθειόνης εκτρέπει την οξειδοαναγωγική ισορροπία προς την οξείδωση μέσω αύξησης του H2O2. Η μείωση του NO επιφέρει ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και διαταραχή της μικροκυκλοφορίας (3, 20, 21, 23). Στο σημείο αυτό, η μεταβολική θεωρία συναντά την αγγειακή θεωρία.

Το δεύτερο συνένζυμο που εξαντλείται είναι το NAD. Η συνέπεια είναι η αυξημένη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων και ο σχηματισμός νευροτοξικών προϊόντων (3, 20, 21, 23). Επίσης, η εξάντληση του NAD συμβάλλει στην αυξημένη έκφραση και ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC), που θα συζητηθεί στη συνέχεια.

4.3. Ο ρόλος της πρωτεϊνικής κινάσης C

Η αυξημένη έκφραση της PKC διαμεσολαβείται από τη χρόνια υπεργλυκαιμία, την δια της οδού των πολυολών εξάντληση του NAD, και την οξειδωτική καταπόνηση. Σήμερα είναι γνωστό ότι υπάρχει πλειάδα ισοενζύμων της PKC, από τα οποία το ισοένζυμο PKCβ είναι το πιο επιβλαβές (23, 27, 28). Το τελευταίο ενοχοποιείται άμεσα στη δυσλειτουργία της Na-K-ATPάσης αλλά και στη διαταραχή της αιματικής ροής με ισχαιμία του ενδονευρίου (27, 28).

4.4. Η οξειδωτική καταπόνηση

Στο ΣΔ, η οξείδωση της περίσσειας γλυκόζης, τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης, η οξείδωση των λιπαρών οξέων και η προαναφερθείσα ενεργοποίηση της οδού των πολυολών συμβάλλουν στην παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου. Οι τελευταίες είναι τοξικές για τα μιτοχόνδρια όλων των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων και των νευρικών κυττάρων, στα οποία διαταράσσουν την παραγωγή και αγωγιμότητα των ηλεκτρικών δυναμικών και αυξάνουν την απόπτωση (23, 29).

4.5. Τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs)

Τα προϊόντα αυτά προκύπτουν από τη χρόνια υπεργλυκαιμία και, στα περιφερικά νεύρα, συμβάλλουν στη διαταραχή της ηλεκτρικής τους δραστηριότητας καθώς και στη διαταραχή της μικροκυκλοφορίας (23, 29, ).         

4.6. Ο ρόλος των γενετικών πολυμορφισμών

Οι γενετικοί πολυμορφισμοί θα μπορούσαν να εξηγήσουν γιατί κάποιοι ασθενείς αναπτύσσουν πρόωρα νευροπάθεια, ακόμη και στο στάδιο του προδιαβήτη (18), ενώ άλλοι απολαμβάνουν σχετική προστασία, ακόμη και σε περιπτώσεις υπεργλυκαιμίας. Οι κυριότεροι πολυμορφισμοί που μελετήθηκαν μέχρι τώρα είναι των ακόλουθων γονιδίων: της αναγωγάσης των αλδοζών (31), της PKC (32), της απολιποπρωτεΐνης Ε (33, 34) και του α2B αδρενεργικού υποδοχέα (35). Υπάρχουν ενδείξεις δυσμενούς επίδρασης κάποιων αλληλίων στους ανωτέρω πολυμορφισμούς (π.χ. του αλληλίου D για τον α2B αδρενεργικό υποδοχέα) (35), αλλά η τεκμηρίωση δεν είναι ακόμη επαρκής.

4.7. Άλλοι παράγοντες

Σε αυτούς ανήκουν η αυτοανοσία, η αυξημένη ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, η έλλειψη ινσουλίνης και νευροτρόπων αυξητικών παραγόντων κ.ά. Η αυτοανοσία υποστηρίχθηκε με βάση τη συνύπαρξη, τουλάχιστο της νευροπάθειας του ΑΝΣ, με την ιρίτιδα σε μερικούς ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 (36). Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μαρτυρείται από τον αυξημένο μέσο όγκο αυτών (mean platelet volume, MPV) σε ασθενείς με διαβητική νευροπάθεια (37), όπως και με άλλες εκδηλώσεις μικροαγγειοπάθειας (38).

Από τα παραπάνω προκύπτει ότι η παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας είναι πολυσύνθετη. Πράγματι, σε αρκετά σημεία οι παθογενετικές οδοί συναντώνται. Είναι χαρακτηριστικό ότι η ενεργοποίηση της οδού των πολυολών συμβάλλει, μεταξύ άλλων, στη μείωση του NO και, με τον τρόπο αυτό, στη διαταραχή της αιματικής ροής (3, 20, 21, 23). Έτσι συμφιλιώνονται η αγγειακή και η παραδοσιακή μεταβολική θεωρία. Επίσης σήμερα παραδεχόμαστε ότι κάποιες μορφές νευροπάθειας εξηγούνται καλύτερα με τη μία ενώ άλλες με την άλλη θεωρία. Ειδικότερα, η συμμετρική περιφερική νευροπάθεια εξηγείται καλύτερα με την παραδοσιακή μεταβολική θεωρία, ενώ οι εστιακές νευροπάθειες (χαρακτηριστικά οι παρέσεις κρανιακών νεύρων) με τη βλάβη των vasa nervorum στο πλαίσιο της αγγειακής θεωρίας.

Τέλος, αξίζει να αναφερθούν με συντομία οι γενικές αρχές παθογένειας της νευροπάθειας στον προδιαβήτη (18). Ενοχοποιείται κυρίως η υπεργλυκαιμία, η οποία οδηγεί βαθμιαία στις επιπτώσεις που συζητήθηκαν για τη διαβητική νευροπάθεια. Ιδιαίτερη σημασία στον προδιαβήτη έχει φανεί ότι έχουν οι μεταγευματικές αιχμές γλυκόζης (19). Μάλλον για αυτόν το λόγο η νευροπάθεια απαντά συχνότερα σε άτομα με διαταραχή ανοχής γλυκόζης παρά σε εκείνα με διαταραχή γλυκόζης νηστείας (18). Επιπλέον, στον προδιαβήτη νευροτοξική δράση ασκούν η παχυσαρκία, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η ύπαρξη μεταβολικού συνδρόμου (18).

5. Περιφερική διαβητική νευροπάθεια

Η περιφερική διαβητική νευροπάθεια είναι η συχνότερη μορφή διαβητικής νευροπάθειας και, γενικότερα, η συχνότερη επιπλοκή του ΣΔ στο νευρικό σύστημα (22, 23, 29). Ονομάζεται επίσης διαβητική πολυνευροπάθεια ή άπω συμμετρική αισθητικοκινητική νευροπάθεια (distal symmetric polyneuropathy, DSPN) (22, 23, 29). Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα και η διάγνωση τίθεται από την κλινική εξέταση και τις ειδικές συμπληρωματικές δοκιμασίες ή από την ανάπτυξη περαιτέρω επιπλοκών αυτής (χαρακτηριστικότερα, έλκος διαβητικού ποδιού) (22, 23, 29).

Η περιφερική διαβητική νευροπάθεια συνήθως αναπτύσσεται βαθμιαία και ύπουλα (22, 23, 29). Προσβάλλει τα περιφερικότερα τμήματα των κάτω άκρων και προχωρά αργά κεντρομόλα. Στην προχωρημένη της μορφή μπορεί να προσβληθούν και τα άπω τμήματα των άνω άκρων (22, 29, 39). Η προσβολή είναι τυπικά συμμετρική και αμφοτερόπλευρη. Στις περισσότερες περιπτώσεις προσβάλλονται πρώτα οι μικρές αισθητικές νευρικές ίνες (αίσθηση πόνου και θερμοκρασίας), στη συνέχεια οι μεγάλες αισθητικές νευρικές ίνες (λοιπές αισθήσεις) και, τέλος, οι κινητικές νευρικές ίνες (τενόντια αντανακλαστικά, μυϊκή ισχύς κλπ) (22, 29, 39). Ωστόσο, αυτή η σειρά δεν είναι απόλυτη. Πράγματι υπάρχουν ενδείξεις προσβολής ταυτόχρονα μικρών και μεγάλων νευρικών ινών σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔ (16-18).

Σε περίπτωση που ο ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, αυτά μπορεί να είναι αβληχρά ή και έντονα (11, 13, 14, 20, 23). Ο ασθενής μπορεί απλά να αιτιάται ότι τα πόδια του είναι βαριά ή σαν ξένα, σαν να μην τα αισθάνεται πλέον δικά του. Μπορεί να περιγράφει αίσθημα σαν να βαδίζει σε βαμβακοτάπητα (11, 13, 14, 20, 23). Άλλοι πάλι αναφέρουν αίσθημα αστάθειας των ποδιών, ιδίως κατά την κάθοδο κλίμακας. Τα εντονότερα συμπτώματα περιλαμβάνουν αιμωδίες, δυσαισθησία και παραισθησίες στα πόδια, τα οποία καταλήγουν, στην πιο ακραία τους έκφανση, στην επώδυνη νευροπάθεια (11, 13, 14, 20, 23).

Στην κλινική εξέταση διαπιστώνονται κυρίως αισθητικά, σε πιο προχωρημένες περιπτώσεις και κινητικά, νευρολογικά ελλείμματα. Τα τελευταία εντοπίζονται κυρίως στους άκρους πόδες (11, 13, 14, 20, 23). Αρχίζουν από τους δακτύλους και, στη φυσική ιστορία της νευροπάθειας, προχωρούν κεντρομόλα προς τα σφυρά, προς τις κνήμες, σπανιότερα προς τους μηρούς. Στις βαρύτερες περιπτώσεις μπορεί να προσβληθούν και τα άπω τμήματα των άνω άκρων. Η κατανομή αυτή αποτελεί το παραδοσιακά καλούμενο πρότυπο «γάντια και κάλτσες» (11, 13, 14, 20, 23).

Αναλυτικότερα, διαπιστώνεται, σε άλλοτε άλλο βαθμό και με ποικίλο προς τα άνω επίπεδο, υπαισθησία ως προς το θερμό-ψυχρό, το άλγος, τη λεπτή αφή και τις δονήσεις (11, 13, 14, 20, 23). Η αίσθηση του θερμού-ψυχρού ελέγχεται καλύτερα με ειδικά ραβδία, των οποίων το ένα άκρο είναι άκρο είναι μονίμως ψυχρό και το άλλο άκρο θερμότερο (11, 13, 14, 20, 23). Η αίσθηση του άλγους ελέγχεται καλύτερα με αποστειρωμένο σκαρφιστήρα στη ραχιαία επιφάνεια του άκρου ποδός. Η αφή μπορεί να ελεγχθεί με τολύπιο βάμβακος (11, 13, 14, 20, 23). Τις δονήσεις τις ελέγχουμε με ειδικό βαθμονομημένο (κλίμακα 0-8) τονοδότη συχνότητας 128 Hz στην ονυχοφόρο φάλαγγα του μεγάλου δακτύλου (11, 13, 14, 20, 23). Σε ορισμένους ασθενείς διαπιστώνεται επίσης ελάττωση ή εξαφάνιση των αχιλλείων αντανακλαστικών, σπανιότερα και των επιγονατίων αντανακλαστικών. Τέλος, σε βαριά νευροπάθεια μπορεί να ελαττωθεί και η μυϊκή ισχύς του άκρου ποδός (11, 13, 14, 20, 23).

Για την ευκολότερη κωδικοποίηση των κλινικών ευρημάτων με στόχο την ακριβέστερη περιγραφή τους τόσο στην κλινική πράξη όσο και σε επιδημιολογικές και λοιπές μελέτες, έχουν προταθεί ορισμένα συστήματα. Τα πιο διαδεδομένα είναι οι δείκτες Neuropathy Disability Score (NDS) (40) και Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) (41). Στους δείκτες αυτούς αθροίζονται τα παθολογικά ευρήματα από τον έλεγχο της αισθητικής και κινητικής λειτουργίας: το αποτέλεσμα εκφράζει αδρά την κλινική βαρύτητα της νευροπάθειας (40, 41). Ειδικά για το δείκτη NDS έχει αποδειχθεί ότι εκφράζει και τον κίνδυνο μελλοντικής ανάπτυξης έλκους στο πόδι (42).

Την ύπαρξη βαριάς νευροπάθειας με μεγάλο κίνδυνο ανάπτυξης έλκους στο πόδι ελέγχει και το μονοϊνίδιο 10 g κατά Semmes Weinstein (SWMF) (42). Με αυτό ελέγχεται η προστατευτική αισθητικότητα: σε απουσία της είναι σημαντικά πιθανότερο ο ασθενής να μην αντιληφθεί έναν τραυματισμό του ποδιού (π.χ. από καρφί), με αποτέλεσμα τη δημιουργία έλκους και συνεχιζόμενης ιστικής καταστροφής (13, 14, 43). Η αρχή της εξέτασης στηρίζεται στον έλεγχο της αίσθησης πίεσης από την εφαρμογή μονοϊνιδίου 10 g (42). Εναλλακτικές, αλλά μη ευρέως χρησιμοποιούμενες, μέθοδοι είναι η συσκευή TCD (tactile circumferential discriminator) (44) ή το μη διαθέσιμο στο εμπόριο ατσάλινο σφαιρίδιο (45). Με την TCD ελέγχεται η αντίληψη της πίεσης από την εφαρμογή μεταλλικών κυλίνδρων διαδοχικά αυξανόμενης διαμέτρου (44). Με το ατσάλινο σφαιρίδιο ελέγχεται η αντίληψη της ύπαρξης κολλημένου στο πέλμα σφαιριδίου αυξανόμενης διαμέτρου κατά τη βάδιση του ασθενούς στο εξεταστήριο (45).

Την εξέταση συμπληρώνουν οι ποσοτικές αισθητικές δοκιμασίες (quantitative sensory testing, QST). Σε αυτές ανήκουν η μέτρηση του ουδού αντίληψης των ηλεκτρικών δονήσεων (VPT, vibration perception threshold) με νευροθεσιόμετρο (42, 46) και η ποσοτική μέτρηση του ουδού αντίληψης της θερμοκρασίας (thermal perception threshold, TDT) (22). Κατά την πρώτη διοχετεύεται αυξανόμενης τάσης ρεύμα στον άκρο πόδα (μέχρι 50 V) και εξετάζεται η δυνατότητα αντίληψης του ερεθίσματος αυτού (42, 46). Κατά τη δεύτερη εφαρμόζεται μεταλλική ράβδος στον άκρο πόδα, της οποίας προοδευτικά αυξάνεται/μειώνεται η θερμοκρασία και ποσοτικοποιείται η δυνατότητα αισθητηριακής αντίληψης του θερμού/ψυχρού (22).

Ακόμη, περισσότερο όμως στο πλαίσιο προοπτικών μελετών παρακολούθησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία ή με σκοπό τη διαφορική διάγνωση, χρησιμοποιείται η νευροφυσιολογική μελέτη της αισθητικής και κινητικής αγωγιμότητας των περιφερικών νεύρων (NCS, nerve conduction study) (22). Πιο ευαίσθητη μέθοδος για την έγκαιρη ανίχνευση της νευροπάθειας στο στάδιο της αρχόμενης προσβολής των μικρών νευρικών ινών αποτελεί η βιοψία δέρματος για τη μέτρηση των ενδοεπιδερμιδικών νευρικών ινιδίων (10, 22). Πιο πρόσφατα αναπτύχθηκε η μη επεμβατική μελέτη των μικρών νευρικών ινιδίων στον κερατοειδή χιτώνα του οφθαλμού με τη συνεστιακή μικροσκόπηση αυτού (9, 17).

Ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γίνει για το επίθεμα ελέγχου της εφίδρωσης Neuropad® (7, 8, 16, 46), το οποίο είναι διαθέσιμο στο εμπόριο και στη χώρα μας. Το επίθεμα αυτό ελέγχει την επαρκή παραγωγή ιδρώτα στο πέλμα μέσω αλλαγής του χρώματός του από μπλε σε ροζ εντός 10 λεπτών (7, 8, 47). Λεπτομερέστερος έλεγχος μπορεί να γίνει με τη μέτρηση του απόλυτου χρόνου αυτής της χρωματικής αλλαγής, ο οποίος παρουσιάζει θετική συσχέτιση με το VPT (46) και την κλινική βαρύτητα της νευροπάθειας (7, 8, 48). Η δοκιμασία αυτή παρουσιάζει υψηλή ευαισθησία (86% κατά μέσον όρο) και επαρκή ειδικότητα (65% κατά μέσον όρο) (49). Ιδιαίτερα υψηλή είναι η αρνητική της προγνωστική αξία (8, 16). Σημαντικό είναι ότι η δοκιμασία είναι πολύ απλή, επαναλήψιμη (50) και μπορεί αξιόπιστα να πραγματοποιηθεί από τον ίδιο τον ασθενή κατ’ οίκον (51). Υπάρχουν τα πρώτα δεδομένα ότι μπορεί να συμβάλει στην πρώιμη διάγνωση της υποκλινικής νευροπάθειας (52). Τέλος, το επίθεμα  Neuropad® είναι χρήσιμο και για την εκπαίδευση των ασθενών σε θέματα παθολογίας και υγιεινής του διαβητικού ποδιού (8, 47).

Το 2010, η διεθνής επιτροπή ειδικών του Τορόντο επικαιροποίησε και συνόψισε τα διαγνωστικά κριτήρια περιφερικής νευροπάθειας (22). Σύμφωνα με αυτά, για τη διάγνωση πιθανής νευροπάθειας απαιτείται η ύπαρξη τυπικών συμπτωμάτων ή σημείων, ενώ για τη διάγνωση πολύ πιθανής νευροπάθειας απαιτείται η ύπαρξη τουλάχιστον δύο από τα εξής: συμπτώματα, αισθητικά ελλείμματα με κατανομή κάλτσας ή μειωμένα/καταργημένα αχίλλεια αντανακλαστικά. Η επιβεβαιωμένη νευροπάθεια ορίζεται ως μία παθολογική νευροφυσιολογική παράμετρος και παρουσία συμπτωμάτων/σημείων. Η υποκλινική νευροπάθεια ορίζεται ως μία παθολογική νευροφυσιολογική παράμετρος ή ένας καταξιωμένος δείκτης δυσλειτουργίας των μικρών νευρικών ινών με απουσία συμπτωμάτων/σημείων (22).

6. Επώδυνη διαβητική νευροπάθεια

Στην επώδυνη διαβητική νευροπάθεια προέχουν τα συμπτώματα του ασθενούς (53, 54). Τα επώδυνα συμπτώματα κυρίως εντοπίζονται συμμετρικά στους άκρους πόδες (με κεντρομόλο επέκταση) και συνήθως παρουσιάζουν χαρακτηριστική νυκτερινή επιδείνωση (53, 54). Η τελευταία μετράται ως καθυστέρηση στην έλευση του ύπνου και ως τυχόν νυκτερινή αφύπνιση εξαιτίας του άλγους (40). Τα συμπτώματα περιγράφονται ως καυστικό ή διαξιφιστικό ή συσφιγκτικό άλγος ή επώδυνο αίσθημα τσιμπήματος από χιλιάδες καρφίτσες (53, 54). Άλλοι ασθενείς αναφέρουν αίσθημα βάδισης σαν πάνω σε βότσαλα ή καυτή άμμο (53, 54). Συχνά υπάρχει δυσαισθησία ή και αλλωδυνία (53, 54). Η τελευταία αναφέρεται στη μετατροπή ενός μη επώδυνου ερεθίσματος σε επώδυνο και τυπικότερα περιγράφεται ως επώδυνη και δυσάρεστη επαφή  των ποδιών με τα κλινοσκεπάσματα (53, 54). Η κλινική εικόνα στις πολύ βαριές περιπτώσεις συμπληρώνεται με μείωση της καθημερινής δραστηριότητας, κοινωνική απόσυρση ή και κατάθλιψη (55, 56).

Η βαρύτητα των νευροπαθητικών συμπτωμάτων εκτιμάται με οπτική κλίμακα πόνου (visual analogue scale, VAS) ή με ποικίλα ειδικά ερωτηματολόγια. Ένα από αυτά είναι το Neuropathy Symptom Score (NSS) (40), το οποίο βαθμολογεί την ένταση και την εντόπιση του άλγους, τους εκλυτικούς παράγοντες και τη νυκτερινή επιδείνωση. Τα ερωτηματολόγια αυτά είναι χρήσιμα και σε επιδημιολογικές μελέτες, όπως και κατά την παρακολούθηση των ασθενών έπειτα από αναλγητική αγωγή.

Η επώδυνη διαβητική νευροπάθεια συνηθέστερα αναπτύσσεται κατά την πορεία της κοινής χρόνιας περιφερικής νευροπάθειας (53, 54). Το ερώτημα γιατί κάποιοι ασθενείς αναπτύσσουν νευροπαθητικά συμπτώματα ενώ άλλοι όχι δεν έχει απαντηθεί επαρκώς (53, 54). Υπάρχουν ενδείξεις ανατομικά βαρύτερης βλάβης με εκφύλιση και ερήμωση νευρικών ινιδίων στους ασθενείς με χρόνια μη επώδυνη νευροπάθεια, αλλά αυτό δεν είναι ομόφωνα δεκτό. Ίσως η απάντηση να δοθεί με την καλύτερη κατανόηση του ρόλου του θαλάμου και των λοιπών δομών του κεντρικού νευρικού συστήματος (57). Σπανιότερη μορφή επώδυνης νευροπάθειας αποτελεί η οξεία εκδήλωση (26). Η οξεία επώδυνη νευροπάθεια τυπικά απαντά έπειτα από ταχεία αποκατάσταση ευγλυκαιμίας σε ασθενείς με μακροχρόνια υπεργλυκαιμία, συνηθέστερα με έναρξη ινσουλίνης σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 (για αυτό και παλιά ονομαζόταν «ινσουλινική νευρίτιδα») (26, 53, 54). Αυτή η οξεία μορφή είναι ιάσιμη και υποχωρεί εντός 12 μηνών συνήθως (53, 54).

Τα ευρήματα της κλινικής εξέτασης διαφέρουν ανάλογα με τη μορφή. Στη χρόνια επώδυνη νευροπάθεια η εξέταση αποκαλύπτει τα κλασικά νευρολογικά ελλείμματα (53, 54). Παρά τα επώδυνα συμπτώματα, συχνά υπάρχει μείωση της αντίληψης του άλγους κατά την εξέταση («επώδυνο ανώδυνο πόδι»). Στην οξεία μορφή τα ελλείμματα αυτά απουσιάζουν και η κλινική εξέταση είναι εντός των φυσιολογικών (53, 54).

Η παθογένεια του νευροπαθητικού άλγους περιλαμβάνει βλάβες σε τρία επίπεδα: τα περιφερικά νεύρα, το νωτιαίο μυελό και τον εγκέφαλο (53, 54, 57, 58). Στα περιφερικά νεύρα υπάρχει καταστροφή αμύελων νευρικών απολήξεων, βλάβη των διαύλων Νατρίου, αυξημένη δραστηριότητα α-αδρενεργικών υποδοχέων, διαταραχή της αιματικής ροής, αυξημένη εκβλάστηση συμπαθητικών ινών και διαταραγμένη έκφραση νευροπεπτιδίων (53, 54, 57, 58). Στο νωτιαίο μυελό υπάρχουν διαταραχή αριθμού και λειτουργίας δενδριτών σε νευρώνες δεύτερης τάξης, θάνατος ινών C,  παθολογική ανάπτυξη νέων συνάψεων μεταξύ ινών Αβ και C, αυξημένη σύνθεση και δραστηριότητα νευροδιαβιβαστών (γλουταμικό οξύ, νευροπεπτίδιο Y, ουσία P) και διαταραχές λειτουργίας κατασταλτικών οδών (νοραδρεναλίνης, γ-αμινοβουτυρικού οξέος, σεροτονίνης). Στον εγκέφαλο υπάρχει θαλαμική δυσλειτουργία και διαταραχή στις κατιούσες ανασταλτικές οδούς (53, 54, 57, 58).

7. Διαβητική νευροπάθεια αυτονόμου νευρικού συστήματος

Η διαβητική νευροπάθεια του ΑΝΣ αφορά όλα τα όργανα του σώματος που δέχονται νεύρωση από αυτό. Κλινικά σημαντικότερη, και, ως εκ τούτου, περισσότερο μελετημένη είναι η νευροπάθεια του ΑΝΣ καρδιάς και αγγείων (cardiovascular autonomic neuropathy, CAN) (59-61), ακολουθούμενη από εκείνη του γαστρεντερικού συστήματος (62, 63). Σε κάθε όργανο και σύστημα, η προσβολή του ΑΝΣ μπορεί είτε να δώσει κλινικές εκδηλώσεις είτε να παραμείνει υποκλινική (4, 11, 60). Στην τελευταία περίπτωση η διάγνωση μπορεί να γίνει με ειδικές δοκιμασίες (4, 11, 20, 60, 64).

7.1 Καρδιαγγειακό σύστημα

Από το σύστημα αυτό, η νευροπάθεια του ΑΝΣ μπορεί να εκδηλωθεί με έλλειψη μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού, ταχυκαρδία σε ηρεμία, ορθοστατική υπόταση και μειωμένη αντοχή στην κόπωση (11, 20, 59, 64). Σοβαρότερες εκδηλώσεις αποτελούν η περιεγχειρητική καρδιαγγειακή αστάθεια, το σιωπηλό έμφραγμα του μυοκαρδίου, η επιρρέπεια σε σοβαρές αρρυθμίες/αιφνίδιο καρδιακό θάνατο και η απουσία ελάττωσης της αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού κατά τη διάρκεια της νύκτας (11, 20, 59, 64). Από την πλευρά της φυσικής ιστορίας, συνήθως εκδηλώνεται πρώτα δυσλειτουργία του παρασυμπαθητικού συστήματος (με χαρακτηριστική την έλλειψη μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού και την απουσία νυκτερινής ελάττωσης της αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού), για να ακολουθήσει η δυσλειτουργία του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (με χαρακτηριστικό παράδειγμα την ορθοστατική υπόταση) (11, 20, 59, 60, 64).

Η διάγνωση της νευροπάθειας του ΑΝΣ καρδιάς και αγγείων γίνεται με τις δοκιμασίες καρδιαγγειακών αντανακλαστικών, τον έλεγχο της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας και άλλες μεθόδους, όπως η εικοσιτετράωρη καταγραφή της καρδιακής μεταβλητότητας και της αρτηριακής πίεσης, η εκτίμηση της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων, το σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου για την αξιολόγηση της συμπαθητικής δραστηριότητας κ.ά. (11, 20, 59, 60, 64). Οι δοκιμασίες καρδιαγγειακών αντανακλαστικών περιλαμβάνουν τις πέντε απλές δοκιμασίες των Ewing και Clarke (11, 64, 65). Οι δοκιμασίες αυτές είναι οι εξής: η μεταβολή του καρδιακού ρυθμού κατά τη διάρκεια βαθιάς εισπνοής, η μεταβολή του καρδιακού ρυθμού κατά την έγερση από την ύπτια στην όρθια θέση, η μεταβολή του καρδιακού ρυθμού κατά τη δοκιμασία Valsalva, ο έλεγχος της ορθοστατικής υπότασης και η δοκιμασία μεταβολής της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά την εφαρμογή πίεσης σε δυναμόμετρο χειρός (11, 64, 65). Με τις πέντε αυτές δοκιμασίες ελέγχεται η ύπαρξη και βαθμολογείται η βαρύτητα της νευροπάθειας ΑΝΣ (65). Επίσης γίνεται μια πρώτη εκτίμηση αν η δυσλειτουργία αφορά κυρίως το συμπαθητικό ή το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα (64, 65).

Ο έλεγχος μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας πραγματοποιείται με σύστημα ανάλυσης του καρδιακού ρυθμού, το οποίο συνδέεται ασύρματα με ηλεκτρονικό υπολογιστή για την καταγραφή και ανάλυση των R-R διαστημάτων του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (61, 64). Ο ασθενής τοποθετείται για 5 λεπτά σε ύπτια θέση, κατόπιν για 5 λεπτά σε όρθια θέση και στη συνέχεια για ακόμη 5 λεπτά σε ύπτια θέση. Κατά τη διάρκεια των τριών αυτών χρονικών διαστημάτων, γίνεται μέτρηση όλων των R-R διαστημάτων του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (61, 64). Οι διακυμάνσεις του καρδιακού ρυθμού μπορούν να προσδιορισθούν με την τεχνική της φασματικής ανάλυσης, η οποία υπολογίζει τα στοιχεία της συχνότητας από σήματα τα οποία έχουν την τάση να μεταβάλλονται στο χρόνο (61, 64). Τα δεδομένα που προκύπτουν αναλύονται σε τρεις περιοχές συχνότητας, δηλαδή την πολύ χαμηλή συχνότητα, τη χαμηλή συχνότητα, η οποία θεωρείται ότι επηρεάζεται κυρίως από τη συμπαθητική δραστηριότητα, και την υψηλή συχνότητα, η οποία αντικατοπτρίζει τη δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Ο λόγος της χαμηλής προς την υψηλή συχνότητα θεωρείται δείκτης της ισορροπίας μεταξύ συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος (61, 64). Τα δεδομένα μπορούν επίσης να μελετηθούν με στατιστική ανάλυση παραμέτρων χρόνου (π.χ. μέσο διάστημα R-R) (61, 64).

Με την εικοσιτετράωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης ελέγχεται αν σημειώνεται η φυσιολογικά αναμενόμενη πτώση της καρδιακής συχνότητας και του καρδιακού ρυθμού κατά τη νύκτα (61, 64). Για την αξιολόγηση της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων γίνεται είτε ποσοτικός έλεγχος της αλλαγής του καρδιακού ρυθμού ως απάντηση στη μεταβολή της αρτηριακής πίεσης είτε των αυτόματων μεταβολών της αρτηριακή πίεσης (64, 66-68). Εφαρμόζεται συνεχής ανά συστολή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και του R-R διαστήματος του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (64, 66-68).

Το σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου αποσκοπεί στον έλεγχο της συμπαθητικής νεύρωσης αυτού με τη χρησιμοποίηση ραδιοσεσημασμένων ουσιών ή συμπαθητικομιμητικών αμινών, οι οποίες προσλαμβάνονται από τις συμπαθητικές νευρικές ίνες (π.χ. 123Ι- μεταϊωδοβενζυλογουανιδίνη, 11C-μεταϋδροξυεφεδρίνη κ.ά.). Με τη μέθοδο αυτή μπορούν να ανιχνευθούν πρώιμα ελλείμματα στη πρόσληψη των δεικτών αυτών από το μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας (64, 69, 70).

7.2 Γαστρεντερικό σύστημα

Από το σύστημα αυτό, οι κύριες εκδηλώσεις είναι η διαβητική γαστροπάρεση, οι διάρροιες και η δυσκοιλιότητα (11, 13, 20, 62, 63). Η διαβητική γαστροπάρεση αποτελεί επιβράδυνση της κινητικότητας και της κένωσης του στομάχου. Εκδηλώνεται με ναυτία, εμέτους, αίσθημα επιγαστρικής πληρότητας ή και επιγαστρικό άλγος (62, 63). Λόγω της παραμονής τροφών στο στόμαχο, μπορεί να εξεμεθούν τροφές που ο ασθενής έφαγε πριν από 24 και πλέον ώρες (62, 63). Οι διαβητικές διάρροιες τυπικά εναλλάσσονται με περιόδους δυσκοιλιότητας. Σύμφωνα με την παραδοσιακή περιγραφή τους, επιδεινώνονται τη νύκτα με ακράτεια κοπράνων (62, 63). Η δυσκοιλιότητα μπορεί να είναι βασανιστική και μπορεί να εναλλάσσεται με διάρροια (62, 63).

Για τη διάγνωση της γαστροπάρεσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορες μέθοδοι (62, 63). Στις κυριότερες ανήκουν ο έλεγχος της κινητικότητας του στομάχου με ραδιοσεσημασμένο γεύμα (ομελέτα σεσημασμένη με κολλοειδές 99Tc), η γαστρική μανομετρία, η δοκιμασία αναπνοής έπειτα από γεύμα με 13C-οκτανοϊκό οξύ ή (νεότερη παραλλαγή) με 13C-Spiroulina platensis (62, 63). Νεότερες εναλλακτικές υπό μελέτη μέθοδοι είναι η ηλεκτρογαστρογραφία, η μαγνητική τομογραφία, η τρισδιάστατη υπερηχογραφία, η αξονική τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου (SPECT) και το «έξυπνο χάπι» (62, 63). Το τελευταίο εκτιμά το χρόνο γαστρικής και εντερικής κένωσης μέσω των μεταβολών του pH (63). Υποσχόμενη είναι και η βιοψία γαστρικού βλεννογόνου κατά την ενδοσκόπηση με σκοπό τη μελέτη των νευρικών ινιδίων (63). Η μελέτη της γαστρικής κινητικότητας επιβάλλεται να γίνεται υπό συνθήκες άριστης γλυκαιμικής ρύθμισης, γιατί οι υψηλές τιμές γλυκόζης ασκούν από μόνες τους δυσμενή επίδραση στην κινητικότητα (62, 63).

Και η κινητικότητα του εντέρου μετράται με μανομετρία ή ακτινοσκόπηση (63). Υπάρχουν και ειδικά ερωτηματολόγια για την εκτίμηση νευροπάθειας του γαστρεντερικού συστήματος (63). Πρέπει επίσης να τονισθεί ότι σε κάθε περίπτωση επιβάλλεται να αποκλείσουμε την απόφραξη ως αίτιο διαταραχής.

7.3 Διαταραχή της εφίδρωσης

Η διαταραχή της εφίδρωσης περιλαμβάνει τη γευστική εφίδρωση (71) και τη μείωση της εφίδρωσης στα κάτω άκρα (62). Η πρώτη αποτελεί σπάνια ειδική εκδήλωση: πρόκειται για υπερβολική εφίδρωση στο πρόσωπο και στο άνω μέρος του θώρακα έπειτα από βρώση τυριού, καρυκευμάτων και άλλων τροφών (71). Η μείωση της εφίδρωσης στα κάτω άκρα οφείλεται στη βλάβη των μεταγαγγλιακών συμπαθητικών χολινεργικών νευρικών ινών (62). Ο έλεγχός της γίνεται με ειδικές και σχετικά πολύπλοκες μεθόδους, οι οποίες αποσκοπούν να την τεκμηριώσουν και ποσοτικοποιήσουν: δοκιμασία ιδρώτα, δερματική απάντηση του συμπαθητικού συστήματος, ποσοτική αξονική αντανακλαστική απάντηση εφίδρωσης κ.ά. (62). Τα τελευταία χρόνια ο έλεγχος αυτός βελτιώθηκε με το επίθεμα Neuropad (16, 46-52), το οποίο ήδη αναφέρθηκε στην ενότητα της περιφερικής νευροπάθειας. Το μεγάλο πλεονέκτημα του Neuropad είναι η απλότητα στην εφαρμογή του, αλλά και το γεγονός ότι εξετάζει την εφίδρωση σε πραγματικές συνθήκες (46-52), ενώ οι λοιπές εξετάσεις εξετάζουν την παραγωγή ιδρώτα ως απάντηση σε διάφορα τεχνητά ερεθίσματα (62).

7.4 Εκδηλώσεις από τα λοιπά συστήματα

Οι κυριότερες λοιπές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν τη διαταραχή κένωσης της ουροδόχου κύστης, την ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία, τη διαταραχή μύσης/μυδρίασης, τη διαταραχή ισορροπίας διαστολής και σύσπασης των βρόγχων (μειωμένα αντανακλαστικά βρογχόσπασμου και βήχα), τη στυτική δυσλειτουργία και το νευροπαθητικό οίδημα (11, 20). Η διαταραχή κένωσης της ουροδόχου κύστης μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση ούρων, με αποτέλεσμα την ευπάθεια σε ουρολοιμώξεις (11, 20). Επίσης, ως συνέπεια της στάσης των ούρων μπορεί τα ούρα που εξετάζονται με stick ούρων να μην είναι αντιπροσωπευτικά της γλυκόζης του αίματος τη στιγμή της εξέτασης. Η ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία ενέχει προφανείς και σοβαρούς κινδύνους: λόγω της απουσίας πρόδρομων συμπτωμάτων μπορεί το άτομο να μη λάβει υδατάνθρακες και να οδηγηθεί σε τραυματισμό από πτώση ή σε κώμα (20, 72). Το νευροπαθητικό οίδημα αποτελεί οίδημα σφυρών, το οποίο οφείλεται σε διαταραχή της συμπαθητικής νεύρωσης των αγγείων, με αγγειοδιαστολή και αυξημένη αιματική ροή (73, 74). Οφείλει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση του οιδήματος σε ασθενείς με βαριά νευροπάθεια και έπειτα από αποκλεισμό των λοιπών αιτίων (73, 74). Η διαταραχές μύσης/μυδρίασης περιλαμβάνουν μόνιμη μύση, μειωμένη απάντηση στο φωτεινό ερέθισμα και ελαττωμένη διάμετρο της κόρης του οφθαλμού στο σκοτάδι (11, 20).

8. Κρανιακές νευροπάθειες

Σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να εκδηλωθεί πάρεση κρανιακών νεύρων (11, 20, 75). Συχνότερα προσβάλλονται τα οφθαλμοκινητικά νεύρα (κοινό κινητικό, τροχιλιακό, απαγωγό) (11, 20, 75) και ακολουθεί η πάρεση του προσωπικού νεύρου (20, 75). Σπανιότερα μπορεί να προσβληθεί το ακουστικό νεύρο με έκπτωση της ακοής (20, 75). Επίσης πρόσφατα επιβεβαιώθηκε ότι μπορεί να υπολείπεται η οσφρητική λειτουργία με πιθανότατη προσβολή του αντίστοιχου νεύρου (76). Άλλα γνωρίσματα των κρανιακών νευροπαθειών στο ΣΔ είναι η ενίοτε υποτροπιάζουσα εκδήλωση και η αμφοτερόπλευρη εντόπιση (20, 75). Επίσης μπορεί να υπάρχει ταυτόχρονη προσβολή περισσότερων κρανιακών νεύρων (77).

Η χαρακτηριστικότερη κρανιακή νευροπάθεια στο ΣΔ θεωρείται εκείνη του κοινού κινητικού (20, 75). Οφείλεται σε ισχαιμική βλάβη του νεύρου από προσβολή του τροφικού του αγγείου (24). Απαντά σε άτομα άνω των 50 ετών και εκδηλώνεται με διπλωπία και άλγος στο βολβό του οφθαλμού (20, 75). Σύμφωνα με την παραδοσιακή της περιγραφή, το αντανακλαστικό της κόρης στο φως δεν προσβάλλεται, επειδή η ισχαιμία του νεύρου αρχίζει από το έσω τμήμα του και οι υπεύθυνες για το αντανακλαστικό ίνες πορεύονται επί τα εκτός (20, 75). Ωστόσο, η απόλυτη διαφοροδιαγνωστική αξία αυτού του σημείου έχει πλέον τεθεί υπό αμφισβήτηση, καθώς η μαγνητική τομογραφία σε ορισμένους ασθενείς με τέτοιες τυπικές εκδηλώσεις αποκαλύπτει ισχαιμικό έμφρακτο στο μεσεγκέφαλο (77).

9. Διαβητική μυατροφία

Η διαβητική μυατροφία ονομάζεται και μηριαία νευροπάθεια, νευροπαθητική καχεξία, ασύμμετρη κεντρομελική νευροπάθεια κ.ά. (11, 20, 75). Είναι σχετικά συχνότερη στους άνδρες και η εισβολή της είναι οξεία ή υποξεία, ενώ παρατηρείται και επιδείνωση κατά ώσεις (11, 20, 75). Σε αντίθεση με την κλασική περιφερική νευροπάθεια, α) η εντόπισή της είναι ετερόπλευρη ή ασύμμετρα αμφοτερόπλευρη και β) είναι κεντρομελική (11, 20, 75). Χαρακτηρίζεται από ανυπόφορο άλγος με χαρακτήρες δυσαισθησίας και εντόπιση ιδίως στην πρόσθια επιφάνεια του μηρού και της κνήμης. Τις επόμενες 5-10 ημέρες προστίθεται κεντρομελική αδυναμία και μυϊκή ατροφία τετρακεφάλου μηριαίου (11, 20, 75). Συνοδεύεται από  έκδηλη απώλεια βάρους με εικόνα που μερικές φορές θυμίζει καρκινική καχεξία. Αντικειμενικά διαπιστώνεται κατάργηση επιγονατίου αντανακλαστικού και υπαισθησία μηρού, ενώ το αχίλλειο αντανακλαστικό διατηρείται, εκτός αν προϋπήρχε περιφερική νευροπάθεια (11, 20, 75).

10. Λοιπές εκδηλώσεις διαβητικής νευροπάθειας

10.1. Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα

Το σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα είναι σημαντικά συχνότερο στα άτομα με ΣΔ, και μάλιστα στις γυναίκες (78, 79). Πρόκειται για πίεση του (εξοιδημένου στο ΣΔ) μέσου νεύρου από τον εγκάρσιο σύνδεσμο του καρπού (78, 79). Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει παραισθησίες/νευραλγίες στην ανατομική περιοχή κατανομής του μέσου νεύρου (αντίχειρας, δείκτης, μέσος δάκτυλος και κερκιδικό ήμισυ του τέταρτου δακτύλου), τυπικότερα με νυκτερινή επιδείνωση (78, 79). Σε πολύ βαριές  και/ή παραμελημένες περιπτώσεις μπορεί να συνυπάρχει μυϊκή ατροφία του θέναρος. Η κλινική διάγνωση στοιχειοθετείται με τα κλασικά σημεία Tinel και Palen (79). Το πρώτο είναι θετικό, όταν η κρούση από τον εξεταστή επί της περιοχής του μέσου νεύρου στον καρπό επιφέρει παραισθησίες και/ή άλγος στην περιοχή του θέναρος και του αντίχειρα (79). Το δεύτερο είναι θετικό, όταν εκλύονται παρόμοια συμπτώματα κατά την πλήρη κάμψη των καρπών του ασθενούς με τις ραχιαίες επιφάνειες των χεριών σε επαφή (79). Τη διάγνωση επισφραγίζει η νευροφυσιολογική μελέτη αν χρειάζεται (79).     

10.2. Άλλες νευροπάθειες από παγίδευση

Σε αυτές ανήκουν το σύνδρομο ταρσιαίου σωλήνα, η παραισθητική μηραλγία και η πίεση του ωλενίου νεύρου (20, 78, 79). Το πρώτο οφείλεται σε πίεση του οπίσθιου κνημιαίου νεύρου στον ταρσιαίο σωλήνα και εκδηλώνεται με παραισθησίες/νευραλγίες στην πτέρνα (20, 78). Η δεύτερη αποτελεί πίεση του έξω μηροδερματικού νεύρου με εκσεσημασμένη δερματική υπερευαισθησία, νευραλγίες και αισθητικό έλλειμμα στο έξω τμήμα του μηρού (78). Το ωλένιο νεύρο μπορεί να πιεστεί στην ωλένιο αύλακα και να εκδηλωθεί με παραισθησίες 4ου και 5ου δακτύλου καθώς και ατροφία των ραχιαίων μεσόστεων μυών της άκρας χειρός (78). Τέλος έχει περιγραφεί συχνότερη πίεση του κερκιδικού, του περονιαίου, και (σπανιότερα) του ισχιακού νεύρου στο ΣΔ (78).       

10.3. Μονονευρίτιδες

Σε αυτήν την περίπτωση προσβάλλεται κάθε φορά ένα νεύρο (11, 20, 75). Συχνότερα προσβάλλονται τα κρανιακά νεύρα (οι προαναφερθείσες κρανιακές νευροπάθειες), το ωλένιο, το κερκιδικό και το περονιαίο νεύρο. Οι μονονευρίτιδες ομοιάζουν με τις νευροπάθειες από πίεση κατά το ότι και στις δύο προσβάλλεται ένα, κατά περίπτωση, νεύρο (78). Οι διαφορές τους όμως είναι οι ακόλουθες: στις μονονευρίτιδες μπορεί να προσβληθούν τα κρανιακά νεύρα, η έναρξη είναι απότομη, δεν υπάρχει προοδευτική επιδείνωση και ενδέχεται να συμβεί αυτόματη ύφεση. Αντίθετα, στις νευροπάθειες από πίεση τα κρανιακά νεύρα δεν προσβάλλονται, η έναρξη είναι βαθμιαία, υπάρχει προοδευτική επιδείνωση της κλινικής εικόνας και δεν περιγράφεται αυτόματη ύφεση (78).  

10.4. Πολυρριζονευροπάθεια

Η επώδυνη θωρακοκοιλιακή νευροπάθεια απαντά σε διαβητικούς ασθενείς μέσης ή τρίτης ηλικίας και είναι ελαφρά συχνότερη στους άνδρες (11, 20, 75). Εκδηλώνεται με άλγος, συνήθως καυστικού χαρακτήρα, στο κατώτερο θωρακικό ή στο ανώτερο κοιλιακό τοίχωμα. Κατά κανόνα είναι ετερόπλευρο, αλλά μπορεί σπάνια να είναι αμφοτερόπλευρο (11, 20, 75). Η έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να συνοδεύεται από εκσεσημασμένη απώλεια βάρους. Σε σπανιότερες περιπτώσεις μπορεί να συνυπάρχει μυϊκή αδυναμία ή/και ατροφία (11, 20, 75).  

10.5. Νευροπάθεια από υπογλυκαιμία

Έπειτα από ταχεία αποκατάσταση ευγλυκαιμίας σε ασθενείς με μακρά περίοδο εκσεσημασμένης μεταβολικής απορρύθμισης μπορεί να εκδηλωθεί οξεία νευροπάθεια, συνήθως επώδυνη (11, 20, 26, 75). Το τυπικότερο σενάριο περιλαμβάνει νευραλγίες έπειτα από έναρξη ινσουλίνης σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 (11, 20, 26, 54, 75). Τα συμπτώματα έχουν την τάση να υφίενται εντός 12 μηνών (53, 54, 75)

10.6. Νευροπάθεια από υπεργλυκαιμία

Έχει περιγραφεί νευροπάθεια έπειτα από περίοδο έκδηλης υπεργλυκαιμίας, ιδίως έπειτα από διαβητική κετοξέωση (11, 20, 75). Η νευροπάθεια αυτή εισβάλλει οξέως και αναστρέφεται με τη θεραπεία της κετοξέωσης (11, 20, 75).

11. Επιπλοκές διαβητικής νευροπάθειας

11.1. Νευροπαθητικό έλκος ποδιού

Η περιφερική νευροπάθεια, μαζί με την περιφερική αγγειακή νόσο, αποτελούν τους κύριους παθογενετικούς μηχανισμούς του διαβητικού ποδιού (75, 80). Ειδικότερα, η νευροπάθεια οδηγεί τόσο σε παραμορφώσεις του ποδιού όσο και σε μείωση της αισθητικότητας. Οι παραμορφώσεις προκύπτουν κυρίως από τη μείωση της νεύρωσης των ραχιαίων μεσοστέων μυών του άκρου ποδός και περιλαμβάνουν τη γαμψοδακτυλία, την αύξηση της ποδικής καμάρας με προβολή των κεφαλών των μεταταρσίων κ.ά. (80). Εξαιτίας των παραμορφώσεων αυτών, ανακατανέμονται οι πιέσεις κατά τη στάση και βάδιση του ποδιού και ασκούνται πολύ υψηλές πιέσεις σε κάποιες μικρότερες περιοχές (π.χ. κεφαλές μεταταρσίων). Δυστυχώς, λόγω της υπαισθησίας ο ασθενής δεν αντιλαμβάνεται επαρκώς την ιστική καταστροφή στις ανωτέρω περιοχές, οπότε δεν προστατεύεται, με κίνδυνο δημιουργίας νευροπαθητικού έλκους (80). Ανάλογα μπορεί να μην αντιληφθεί και έναν οξύ τραυματισμό και να αφήσει την ιστική βλάβη να επεκταθεί προς τους εν τω βάθει ιστούς, με κίνδυνο λοίμωξης (80). Τη δημιουργία εξέλκωσης υποβοηθά και η μείωση της εφίδρωσης: εξαιτίας της το δέρμα καθίσταται ξηρό και εύθραυστο, με αποτέλεσμα την ευπάθειά του σε τραυματισμούς (8, 62, 80). Εύλογα η ανάπτυξη έλκους αυξάνει κατακόρυφα τον κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρων (80).     

11.2. Οστεοαρθροπάθεια Charcot

Η οστεοαρθροπάθεια Charcot συνιστά καταστροφή των οστών και των αρθρώσεων σε ασθενείς με απώλεια της αισθητικότητας λόγω νευροπάθειας (81). Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει ερυθρή και θερμή (> 2 βαθμοί αύξηση θερμοκρασίας σε σύγκριση με το άλλο πόδι) άρθρωση, συνηθέστερα ανώδυνη, συχνά έπειτα από τραυματισμό (81). Διακρίνουμε: α) την οξεία φάση με πολύ θερμή, ερυθρή και οιδηματώδη άρθρωση, και β) τη χρόνια φάση, κατά την οποίαν η αύξηση της θερμοκρασίας και η ερυθρότητα υποχωρούν, ενώ μπορεί να εγκατασταθούν μόνιμες παραμορφώσεις και μόνιμες ακτινολογικές βλάβες  (81). Λόγω των παραμορφώσεων του ποδιού, ο κίνδυνος εξέλκωσης είναι λίαν υψηλός (81). Τη μεγαλύτερη ακρίβεια για την επιβεβαίωση της διάγνωσης παρουσιάζουν το σπινθηρογράφημα οστών και η μαγνητική τομογραφία (81).  

11.3. Αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα

Η νευροπάθεια του ΑΝΣ αυξάνει τη θνησιμότητα (59, 60, 82). Οι κυριότεροι μηχανισμοί περιλαμβάνουν το βωβό έμφραγμα του μυοκαρδίου, τη μειωμένη αντίληψη της υπογλυκαιμίας και τις θανατηφόρες αρρυθμίες από διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ συμπαθητικής και παρασυμπαθητικής νεύρωσης της καρδιάς (59, 60, 82).

12. Θεραπεία διαβητικής νευροπάθειας

Η θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας έχει τέσσερις στόχους: αποκατάσταση ευγλυκαιμίας, αντιμετώπιση με βάση την παθογένεια, αναλγησία, λοιπή συμπτωματική αντιμετώπιση.

12.1. Αποκατάσταση ευγλυκαιμίας

Όπως προαναφέρθηκε, η υπεργλυκαιμία είναι μείζων παράγοντας που επιφέρει βλάβη στις νευρικές ίνες (3, 20, 21, 23). Χαρακτηριστικά ακόμη και στον προδιαβήτη, τα επίπεδα γλυκόζης έπειτα από φόρτιση παρουσιάζουν άμεση συσχέτιση με την περιφερική νευροπάθεια (83). Εύλογο είναι λοιπόν ότι η αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας θα έπρεπε να αποτελεί τη βάση της θεραπείας (20, 23, 29, 30). Πράγματι στο ΣΔ τύπου 1 η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση είναι αποφασιστικής σημασίας για την πρόληψη και για την επιβράδυνση της πορείας της νευροπάθειας (20, 23, 29, 30). Χαρακτηριστικά, η καταγραφή EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) έδειξε ότι 13-14 έτη μετά τη λήξη της κλασικής μελέτης εντατικής παρέμβασης DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) ο επιπολασμός της περιφερικής νευροπάθειας ήταν σημαντικά (p<0.001) χαμηλότερος στην ομάδα που κατά την προηγούμενη περίοδο είχε λάβει εντατική ινσουλινοθεραπεία (84). Το ίδιο αποτέλεσμα σημειώθηκε και για την επίπτωση της περιφερικής νευροπάθειας (p=0.0125) (84). Αντίθετα, στο ΣΔ τύπου 2 η αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τη νευροπάθεια (85). Η μετανάλυση της ομάδας Cochrane κατέληξε ότι στο ΣΔ τύπου 2 η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση πέτυχε να μειώσει κατά μη σημαντικό (p=0.06) βαθμό την επίπτωση της κλινικά έκδηλης νευροπάθειας και μόνο στις νευροφυσιολογικές παραμέτρους και στον ουδό αντίληψης των ηλεκτρικών δονήσεων άσκησε σημαντική ευεργετική επίδραση (85). Βέβαια, δεν πρέπει να παραγνωρίζουμε το γεγονός ότι οι περισσότερες μεγάλες μελέτες εντατικής παρέμβασης δεν χρησιμοποίησαν τις σύγχρονες ευαίσθητες μεθόδους για τη διάγνωση της νευροπάθειας, ενώ σε κάποιες από αυτές η νευροπάθεια εξετάσθηκε μόνο σε ένα μικρό υποσύνολο ασθενών (85). Προφανώς υπάρχει ανάγκη βελτίωσης των δεδομένων μας στον τομέα αυτόν.

Με το δεδομένο της συμμετοχής αγγειακών παραγόντων στη δημιουργία της νευροπάθειας (20, 21, 26), η γλυκαιμική ρύθμιση, και ιδιαίτερα στο ΣΔ τύπου 2, πρέπει να ενταχθεί στην ευρύτερη πολυπαραγοντική αντιμετώπιση (86). Η μελέτη Steno 2 κατέδειξε ότι η αυστηρή ρύθμιση της υπεργλυκαιμίας, της υπέρτασης και της υπερλιπιδαιμίας με συνοδό ασπιρίνη πέτυχε να μειώσει τη νευροπάθεια του ΑΝΣ κατά 47% (p=0.004) αλλά όχι την περιφερική νευροπάθεια (p=0.89) (86). Και στη μελέτη ADDITION-Denmark η εντατικοποιημένη αντιμετώπιση σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔ τύπου 2 στην πρωτοβάθμια φροντίδα υγείας πέτυχε μόνο μικρού βαθμού, μη σημαντικές βελτιώσεις στην αίσθηση της αφής, των δονήσεων, και του άλγους καθώς και στο δείκτη νευροπάθειας MNSI (87).

Τέλος αξίζει να αναφερθεί ότι υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τον ευεργετικό ρόλο της υπολιπιδαιμικής αγωγής, και ιδίως της φενοφιβράτης, στην ανάπτυξη κλινικής νευροπάθειας αλλά και ακρωτηριασμών σε ασθενείς με νευροπαθητικό έλκος (88, 89).

12.2. Αντιμετώπιση με βάση την παθογένεια

Η αντιμετώπιση με βάση την παθογένεια περιλαμβάνει τη χορήγηση αναστολέων του ενζύμου αναγωγάση των αλδοζών, τη χορήγηση αναστολέων της πρωτεϊνικής κινάσης C, το α-λιποϊκό οξύ ως αντιοξειδωτική ουσία και την μπενφοτιαμίνη (23, 29, 30, 90, 91).

Όπως αναφέρθηκε στην ενότητα της παθογένειας, η αναγωγάση των αλδοζών αποτελεί σημαντικό ένζυμο στο πρώτο βήμα της μεταβολικής οδού των πολυολών (3, 20, 21, 23). Η αναστολή της θα μπορούσε να μειώσει τη συσσώρευση ωσμωτικώς δρώντων μεταβολιτών και τη νευροτοξική τους δράση (3, 20, 21, 23, 91). Ο πρώτος αναστολέας που χρησιμοποιήθηκε ήταν η τολρεστάτη, η οποία όμως έχει αποσυρθεί (23, 29, 30, 90). Οι ουσίες σορβινίλη, ζοπολρεστάτη, ζεναρεστάτη και πονελρστάτη απέτυχαν να βγουν στην κυκλοφορία (30, 91). Η επαλρεστάτη, και η φινταρεστάτη χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια σε μελέτες και έδωσαν καλά αποτελέσματα, αλλά δεν έτυχαν ευρείας θεραπευτικής εφαρμογής (30, 90, 91). Πιο πρόσφατα η ρανιρεστάτη έδειξε σημαντική βελτίωση στην ταχύτητα αγωγιμότητας κινητικών νεύρων αλλά όχι σε αυτήν των αισθητικών νεύρων, όπως ούτε στα κωδικοποιημένα ευρήματα της κλινικής εξέτασης και στις ποσοτικές αισθητικές δοκιμασίες (92).

Οι αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης C παρουσιάζουν επίσης ενδιαφέρον για τη χρήση τους με σκοπό τη μείωση της νευροτοξικότητας (30, 90, 91). Ο αναστολέας της PKC-β ρουμποξισταυρίνη πέτυχε βελτίωση στην αιμάτωση και την αγωγιμότητα τόσο αισθητικών όσο και κινητικών νεύρων, και (σε μερικές αλλά όχι όλες τις μελέτες) βελτίωση μερικών κλινικών σημείων, ενώ δε φάνηκε να βελτιώνει τον ουδό αντίληψης των δονήσεων (30, 90, 91).

Το α-λιποϊκό οξύ (θειοκτικό οξύ) ασκεί αντιοξειδωτική δράση (93-95). Έχει χρησιμοποιηθεί και από του στόματος και ενδοφλέβια (93, 94). Υπάρχουν πλούσια βιβλιογραφικά δεδομένα, τα οποία συνοψίστηκαν και σε μια μετανάλυση (94) ότι η ενδοφλέβια χορήγηση είναι εξαιρετικά ασφαλής και επιτυχής στη βελτίωση των νευροπαθητικών συμπτωμάτων (άλγος, καυσαλγία) και νευρολογικών ελλειμμάτων (αχίλλεια αντανακλαστικά, αίσθηση άλγους, αφής και πίεσης). Η από του στόματος χορήγηση έχει ελαφρά μικρότερη αποτελεσματικότητα, αλλά φαίνεται ότι βελτιώνει το διαξιφιστικό άλγος, τις καυσαλγίες και τα αισθητικά ελλείμματα (93). Η μεγαλύτερη κλινική δοκιμή με το μακρότερο χρόνο παρακολούθησης (4 έτη) έδειξε ότι η από του στόματος χορήγηση μείωσε το συνολικό δείκτη νευρολογικών ελλειμμάτων, ενώ αυτός επιδεινώθηκε στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0.028) (95). Επίσης το α-λιποϊκό οξύ είχε σημαντικές ευεργετικές επιδράσεις έναντι του εικονικού φαρμάκου στις επιμέρους κλίμακες μυϊκής αδυναμίας (p=0.045), βαρύτητας έκπτωσης της μυϊκής ισχύος (p=0.008), αλλά όχι στις νευροφυσιολογικές παραμέτρους και στις ποσοτικές αισθητικές δοκιμασίες (95). Επίσης το φάρμακο έδειξε πολύ καλό προφίλ ασφάλειας (95). Τα αποτελέσματα αυτά επανέφεραν το φάρμακο στο προσκήνιο, ενώ μένει να απαντηθεί η βέλτιστη διάρκεια αγωγής και ο τρόπος τυχόν επιλογής των ασθενών που θεωρείται πιθανότερο να ανταποκριθούν (93).

In vitro μελέτες έδειξαν ότι η μπενφοτιαμίνη αναστέλλει την ενεργοποίηση της PKC, μειώνει την παραγωγή των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης, διαθέτει αντιοξειδωτικές ιδιότητες και αναστέλλει τη μεταβολική οδό της εξοζαμίνης (30). Υπάρχουν πειραματικά δεδομένα βελτίωσης της νευροπάθειας με την ουσία αυτή (30). Στο κλινικό επίπεδο, υπάρχουν ενδείξεις ότι μειώνει τις καυσαλγίες και τις αιμωδίες, ενώ η δράση της στη βελτίωση των νευροφυσιολογικών παραμέτρων παραμένει αμφιλεγόμενη (30).        

12.3 Αναλγητική αγωγή

Η γκαμπαπεντίνη, η πρεγκαμπαλίνη, η δουλοξετίνη, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και τα οπιοειδή (κυριότερο για αυτήν τη χρήση η τραμαδόλη) χρησιμοποιούνται ως αναλγητικά (23, 29, 30, 53, 54). Σήμερα ως φάρμακα πρώτης γραμμής χρησιμοποιούνται κυρίως η γκαμπαπεντίνη, η πρεγκαμπαλίνη και η δουλοξετίνη (23, 29, 30, 53). Επισημαίνεται ότι πρεγκαμπαλίνη έχει σαφή δοσοεξαρτώμενη δράση και χρειάζεται προσαρμογή της δόσης της σε νεφρική ανεπάρκεια (23, 29, 30, 53). Αντίθετα η δουλοξετίνη δεν έχει σαφή δοσοεξαρτώμενη δράση και χρειάζεται προσοχή/αποφυγή της σε ηπατική νόσο (23, 29, 30, 53). Υπάρχει μικρή ενθαρρυντική εμπειρία από το συνδυασμό γκαμπαπεντίνης με μορφίνη ή με αντικαταθλιπτικά (23, 29, 30, 53). Στη χώρα μας χρησιμοποιείται περισσότερο η πρεγκαμπαλίνη με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Ο συνδυασμός δουλοξετίνης με πρεγκαμπαλίνη απασχολεί τους ειδικούς ως ελκυστική θεραπευτική επιλογή. Η μελέτη COMBO-DN έδειξε ότι στους ασθενείς που δεν απάντησαν στην αρχική θεραπεία (πρεγκαμπαλίνη 300 mg ή δουλοξετίνη 60 mg) δεν υπήρχε σημαντική διαφορά (p=0.370) στη μέση μείωση του άλγους μεταξύ υψηλής δόσης πρεγκαμπαλίνης (600 mg) και συνδυασμού πρεγκαμπαλίνης 300 mg με δουλοξετίνη 60 mg (96). Το ποσοστό επαρκούς απάντησης (με 50% μείωση του άλγους) ήταν 52.1% για τη συνδυασμένη θεραπεία και 39.3% για την υψηλή δόση πρεγκαμπαλίνης (p=0.068) (96).

Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί το αντικαταθλιπτικό βενλαφαξίνη, ενώ καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται με την τοπική εφαρμογή επιθεμάτων 5% ξυλοκαΐνης (23, 29, 30, 53, 54). Το αντιαρρυθμικό μεξιλετίνη και το μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες πιροξικάμη χρησιμοποιήθηκαν κατά τα προηγούμενα χρόνια. Σήμερα υπάρχουν πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα με την ακτοβεγίνη, η οποία προάγει την πρόσληψη γλυκόζης από τα κύτταρα και τον αερόβιο μεταβολισμό (97), ενώ δοκιμάζονται παρόμοιες ουσίες. Η ακτοβεγίνη κερδίζει ολοένα θιασώτες και ως πιθανή θεραπεία με βάση την παθογένεια χάρη στις αντιοξειδωτικες της ιδιότητες (90, 91). Ικανοποιητικά αποτελέσματα έχουν επίσης επιτευχθεί με την τοπική ένεση αλλαντικής τοξίνης Α στα πόδια (23, 30, 53), ενώ η αναλγητική δράση του αντιεπιληπτικού λακοσαμίδη ήταν πολύ μικρή (98). Ο βελονισμός και η τοπική εφαρμογή καψαϊσίνης αποτελούν επικουρικά μέσα (23, 30, 53).  Τη θεραπευτική φαρέτρα εμπλουτίζει η ρυθμική ηλεκρομαγνητική διέγερση των νεύρων κατά τη μέθοδο FREMS (frequency rhythmic electrical modulation system) με άμεση αλλά δυστυχώς παροδική ύφεση του άλγους και χωρίς επίδραση στην ταχύτητα αγωγιμότητας των νεύρων (99). Επιπρόσθετα, μια μεγάλη σειρά λοιπών ουσιών είναι υπό δοκιμή ως αναλγητικά για τη διαβητική νευροπάθεια.       

12.4. Λοιπή συμπτωματική αντιμετώπιση

Για τη θεραπεία της ορθοστατικής υπότασης πρώτα απ’ όλα αποφεύγονται τυχόν εκλυτικοί ή επιβαρυντικοί παράγοντες, όπως η αιφνίδια έγερση, η παρατεταμένη ορθοστασία, τα βαριά γεύματα, το αλκοόλ και τα φάρμακα με αντιχολινεργικές ιδιότητες (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά) (20, 59, 61). Επίσης εφαρμόζονται ελαστικές κάλτσες συμπίεσης στα κάτω άκρα. Η αποφυγή της υπότασης μπορεί να αποφευχθεί και με τη χορήγηση του αλατοκορτικοειδούς φθοριοϋδροκορτιζόνη (20, 59, 61). Επίσης έχουν χρησιμοποιηθεί η αγγειοσυσπαστική ουσία μιδοδρίνη, η κλονιδίνη, ο β-αποκλειστής με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση πινδολόλη και η ερυθροποιητίνη (20, 59, 61).

Στο γαστρεντερικό σύστημα μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία της γαστροπάρεσης, της διάρροιας και της δυσκοιλιότητας (62, 63). Οι ασθενείς με γαστροπάρεση καλό είναι να εφαρμόζουν αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση, γιατί η υπεργλυκαιμία επιβραδύνει τη γαστρική κένωση (62, 63). Προτείνεται επίσης να ακολουθούν δίαιτα πτωχή σε λίπος (62, 63). Φαρμακευτικά χορηγούνται παράγοντες που προάγουν την κινητικότητα του γαστρεντερικού (μετοκλοπραμίδη, δομπεριδόνη), όπως και το αντιβιοτικό ερυθρομυκίνη, το οποίο ασκεί παρόμοια επίδραση στο στόμαχο (62, 63). Πιο πρόσφατα τελούν υπό δοκιμή η μιτεμσινάλη, οι αγωνιστές των υποδοχέων της γκρελίνης και της σεροτονίνης και η ακοτιαμίδη (62).

Για τη θεραπεία της διάρροιας χρησιμοποιούνται τα συνήθη αντιδιαρροϊκά (π.χ. λοπεραμίδη), το αντιβιοτικό τετρακυκλίνη για να καταπολεμήσει τυχόν υπερανάπτυξη βακτηρίων, η κλονιδίνη και, σε δύσκολες περιπτώσεις, η οκτρεοτίδη (62, 63). Με την τροποποίηση της διατροφής και τη χορήγηση υπακτικών αντιμετωπίζεται η δυσκοιλιότητα (62, 63).

Τη βάση της θεραπείας για τη στυτική δυσλειτουργία αποτελούν οι κλασικοί αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-5 (σιλδεναφίλη, τανταλαφίλη, βαρδεναφίλη) (62). Ειδικά η τανταλαφίλη μπορεί να χορηγείται και καθημερινά σε μικρή δόση (2.5 ή 5 mg) (62). Με δεδομένη τη γνώση ότι ο υπογοναδισμός είναι συχνός στο ΣΔ τύπου 2, μπορεί να ωφελήσει και η υποκατάσταση της τεστοστερόνης (100). Σε ανθεκτικές περιπτώσεις ακολουθείται θεραπεία με ενδοσηραγγώδεις ενέσεις, ενδοουρηθρικές εγχύσεις αλπροσταδίλης, αντλία κενού ή πεϊκές προθέσεις (62). Τη θεραπεία συμπληρώνουν η διακοπή του καπνίσματος, η μείωση της αλκοόλης και η ψυχολογική υποστήριξη (62).

Η θεραπεία για τις διαταραχές κένωσης της ουροδόχου κύστης αρχίζει με εκπαίδευση για προγραμματισμένη κένωσή της, ενίοτε με χειρισμό πίεσης της κοιλιακής χώρας (20, 62). Έχει δοκιμαστεί και η χορήγηση α-αδρενεργικών αναστολέων. Σε ανθεκτικές περιπτώσεις οι ασθενείς αναγκάζονται να προσφύγουν στο διαλείποντα αυτοκαθετηριασμό (20, 62).

Για την αντιμετώπιση της ξηροδερμίας στα κάτω άκρα χρησιμοποιούνται εδικά ενυδατικά προϊόντα (62). Για τη θεραπεία της γευστικής εφίδρωσης αποφεύγεται η λήψη των τροφών που την προκαλούν και μπορούν να χρησιμοποιηθούν αντιχολενεργικά φάρμακα (κυρίως προπανθελίνη) πριν από τα γεύματα (101). Τέλος, η αντιμετώπιση του νευροπαθητικού οιδήματος περιλαμβάνει τη χορήγηση εφεδρίνης (74).

Βιβλιογραφία

1. Μυγδάλης ΗΝ. Η ιστορία της διαβητικής νευροπάθειας. Στο: Μυγδάλης ΗΝ. Διαβητική νευροπάθεια. Ιατρικές Εκδόσεις Ζήτα, Αθήνα, 2008, σελ. 1-4.
2. Charcot JM. Sur quelques arthropathies qui paraissent dépendre d’ une lésion cerveau on de la moelle épinière. Arch Physiol Norm Path 1868;1:161-178.
3. Sugimoto K, Murakawa Y, Sima AA. Diabetic neuropathy— a continuing enigma. Diabetes Metab Res Rev 2000;16:408-433.
4. Watkins PJ. Natural history of the diabetic neuropathies. Q J Med 1990;77:1209-1218.
5. Manes C, Papazoglou N, Sossidou E, Soulis K, Milarakis D, Satsoglou A et al. Prevalence of diabetic neuropathy and foot ulceration: identification of potential risk factors. Wounds 2002;14:11-15.
6. Ziegler D, Gries FA, Spüler M, Lessmann F. The epidemiology of diabetic neuropathy. DiaCAN Multicenter Study Group. Diabet Med 1993;10 Suppl 2:82S-86S.
7. Papanas N, Ziegler D. New diagnostic tests for diabetic distal symmetric polyneuropathy. J Diabetes Complications 2011;25:44-51.
8. Papanas N, Boulton AJ, Malik RA, Manes C, Schnell O, Spallone V et al. A simple new non-invasive sweat indicator test for the diagnosis of diabetic neuropathy. Diabet Med 2013;30:525-534.
9. Papanas N, Ziegler D. Corneal confocal microscopy: a new technique for early detection of diabetic neuropathy. Curr Diab Rep 2013;13:488-499.
10. Lauria G, Bakkers M, Schmitz C, Lombardi R, Penza P, Devigili G et al. Intraepidermal nerve fiber density at the distal leg: a worldwide normative reference study. J Peripher Nerv Syst 2010;15:202-207.
11. Anonymous. Consensus statement. Report and recommendations of the Saint Antonio Conference on diabetic neuropathy. Diabetes Care 1988;11:592-597.
12. Μυγδάλης ΗΝ. Ταξινόμηση διαβητικών νευροπαθειών. Στο: Μυγδάλης ΗΝ. Διαβητική νευροπάθεια. Ιατρικές Εκδόσεις Ζήτα, Αθήνα, 2008, σελ. 5-12.
13.  Watkins PJ. Review: clinical observations and experiments in diabetic neuropathy. Diabetologia 1992;35:2-11.
14. Watkins PJ. Peripheral neuropathies. In: Watkins PJ. ABC of diabetes. 5th Edition. BMJ publishing group, London, 2003, pp. 51-52.
15. Ziegler D, Papanas N, Vinik AI, Shaw JE. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes. In: Malik R, Zochodne DW (Editors). Diabetic Neuropathy. 2nd Edition. Springer, New York, 2014; in press.
16. Ziegler D, Papanas N, Roden M; GDC Study Group. Neuropad: evaluation of three cut-off points of sudomotor dysfunction for early detection of polyneuropathy in recently diagnosed diabetes. Diabet Med 2011;28:1412-1415.
17. Ziegler D, Papanas N, Zhivov A, Allgeier S, Winter K, Ziegler I et al. Early detection of nerve fiber loss by corneal confocal microscopy and skin biopsy in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes 2014 Feb 26. [Epub ahead of print].
18. Papanas N, Vinik AI, Ziegler D. Neuropathy in prediabetes: does the clock start ticking early? Nat Rev Endocrinol 2011;7:682-690.
19. Papanas N, Ziegler D. Polyneuropathy in impaired glucose tolerance: is postprandial hyperglycemia the main culprit? A mini-review. Gerontology 2013;59:193-198.
20. Podwall D, Gooch C. Diabetic neuropathy: clinical features, etiology, and therapy. Curr Neurol Neurosci Rep 2004;4:55-61.
21. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341-350.
22. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010;33:2285-2293.
23. Tesfaye S, Selvarajah D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 2012;28 Suppl 1:8-14.
24. Annabi A, Lasjaunias P, Lapresle J. Paralysies de la IIIe paire au cours du diabète et vascularisation du moteur oculaire commun. J Neurol Sci 1979;41:359-367.
25. Papanas N, Edmonds M, Maltezos E. Pseudoclaudication as a manifestation of diabetic neuropathy. Diabet Med 2005;22:1608-1610.
26. Tesfaye S, Malik R, Harris N, Jakubowski JJ, Mody C, Rennie IG et al. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis). Diabetologia 1996;39:329-335.
27. Geraldes P, King GL. Activation of protein kinase C isoforms and its impact on diabetic complications. Circ Res 2010;106:1319-1331.
28. Sobhia ME, Grewal BK, Bhat J, Rohit S, Punia V. Protein kinase C βII in diabetic complications: survey of structural, biological and computational studies. Expert Opin Ther Targets 2012;16:325-344.
29. Singh R, Kishore L, Kaur N. Diabetic peripheral neuropathy: Current perspective and future directions. Pharmacol Res 2014;80C:21-35.
30. Várkonyi T, Putz Z, Keresztes K, Martos T, Lengyel C, Stirban A et al. Current options and perspectives in the treatment of diabetic neuropathy. Curr Pharm Des 2013;19:4981-5007.
31. Sivenius K, Pihlajamaki J, Partanen J, Niskanen L, Laakso M, Uusitupa M. Aldose reductase gene polymorphisms and peripheral nerve function in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2021-2026.
32. Way KJ, Katai N, King GL. Protein kinase C and the development of diabetic vascular complications. Diabet Med 2001;18:945-959.
33. Monastiriotis C, Papanas N, Veletza S, Maltezos E. APOE gene polymorphisms and diabetic peripheral neuropathy. Arch Med Sci 2012;8:583-588.
34. Monastiriotis C, Papanas N, Trypsianis G, Karanikola K, Veletza S, Maltezos E. The ε4 allele of the APOE gene is associated with more severe peripheral neuropathy in type 2 diabetic patients. Angiology 2013;64:451-455.
35. Papanas N, Papatheodorou K, Papazoglou D, Kotsiou S, Christakidis D, Maltezos E. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B adrenoceptor gene is associated with peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115:327-330.
36. Guy RJ, Richards F, Edmonds ME, Watkins PJ. Diabetic autonomic neuropathy and iritis: an association suggesting an immunological cause. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;289:343-345.
37. Papanas N, Mavridis G, Karavageli E, Symeonidis G, Maltezos E. Peripheral neuropathy is associated with increased mean platelet volume in type 2 diabetic patients. Platelets 2005;16:498-499.
38. Papanas N, Symeonidis G, Maltezos E, Mavridis G, Karavageli E, Vosnakidis T et al. Mean platelet volume in patients with type 2 diabetes mellitus. Platelets 2004;15:475-478.
39. Papanas N, Maltezos E. The diabetic hand: a forgotten complication? J Diabetes Complications 2010;24:154-162.
40. Young MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, Williams DR, Sonksen PH. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993;36:150-154.
41. Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, Brown MB, Canal N, Greene DA. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1994;17:1281-1289.
42.  Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC, Griffiths J et al. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med 2002;19:377-384.
43. Papanas N, Maltezos E. The diabetic foot: established and emerging treatments. Acta Clin Belg 2007;62:230-238.
44. Vileikyte L, Hutchings G, Hollis S, Boulton AJ. The tactile circumferential discriminator. A new, simple screening device to identify diabetic patients at risk of foot ulceration. Diabetes Care 1997;20:623-626.
45. Papanas N, Gries A, Maltezos E, Zick R. The steel ball-bearing test: a new test for evaluating protective sensation in the diabetic foot. Diabetologia 2006;49:739-743.
46. Papanas N, Papatheodorou K, Papazoglou D, Monastiriotis C, Christakidis D, Maltezos E. A comparison of the new indicator test for sudomotor function (Neuropad) with the vibration perception threshold and the clinical examination in the diagnosis of peripheral neuropathy in subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008;116:135-138.
47. Papanas N, Papatheodorou K, Christakidis D, Papazoglou D, Giassakis G, Piperidou H et al. Evaluation of a new indicator test for sudomotor function (Neuropad) in the diagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetic patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:195-198.
48. Papanas N, Paschos P, Papazoglou D, Papatheodorou K, Paletas K, Maltezos E et al. Accuracy of the Neuropad test for the diagnosis of distal symmetric polyneuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011;34:1378-1382.
49. Tsapas A, Liakos A, Paschos P, Karagiannis T, Bekiari E, Tentolouris N et al. A simple plaster for screening for diabetic neuropathy: A diagnostic test accuracy systematic review and meta-analysis. Metabolism 2013. pii: S0026-0495(13)00413-7.
50. Papanas N, Papatheodorou K, Papazoglou D, Christakidis D, Monastiriotis C, Maltezos E. Reproducibility of the new indicator test for sudomotor function (Neuropad) in patients with type 2 diabetes mellitus: short communication. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:577-581.
51. Tentolouris N, Achtsidis V, Marinou K, Katsilambros N. Evaluation of the self-administered indicator plaster Neuropad for the diagnosis of neuropathy in diabetes. Diabetes Care 2008;31:236-237.
52. Papanas N, Papatheodorou K, Papazoglou D, Kotsiou S, Maltezos E. A prospective study on the use of the indicator test Neuropad® for the early diagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011;119:122-125.
53. Tesfaye S, Kempler P. Painful diabetic neuropathy. Diabetologia 2005;48:805-807.
54. Quattrini C, Tesfaye S. Understanding the impact of painful diabetic neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 2003;19 Suppl 1: S2-8.
55. Vileikyte L, Peyrot M, Gonzalez JS, Rubin RR, Garrow AP, Stickings D et al. Predictors of depressive symptoms in persons with diabetic peripheral neuropathy: a longitudinal study. Diabetologia 2009;52:1265-1273.
56. Vileikyte L, Leventhal H, Gonzalez JS, Peyrot M, Rubin RR, Ulbrecht JS et al. Diabetic peripheral neuropathy and depressive symptoms: the association revisited. Diabetes Care 2005;28:2378-2383.
57. Selvarajah D, Wilkinson ID, Davies J, Gandhi R, Tesfaye S. Central nervous system involvement in diabetic neuropathy. Curr Diab Rep 2011;11:310-322.
58. Ueda H, Rashid MH. Molecular mechanism of neuropathic pain. Drug News Perspect 2003;16:605-613.
59. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007;115:387-397.
60. Vinik AI, Maser RE, Ziegler D. Autonomic imbalance: prophet of doom or scope for hope? Diabet Med 2011;28:643-651.
61. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-Busui R et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011 Jun 22. [Epub ahead of print].
62. Kempler P, Amarenco G, Freeman R, Frontoni S, Horowitz M, Stevens M et al. Gastrointestinal autonomic neuropathy, erectile-, bladder- and sudomotor dysfunction in patients with diabetes mellitus: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011 Jul 11. [Epub ahead of print].
63. Gatopoulou A, Papanas N, Maltezos E. Diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy: current status and new achievements for everyday clinical practice. Eur J Intern Med 2012;23:499-505.
64. Παφίλη Κ, Παπάνας Ν, Μαλτέζος Ν. Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος καρδιάς και αγγείων: από την κλινική εικόνα στη διάγνωση. Νευρολογία 2013;22:23-34.
65. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985;8:491-498.
66. Skrapari I, Tentolouris N, Perrea D, Bakoyiannis C, Papazafiropoulou A, Katsilambros N. Baroreflex sensitivity in obesity: relationship with cardiac autonomic nervous system activity. Obesity (Silver Spring) 2007;15:1685-1693.
67. Skrapari I, Tentolouris N, Katsilambros N. Baroreflex function: determinants in healthy subjects and disturbances in diabetes, obesity and metabolic syndrome. Curr Diabetes Rev 2006;2:329-338.
68. Grigoropoulou P, Eleftheriadou I, Zoupas C, Makrilakis K, Papassotiriou I, Margeli A et al. Effect of atorvastatin on baroreflex sensitivity in subjects with type 2 diabetes and dyslipidaemia. Diab Vasc Dis Res 2014;11:26-33.
69. Schnell O, Muhr D, Weiss M, Dresel S, Haslbeck M, Standl E. Reduced myocardial 123I-metaiodobenzylguanidine uptake in newly diagnosed IDDM patients. Diabetes 1996;45:801-805.
70. Ziegler D, Weise F, Langen KJ, Piolot R, Boy C, Hübinger A et al. Effect of glycaemic control on myocardial sympathetic innervation assessed by [123I]metaiodobenzylguanidine scintigraphy: a 4-year prospective study in IDDM patients. Diabetologia 1998;41:443-451.
71. Blair DI, Sagel J, Taylor I. Diabetic gustatory sweating. South Med J 2002;95:360-362.
72. Reno CM, Litvin M, Clark AL, Fisher SJ. Defective counterregulation and hypoglycaemia unawareness in diabetes: mechanisms and emerging treatments. Endocrinol Metab Clin North Am 2013;42:15-38.
73. Watkins PJ, Edmonds ME. Sympathetic nerve failure in diabetes. Diabetologia 1983;25:73-77.
74. Edmonds ME, Archer AG, Watkins PJ. Ephedrine: a new treatment for diabetic neuropathic oedema. Lancet 1983;1:548-551.
75. Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2004;27:1458-1486.
76. Gouveri E, Katotomichelakis M, Gouveris H, Danielides V, Maltezos E, Papanas N. Οlfactory dysfunction in type 2 diabetes mellitus: an additional manifestation of microvascular disease? Angiology 2014 Feb 19. [Epub ahead of print].
77. Papanas N, Heliopoulos I, Piperidou H, Maltezos E. Simultaneous, painless, homolateral oculomotor and trochlear nerve palsies in a patient with type 2 diabetes mellitus. Neuropathy or brainstem infarction? Acta Diabetol 2006;43:19-21.
78. Vinik A, Mehrabyan A, Colen L, Boulton A. Focal entrapment neuropathies in diabetes. Diabetes Care 2004;27:1783-1788.
79. Papanas N, Maltezos E. The diabetic hand: a forgotten complication? J Diabetes Complications 2010;24:154-162.
80. Boulton AJ, Kirsner RS, Vileikyte L. Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers. N Engl J Med 2004;351:48-55.
81. Papanas N, Maltezos E. Etiology, pathophysiology and classifications of the diabetic Charcot foot. Diabet Foot Ankle 2013;4.
82. Vinik AI, Maser RE, Ziegler D. Neuropathy: the crystal ball for cardiovascular disease? Diabetes Care 2010;33:1688-1689.
83. Bongaerts BW, Rathmann W, Kowall B, Herder C, Stöckl D, Meisinger C et al. Postchallenge hyperglycemia is positively associated with diabetic polyneuropathy: the KORA F4 study. Diabetes Care 2012;35:1891-1893.
84. Albers JW, Herman WH, Pop-Busui R, Feldman EL, Martin CL, Cleary PA et al. Effect of prior intensive insulin treatment during the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) on peripheral neuropathy in type 1 diabetes during the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study. Diabetes Care 2010;33:1090-1096.
85. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD007543.
86. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-591.
87. Charles M, Ejskjaer N, Witte DR, Borch-Johnsen K, Lauritzen T, Sandbaek A. Prevalence of neuropathy and peripheral arterial disease and the impact of treatment in people with screen-detected type 2 diabetes: the ADDITION-Denmark study. Diabetes Care 2011;34:2244-2249.
88. Davis TM, Yeap BB, Davis WA, Bruce DG. Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia 2008;51:562-566.
89. Antonoglou C, Papanas N, Maltezos E. Lipid-lowering therapy in the diabetic foot: seeing the whole iceberg and not just the tip. Curr Vasc Pharmacol 2012 Sep 24. [Epub ahead of print].
90. Boulton AJ, Kempler P, Ametov A, Ziegler D. Whither pathogenetic treatments for diabetic polyneuropathy? Diabetes Metab Res Rev 2013;29:327-333.
91. Hosseini A, Abdollahi M. Diabetic neuropathy and oxidative stress: therapeutic perspectives. Oxid Med Cell Longev 2013;2013:168039.
92. Bril V, Hirose T, Tomioka S, Buchanan R; Ranirestat Study Group. Ranirestat for the management of diabetic sensorimotor polyneuropathy. Diabetes Care 2009;32:1256-1260.
93. Papanas N, Maltezos E. Α-Lipoic acid, diabetic neuropathy, and Nathan’s prophecy. Angiology 2012;63:81-83.
94. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004;21:114-121.
95. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, Boulton AJ, Vinik AI, Freeman R et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011;34:2054-2060.
96. Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A, Schacht A, Tölle T, Bouhassira D et al. Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The “COMBO-DN study”— a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 2013;154:2616-2625.
97. Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2009;32:1479-1484.
98. Ziegler D, Hidvégi T, Gurieva I, Bongardt S, Freynhagen R, Sen D et al. Efficacy and safety of lacosamide in painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 2010;33:839-841.
99. Bosi E, Bax G, Scionti L, Spallone V, Tesfaye S, Valensi P et al. Frequency-modulated electromagnetic neural stimulation (FREMS) as a treatment for symptomatic diabetic neuropathy: results from a double-blind, randomised, multicentre, long-term, placebo-controlled clinical trial. Diabetologia 2013;56:467-475.
100. Dhindsa S, Miller MG, McWhirter CL, Mager DE, Ghanim H, Chaudhuri A et al. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care 2010;33:1186-1192.
101. Blair DI, Sagel J, Taylor I. Diabetic gustatory sweating. South Med J 2002;95:360-362.


Created: April 20, 2014
Last update: April 20, 2014

Login

Lost your password?