Μαρία Α. Νταλαμάγκα ¹, Στέργιος Α. Πολύζος ², Δημήτριος Γ. Γουλής ³, Χρήστος Σ. Μαντζώρος ^4
1Εργαστήριο Κλινικής Βιοχημείας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν», Ιατρική Σχολή,
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα
²Β΄ Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
³Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Α΄ Μαιευτική – Γυναικολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
⁴Boston VA Healthcare System and Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism,
Department of Internal Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center,
Harvard Medical School, Boston, MA, USA

1. Εισαγωγή

Η παχυσαρκία αποτελεί ένα μείζον, παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας, χαρακτηριζόμενη ως ένα πολυπαραγοντικό, χρόνιο και υποτροπιάζον νόσημα με πιθανές μεταβολικές, ενδοκρινικές και ψυχολογικές συνέπειες. Ο επιπολασμός της παχυσαρκίας έχει αυξηθεί δραματικά τις τελευταίες δεκαετίες, λαμβάνοντας επιδημικές διαστάσεις στις αναπτυσσόμενες και αναπτυγμένες χώρες. Η Ελλάδα βρίσκεται ανάμεσα στις Ευρωπαϊκές χώρες με τα υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας. Στις ΗΠΑ, η παχυσαρκία ευθύνεται για 300.000 θανάτους ανά έτος και αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά το κάπνισμα, συμβάλλοντας ουσιαστικά στη μείωση της ποιότητας ζωής, καθώς και στην αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα των πασχόντων (1). Το προσδόκιμο επιβίωσης ενός μετρίως παχύσαρκου ατόμου είναι μειωμένο κατά δύο έως πέντε έτη, ενώ ένας άνδρας είκοσι ετών με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) άνω των 45 kg/m² εκτιμάται ότι χάνει, περίπου, δεκατρία χρόνια ζωής (2). Επιπρόσθετα, υπολογίζεται ότι οι ιατρικές δαπάνες και το κόστος της χαμηλής παραγωγικότητας, εξαιτίας της παχυσαρκίας, ανέρχονται σε περισσότερα από εκατό δισεκατομμύρια δολλάρια ετησίως (3).

Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του ανθρώπινου είδους, η παχυσαρκία δεν αποτελούσε σημαντικό πρόβλημα υγείας, καθώς το κύριο χαρακτηριστικό από την προϊστορική και παλαιολιθική εποχή έως τον εικοστό αιώνα ήταν η έλλειψη τροφίμων. Η υψηλή θνησιμτότητα που συνόδευε την παχυσαρκία αποδιδόταν σε θεϊκή τιμωρία. Σε έναν κόσμο όπου η παροχή τροφίμων ήταν μικρή και διαλείπουσα, δεν υπήρχε περίσσεια ενέργειας για αποθήκευση, καθώς η άμεση ενεργειακή απόδοσή της ήταν αναγκαία για την επιβίωση. Τα λιποκύτταρα είναι προσαρμοσμένα να αποθηκεύουν ενέργεια με τη μορφή τριγλυκεριδίων και να την απελευθερώνουν όταν χρειαστεί, με τη μορφή ελεύθερων λιπαρών οξέων. Αυτό το φυσιολογικό σύστημα, που ρυθμίζεται από νευροενδοκρινικούς μηχανισμούς, επιτρέπει στο ανθρώπινο είδος να επιβιώνει και να αντέχει στον υποσιτισμό για αρκετούς μήνες. Όμως, στη σύγχρονη εποχή της μεγάλης προσφοράς τροφίμων, του υπερσιτισμού και της καθιστικής ζωής, το φυσιολογικό σύστημα που διέπει την ενεργειακή ομοιόσταση υπερκορένυται, προκαλώντας δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία. Η παχυσαρκία συνδέεται με μια πλειάδα χρόνιων παθήσεων, όπως η διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη, το μεταβολικό σύνδρομο, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2), η αρτηριακή υπέρταση, η καρδιαγγειακή νόσος, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, το σύνδρομο υπνικής άπνοιας, οι ορμονοεξαρτώμενες κακοήθεις νεοπλασίες, όπως ο καρκίνος του μαστού (μετεμμηνοπαυσιακός), του ενδομητρίου και του προστάτη (4). Ειδικότερα, στα παιδιά και στους εφήβους, όπου αυξάνεται η πρόσληψη των θερμίδων και ελαττώνεται η καθημερινή φυσική δραστηριότητα, λόγω της καθιστικής ζωής, της παρακολούθησης τηλεόρασης και της χρήσης ηλεκτρονικού υπολογιστή, η παχυσαρκία αυξάνεται εντυπωσιακά, μαζί με της επιπλοκές της.

2. Ορισμός, εκτίμηση και ταξινόμηση

Ως «παχυσαρκία» χαρακτηρίζεται η υπερβολική συσσώρευση λίπους στο σώμα. Η συσσώρευση λίπους συνήθως συσχετίζεται θετικά με το σωματικό βάρος, αλλά κάποιες φορές το σωματικό βάρος από μόνο του μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένη εκτίμηση, όπως για παράδειγμα σε μυώδεις αθλητές, όπου το αυξημένο βάρος αποδίδεται σε αύξηση τους μυικού παρά του λιπώδους ιστού.

Ο πιο πρακτικός και ευρέως διαδεδομένος τρόπος εκτίμησής της είναι ο ΔΜΣ (body mass index, ΒΜΙ), ο οποιος είναι έμμεσος δείκτης εκτίμησης της παχυσαρκίας και ορίζεται ως το βάρος του σώματος σε κιλά (kg) διαιρούμενο με το τετράγωνο του ύψους σε μέτρα (m²), έχοντας ως μονάδα μέτρησης το kg/m² (5, 6):

ΔΜΣ = Βάρος (kg) / Ύψος (m²) [μονάδα μέτρησης: kg/m²]

Με βάση το ΔΜΣ, η ταξινόμηση των ατόμων είναι η ακόλουθη: λιποβαρή (ΔΜΣ < 18,5 kg/m²), φυσιολογικoύ βάρους (ΔΜΣ 18,5 – 24,9 kg/m²), υπέρβαρα (ΔΜΣ 25,0 – 29,9 kg/m²), παχύσαρκα (ΔΜΣ 30,0 – 39,9 kg/m²) και σοβαρά παχύσαρκα (ΔΜΣ ≥ 40,0 kg/m²), όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Ταξινόμηση των ατόμων με βάση το Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) και τη συσχέτισή του με τον κίνδυνο εμφάνισης νοσημάτων.

ΔΜΣ (σε kg/m2)	Ταξινόμηση	Κίνδυνος Νοσηρότητας
< 18,5	Λιποβαρής	Αυξημένος
18,5 – 24,9	Νορμοβαρής	Φυσιολογικός
25 – 29,9	Υπέρβαρος	Μέτριος
≥ 30 30 – 34,9 35 – 39,9 ≥ 40	Παχύσαρκος Στάδιο Ι Στάδιο ΙΙ Στάδιο ΙΙΙ	ΑυξημένοςΥψηλόςΠολύ υψηλός
Προσαρμοσμένο από: NIH. Obes Res 1998; 6:S51-209 και Colditz GA et al. Ann Intern Med 1995; 122:481-486.

Στη νηπιακή, παιδική και εφηβική ηλικία, η ταξινόμηση της παχυσαρκίας στηρίζεται στις πρότυπες καμπύλες ανάπτυξης του ΔΜΣ. Με βάση τις καμπύλες του ΔΜΣ, ένα παιδί/έφηβος θεωρείται υπέρβαρος όταν ο ΔΜΣ κυμαίνεται μεταξύ της 85ης και 95ης θέσης, και παχύσαρκο όταν ο ΔΜΣ είναι μεγαλύτερος της 95ης θέσης.

Ο ΔΜΣ συσχετίζεται ικανοποιητικά με την ποσότητα του σωματικού λίπους, αλλά και με τη σχετιζόμενη με την παχυσαρκία νοσηρότητα και τη θνησιμότητα, τα οποία αποτελούν βασικούς λόγους της ευρείας χρήσης του. Παρόλα αυτά, υπάρχουν εξαιρέσεις, όπου ο ΔΜΣ δεν μπορεί να εκτιμήσει τη σχετιζόμενη με την παχυσαρκία νοσηρότητα και θνησιμότητα, όπως οι αθλητές με αναπτυγμένο μυϊκό σύστημα και οι έγκυες γυναίκες, όπου αποφεύγεται η εφαρμογή του.

Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν επισημάνει ότι: 1) υπάρχει συσχέτιση μεταξύ ΔΜΣ και θνησιμότητας για τιμές ΔΜΣ ≥ 25 kg/m² (7, 8), 2) η θνητότητα εξαιτίας μεταβολικών, καρδιαγγειακών και κακοηθών νοσημάτων αρχίζει να αυξάνεται όταν ο ΔΜΣ ≥ 25 kg/m². Τα παχύσαρκα άτομα διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο σε σύγκριση με τα υπέρβαρα (2), 3) Ο επιπολασμός κάποιων νοσημάτων που σχετίζονται με την παχυσαρκία, όπως ο ΣΔ2, αρχίζει να αυξάνεται σε τιμές ΔΜΣ < 25 kg/m² (9, 10). Παρόλα αυτά υπάρχουν μελέτες που αμφισβητούν τον αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας στα υπέρβαρα άτομα, όπως η NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) (8). Σύμφωνα με τη μελέτη αυτή, τα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα σταδίου Ι (ΔΜΣ 30,0 – 34,9 kg/m²) δεν παρουσίαζαν σημαντική αύξηση θνησιμότητας σε σύγκριση με άτομα φυσιολογικού ΔΜΣ.

Άλλοι έμμεσοι τρόποι εκτίμησης της παχυσαρκίας είναι η μέτρηση του πάχους των δερματικών πτυχών, της περιμέτρου μέσης (waist circumference, WC), ο λόγος της περιμέτρου μέσης προς την περίμετρο των ισχίων (waist-to-hip ratio, WHR), η πυκνομετρία (dual energy X-absorptiometry, DXA), η υπολογιστική και μαγνητική τομογραφία και η μέτρηση της βιοηλεκτρικής αντίστασης των ιστών (bioelectrical impedance). Οι πιο ακριβείς στην ποσοτικοποίηση του σωματικού λίπους θεωρούνται η DXA και η μαγνητική τομογραφία, αλλά είναι ευνόητο ότι δεν μπορούν να εφαρμοσθούν ευρέως.

2.1. Παράγοντες που επηρεάζουν το ΔΜΣ και τη σχετιζόμενη νοσηρότητα

Παράγοντες που επηρεάζουν το ΔΜΣ, και κατ’ επέκταση τη σχετιζόμενη νοσηρότητα, περιλαμβάνουν το φύλο, την ηλικία, την κατανομή του σωματικού λίπους, την αύξηση βάρους, τη φυσική δραστηριότητα, την εθνικότητα και τις συνυπάρχουσες παθήσεις.

2.1.1. Φύλο και ηλικία

Ο μέσος παχύσαρκος άνδρας έχει ποσοστό λίπους >25% και η μέση παχύσαρκη γυναίκα >35%. Για μία δεδομένη τιμή ΔΜΣ, οι γυναίκες εμφανίζουν περισσότερο σωματικό λίπος σε σύγκριση με τους άνδρες.

Πλην του φύλου, το ποσοστό του σωματικού λίπους εξαρτάται και από την ηλικία. Στα νεογνά και τα βρέφη, το ποσοστό σωματικού λίπους είναι περίπου 25%, ενώ στη συνέχεια ελαττώνεται προοδευτικά (15% σε παιδιά δέκα ετών). Στην προεφηβική και εφηβική ηλικία, τα κορίτσια εμφανίζουν αύξηση του σωματικού λίπους (25%), ενώ τα αγόρια διατηρούν το ίδιο ποσοστό λίπους (15%). Στις ενήλικες μη-παχύσαρκες γυναίκες, το ποσοστό λίπους είναι 25-30%, ενώ στους μη-παχύσαρκους άνδρες είναι 15-20% (11). Μετά την ενηλικίωση, ο μέσος ΔΜΣ αυξάνει προϊούσας της ηλικίας (12).

2.1.2. Κατανομή σωματικού λίπους

Η κατανομή του λιπώδους ιστού σε διαφορετικές ανατομικές θέσεις παρουσιάζει ουσιαστικές διαφορές, όσον αφορά την επίπτωση σε νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ειδικότερα, η σπλαγχνική εναπόθεση λίπους και η εναπόθεση λίπους στην υποδόρια κοιλιακή χώρα έχουν μεγαλύτερη επίπτωση σε σύγκριση με την υποδόρια εναπόθεση λίπους σε γλουτούς, μηρούς και κάτω άκρα. Έτσι, η παχυσαρκία διακρίνεται στην κεντρική (σπλαγχνική), με αυξημένη κατανομή λίπους στο άνω τμήμα του σώματος, και την περιφερική, με αυξημένη κατανομή λίπους στους γλουτούς και στους μηρούς. Αρκετές επιπλοκές της παχυσαρκίας, όπως η ινσουλινοαντίσταση, ο ΣΔ2, η υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία, η στεφανιαία νόσος και οι ορμονοεξαρτώμενες νεοπλασίες σχετίζονται με την κεντρική μορφή παχυσαρκίας (4, 13). Αντίθετα, άτομα με περιφερική κατανομή λίπους εμφανίζουν λιγότερες μεταβολικές διαταραχές συγκριτικά με ατομα με κεντρική κατανομή λίπους (14). Ο μηχανισμός που συνδέει την κεντρική παχυσαρκία με αυξημένη νοσηρότητα παραμένει εν πολλοίς άγνωστος, αλλά αποδίδεται κατά βάση στη λειτουργία των σπλαγχνικών λιποκυττάρων, τα οποία είναι μεταβολικά πιο δραστήρια, εκκρίνοντας μια πλειάδα λιποκινών, με σημαντικό ρόλο στις συστηματικές επιπλοκές της παχυσαρκίας, σε σύγκριση με τα λιποκύτταρα άλλων περιοχών (15). Ακόμη, η απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων στην πυλαία κυκλοφορία, στο πλαίσιο της κεντρικής παχυσαρκίας, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ηπατικής στεάτωσης, η οποία επαυξάνει τη νοσηρότητα.

Η WC συσχετίζεται με την κεντρική εναπόθεση λίπους και είναι ένας απλός και αξιόπιστος έμμεσος δείκτης εκτίμησης της κεντρικής παχυσαρκίας, αλλά και ένας σημαντικός προγνωστικός δείκτης νοσηρότητας στους ενήλικες άνδρες και γυναίκες, όλων των ηλικιών και εθνοτήτων. Η WC θεωρείται ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για τον κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ2, σε σύγκριση με το ΔΜΣ (16). Τα προτεινόμενα όρια της WC είναι 102 cm και 88 cm για λευκούς άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα (17). Αυτά τα όρια αναφέρονται σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής προέλευσης και προέρχονται από τιμές WC που σχετίζονται με ΔΜΣ >30 kg/m². Οι ασιατικοί πληθυσμοί τείνουν να παρουσιάζουν μεγαλύτερο ποσοστό σωματικού λίπους σε ένα δεδομένο ΔΜΣ και εμφανίζουν μεγαλύτερη καρδιαγγειακή νοσηρότητα σε χαμηλότερα επίπεδα ΔΜΣ, σε σύγκριση με τους ευρωπαϊκούς (18, 19). Έτσι, τα προτεινόμενα όρια της WC για ασιατικούς πληθυσμούς είναι 90 cm και 80 cm, για άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα (20). Στον κινεζικό και ιαπωνικό πληθυσμό, τα προτεινόμενα όρια είναι ακόμη χαμηλότερα, 85 cm και 80 cm, για άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα, με ακόμη χαμηλότερες τιμές  για τον ινδικό πληθυσμό (21).

2.1.3. Αύξηση βάρους

Πλην ενός δεδομένου ΔΜΣ, σημαντικός παράγοντας, που τροποποιεί τον σχετιζόμενο με την παχυσαρκία κίνδυνο νοσηρότητας, είναι η αύξηση βάρους κατά την ενηλικίωση. Αυτή αποτελεί ένα δυναμικό, μεταβαλλόμενο μέγεθος και διαφοροποιείται από το ΔΜΣ, ο οποίος είναι ένα στατικό μέγεθος. Έχει αναφερθεί ότι αύξηση βάρους >5 kg στις ηλικίες 18 έως 20 ετών αυξάνει τον κίνδυνο νοσηρότητας για ΣΔ2, υπέρταση και στεφανιαία νόσο, ανεξάρητα από τον αρχικό ΔΜΣ (9).

2.1.4. Φυσική δραστηριότητα

Ο κίνδυνος νοσηρότητας για καρδιαγγειακά νοσήματα ή ΣΔ2 εξαιτίας της παχυσαρκίας μπορεί να τροποποιηθεί από την αεροβική γυμναστική. Πράγματι, βρέθηκε ότι η επίπτωση ΣΔ2 και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα ήταν μειωμένη σε άνδρες που γυμναζόταν τακτικά (σύμφωνα με τη μέγιστη ικανότητα κατανάλωσης οξυγόνου, κατά τη διάρκεια αεροβικής άσκησης), συγκριτικά με άνδρες που δεν γυμναζόταν (22).

2.1.5. Εθνικότητα

Ο κίνδυνος νοσηρότητας εξαιτίας της παχυσαρκίας επηρεάζεται από την εθνικότητα (23). Ο κίνδυνος ΣΔ2 είναι μεγαλύτερος σε πληθυσμούς της Νοτιοανατολικής Ασίας, σε σύγκριση με πληθυσμούς της λευκής φυλής ίδιου ΔΜΣ (23).

2.1.6. Συνοσηρότητες

Σε υπέρβαρους ή παχύσαρκους ασθενείς με ορισμένες συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις, ο κίνδυνος θνησιμότητας είναι, παραδόξως, χαμηλότερος σε σύγκριση με ασθενείς φυσιολογικού ΔΜΣ. Αυτό το φαινόμενο, όπου η παχυσαρκία φαίνεται να αποτελεί προστατευτικό παράγοντα για ορισμένα νοσήματα και σχετίζεται με μεγαλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης, ονομάζεται φαινόμενο «αντίστροφης επιδημιολογίας» (24) και παρατηρείται κυρίως σε ασθενείς με: 1) καρδιαγγειακή νόσο, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, στεφανιαία νόσο και περιφερειακή αρτηριακή νόσο (25),  2) κατάγματα ισχίου (26), 3) χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (27), 4) φυματίωση και 5) ρευματοειδή αρθρίτιδα (28).  Ειδικότερα, οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και παχυσαρκία τάξης Ι παρουσιάζουν χαμηλότερο κίνδυνο θνητότητας σε σύγκριση με ασθενείς φυσιολογικού βάρους (29). Όμως, είναι γεγονός  ότι ο ΔΜΣ των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ελαττώνεται, προϊούσας της νόσου.

2.2. Παχυσαρκία χωρίς επιπρόσθετες μεταβολικές διαταραχές

Όπως αναφέρθηκε, η παχυσαρκία συνδέεται συχνά με μεταβολικές διαταραχές, όπως ινσουλινοαντίσταση, ΣΔ2, υπέρταση και δυσλιπιδαιμία με αύξηση στον ορό των τριγλυκεριδίων και μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης-χοληστερόλη (HDL-C) (10, 30). Ωστόσο,  περίπου 25% των παχύσαρκων ατόμων δεν παρουσιάζουν μεταβολικές διαταραχές, με βάση την εκτίμηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, όπως μετρήθηκε με την ευγλυκαιμική υπερινσουλιναιμική δοκιμασία ινσουλινικού αποκλεισμού (31, 32). Επιπροσθέτα, η μελέτη NHANES που διεξήχθη τη δεκαετία 1994 – 2004 κατέδειξε ότι το 32% των παχύσαρκων ενηλίκων δεν παρουσίαζαν μεταβολικές διαταραχές, δηλαδή δεν είχαν παραπάνω από μία καρδιομεταβολική διαταραχή, όπως αρτηριακή υπέρταση, υψηλό δείκτη ινσουλινοαντίστασης (homeostatic model of assessment insulin resistance, HOMA-IR), υπεργλυκαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υψηλές συγκεντρώσεις C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και χαμηλές συγκεντρώσεις HDL-C ορού (33).

Η αναγνώριση του γεγονότος ότι ένα υποσύνολο παχύσαρκων ατόμων είναι ανθεκτικό στις τυπικές μεταβολικές επιπλοκές της παχυσαρκίας οδήγησε αρκετούς ερευνητές σε μια προσπάθεια μελέτης των χαρακτηριστικών εκείνων που διακρίνουν τους μεταβολικά «υγιείς» παχύσαρκους από τους υπόλοιπους. Γενικά, παρατηρήθηκε ότι τα άτομα με μεταβολικά «καλοήθη» παχυσαρκία (34) χαρακτηρίζονται από μικρότερη εναπόθεση ηπατικού και σπλαγχνικού λίπους και φυσιολογικές τιμές δεικτών φλεγμονής, ινσουλινοαντίστασης, αρτηριακής πίεσης και λιπιδαιμικού προφίλ σε σύγκριση με τα υπόλοιπα παχύσαρκα άτομα που έχουν το ίδιο ποσοστό σωματικού λίπους (35-37). Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι τα παχύσαρκα άτομα που δεν παρουσιάζουν μεταβολικές διαταραχές δεν εμφάνισαν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ2 ή καρδιαγγειακής νόσου, μετά από 11 χρόνια παρακολούθησης, σε σύγκριση με άτομα φυσιολογικού ΔΜΣ χωρίς μεταβολικές διαταραχές. Αντίθετα, λιποβαρή ή παχύσαρκα άτομα με μεταβολικές διαταραχές διατρέχουν τετραπλάσιο έως ενδεκαπλάσιο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ2, σε σύγκριση με άτομα φυσιολογικού ΔΜΣ χωρίς μεταβολικές διαταραχές (8, 38).

Σημειώνεται ότι ο όρος «μεταβολικά υγιής» παχυσαρκία δεν είναι καθολικά αποδεκτός, καθώς υπάρχουν και δεδομένα που αμφισβητούν την ορθότητά του. Πρόσφατη μετανάλυση έδειξε ότι οι «μεταβολικά υγιείς» παχύσαρκοι είχαν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγεικών νοσημάτων και θνησιμότητας, συγκριτικά με άτομα φυσιολογικού βάρους, όταν εκτιμήθηκαν προοπτικές μελέτες διάρκειας >10 ετών (39). Φαίνεται ότι οι μεταβολικά «υγιείς» παχύσαρκοι έχουν ελαττωμένο 10-ετή κίνδυνο θνησιμότητας συγκριτικά με μεταβολικά «μη-υγιείς» παχύσαρκους παρόμοιου ΔΜΣ, αλλά οριακά αυξημένο κίνδυνο συγκριτικά με μεταβολικά «υγιή» άτομα φυσιολογικού βάρους (σχετικός κίνδυνος, relative risk [RR]=1,24, 95% CI=1,02-1,55).  Στην ίδια μετανάλυση, όλες οι μεταβολικά «μη-υγιείς» ομάδες είχαν παρόμοια αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας συγκριτικά με μεταβολικά «υγιείς» ομάδες αντίστοιχου ΔΜΣ (φυσιολογικού βάρους: RR=3,14, 95% CI=2.36-3.93, υπέρβαροι: RR=2,70, 95% CI=2,08-3,30 και παχύσαρκοι (RR=2.65, 95% CI=2,18-3,12) (39).

3. Επιπολασμός

Κατά τις τελευταίες δεκαετίες, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας έχει αυξηθεί σημαντικά, σε παγκόσμιο επίπεδο. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), το 2008 περίπου 1,6 δισεκατομμύρια άνθρωποι άνω των 15 ετών ήταν υπέρβαροι, ενώ τουλάχιστον 400 εκατομμύρια παχύσαρκοι. Οι εκτιμήσεις του ΠΟΥ για το μέλλον είναι ανησυχητικές, καθώς υπολογίζεται ότι το 2015 ο αριθμός των υπέρβαρων ανθρώπων θα φθάσει τα 2,3 δισεκατομμύρια και των παχύσαρκων θα ξεπεράσει τα 700 εκατομμύρια. Οι προβλέψεις για το 2030 είναι ακόμα πιο δυσοίωνες, με επιπλέον αύξηση της συχνότητας της παχυσαρκίας κατά 15%.

Στις ΗΠΑ, περίπου το ένα τρίτο των ενηλίκων ηλικίας 20-74 ετών θεωρούνται παχύσαρκοι (40). Σύμφωνα με μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας (ΔΜΣ ≥ 30 kg/m²) αυξήθηκε από 13% το 1960 σε 32% σήμερα (40, 41), ενώ πάνω από το 68% των Αμερικανών θεωρούνται υπέρβαροι (ΔΜΣ ≥ 25 kg/m²). Περίπου 5,7% των Αμερικανών πάσχουν από σοβαρή παχυσαρκία (ΔΜΣ ≥ 40 kg/m²). Ο επιπολασμός της παχυσαρκίας αυξάνει προοδευτικά από την ηλικία των 20 ετών έως την ηλικία των 50 ετών, με πτωτικές τάσεις μετά τις ηλικίες των 60 – 70 ετών. Η παχυσαρκία είναι πιο συχνή στις γυναίκες, στα χαμηλά κοινωνικο-οικονομικά στρώματα, στη μαύρη και λατινο-αμερικανική φυλή.

Οι χώρες της Μεσογείου, και ειδικότερα οι χώρες της Νοτιοανατολικής Ευρώπης, παρουσιάζουν μεγαλύτερα ποσοστά υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων, σε σύγκριση με της χώρες της Βορειοδυτικής Ευρώπης. Το πρόβλημα της παχυσαρκίας έχει λάβει ανησυχητικές διαστάσεις στην Ελλάδα, καθώς το 35% του γενικού πληθυσμού είναι υπέρβαροι, ενώ το 22,5% παχύσαρκοι. Η παχυσαρκία στις γυναίκες αυξάνεται, με αποτέλεσμα η χώρα μας να κατέχει τα πρωτεία σε γυναίκες ηλικίας > 18 ετών, με ποσοστό υπέρβαρων 41% και παχύσαρκων παχύσαρκων 30% (42-44).

Όσον αφορά στην παιδική παχυσαρκία, ο επιπολασμός των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών έχει αυξηθεί δραματικά, σε παγκόσμιο επίπεδο, κατά τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, τόσο στις αναπτυγμένες όσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες (45). Σε σύγκριση με τις προηγούμενες δεκαετίες, τα ποσοστά των παχύσαρκων παιδιών στις αναπτυγμένες χώρες έχουν υπερδιπλασιαστεί, ενώ στις αναπτυσσόμενες χώρες τα αντίστοιχα ποσοστά έχουν ανέλθει σε τέτοιο σημείο, ώστε να χαρακτηριστεί η παιδική παχυσαρκία ως επιδημία (45, 46). Το 2008, υπολογίστηκε ότι τουλάχιστον 20 εκατομμύρια παιδιά παγκοσμίως ήταν υπέρβαρα. Στα παιδιά, η συχνότητα της παχυσαρκίας ανήλθε από 4,2% το 1990 στο 6,7% το 2010, ενώ η αυξητική αυτή τάση αναμένεται να παρουσιάσει περαιτέρω άνοδο (πρόβλεψη για 9,1% το 2020). Συγκεκριμένα, στις ΗΠΑ, ο επιπολασμός των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών αυξήθηκε από 13,8% τα έτη 1999 – 2000 σε 16% τα έτη 2003 – 2004, στα κορίτσια και από 14,0% σε 18,2% στα αγόρια (40, 47). Στις Ευρωπαϊκές χώρες, τα ποσοστά παιδικής παχυσαρκίας έχουν επίσης αυξηθεί ανησυχητικά. Ο επιπολασμός των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών κυμαίνεται από 10 – 20% στις χώρες της Βορείου Ευρώπης έως 20 – 40% στις χώρες της Νοτίου Ευρώπης (48). Αν και τα ερευνητικά δεδομένα αναφορικά με την παιδική παχυσαρκία στην Ελλάδα είναι ελλιπή, παρατηρείται ένα εξαιρετικά υψηλό ποσοστό υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών, συγκρίσιμο με τα αντίστοιχα ποσοστά των χωρών της Νοτίου Ευρώπης, κατατάσσοντας πιθανώς τη χώρα μας στην πρώτη θέση πανευρωπαϊκά (49). Παρά τη συνεχιζόμενη καταγραφή υψηλών ποσοστών παιδικής παχυσαρκίας, το 2012 ανακοινώθηκαν πτωτικές τάσεις και αισιόδοξα μηνύματα στα ελληνικά μέσα μαζικής ενημέρωσης. Χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση της συχνότητας εμφάνισης παιδικής παχυσαρκίας στην Ελλάδα, με ακριβή καταγραφή και εκτίμηση των πραγματικών διαστάσεών της, με ευρεία έρευνα με αντιπροσωπευτικό μεγάλο πληθυσμιακό δείγμα παιδιών όλων των ηλικιών, από όλα τα γεωγραφικά διαμερίσματα της χώρας. Η ακριβής εκτίμηση της παιδικής παχυσαρκίας στην Ελλάδα θα συμβάλλει ουσιαστικά στην κατάστρωση αποτελεσματικών στρατηγικών παρέμβασης, με απώτερο σκοπό την πρόληψη της παιδικής παχυσαρκίας και των μακροπρόθεσμων επιπλοκών της. Επισημαίνεται ότι οι απώτερες συνέπειες της παχυσαρκίας αναμένονται αυξημένες, όταν η παχυσαρκία ξεκινά στην παιδική ηλικία, κυρίως λόγω της μακροχρόνιας επίδρασης του δυσμενούς μεταβολικού περιβάλλοντος (50).

4. Αιτιολογία: αλληλεπίδραση κληρονομικότητας και περιβάλλοντος

Η παχυσαρκία οφείλεται στη χρόνια διαταραχή του ισοζυγίου ενέργειας, δηλαδή στην αύξηση της πρόσληψης θερμίδων για μεγάλο χρονικό διάστημα, σε σχέση με την κατανάλωση ενέργειας. Η τελευταία αντιστοιχεί στην ενέργεια για το βασικό μεταβολισμό, την ενέργεια που δαπανάται κατά τη σωματική δραστηριότητα και την ενέργεια που δαπανάται κατά τη σίτιση (σιτιογενής θερμογένεση). Όταν η προσλαμβανόμενη ενέργεια είναι περισσότερη από την ενέργεια που καταναλώνεται, τότε η περίσσεια αποθηκεύεται στο λιπώδη ιστό, με αποτέλεσμα αύξηση του σωματικού βάρους. Μικρές αλλά χρόνιες διαφορές μεταξύ  προσλαμβανόμενης ενέργειας και καταναλισκόμενης ενέργειας μπορεί να προκαλέσουν σημαντική αύξηση στο σωματικό λίπος. Ως παράδειγμα, η πρόσληψη 5% πεοσσότερων θερμίδων για ένα έτος είναι δυνατό να επιφέρει αύξηση του σωματικού λίπους κατά 5 kg. Ωστόσο, είναι αρκετά δύσκολο να ποσοτικοποιηθούν όλες οι παράμετροι του ενεργειακού ισοζυγίου σε μια χρονική περίοδο, εξαιτίας της πολυπλοκότητας των νευροενδοκρινικών και μεταβολικών συστημάτων που διέπουν τη ρύθμιση της ενεργειακής πρόσληψης, αποθήκευσης και κατανάλωσης.

Το σωματικό βάρος εξαρτάται από την πολύπλοκη αλληλεπίδραση της κληρονομικότητας με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η παχυσαρκία παρατηρείται συχνά σε πολλά μέλη οικογενειών. Ο τύπος της κληρονομικότητας που καθορίζει το σωματικό βάρος μοιάζει με εκείνον του ύψους, που σπάνια (5-10%) ακολουθεί τους νόμους του Mendel. Ο ΔΜΣ των υιοθετημένων παιδιών προσομοιάζει το ΔΜΣ των βιολογικών τους γονιών (51). Κατά ανάλογο τρόπο, μονοωογενείς δίδυμοι παρουσιάζουν παραπλήσιο ΔΜΣ, ενώ ο ΔΜΣ εμφανίζει μεγαλύτερη διακύμανση στους διζυγωτικούς διδύμους (52). Επίσης, παιδιά δύο παχύσαρκων γονιών έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα παχυσαρκίας συγκρτιτικά με εκείνα που έχουν ενα γονιό παχύσαρκο, με τη μητρική παχυσαρκία να προκρίνεται ως σημαντικότερη επιρροή της πατρικής από κάποιες, όχι όμως όλους τους συγγραφείς (53). Παρότι οι μελέτες αυτές παρέχουν ενδείξεις για γενετική συμμετοχή στην αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας, το τελικό αποτέλεσμα προκύπτει από την αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Οι αρχικές προσπάθειες ποσοτικοποίησης της συμμετοχής γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων είχαν αποδώσει ποσοστό περί το 70% στους γενετικούς παράγοντες, αλλά αργότερα το ποσοστό προσαρμόσθηκε στο 40-50% (54), ίσως λόγω αύξησης της επιρροής ενός διογκούμενου περιβαλλοντικού παράγοντα (“obesigenic environment”).

Η επίδραση της κληρονομικότητας εκδηλώνεται τόσο στην πρόσληψη όσο και στην κατανάλωση ενέργειας. Είναι, επίσης, γνωστό ότι η πιθανότητα εμφάνισης παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή αυξάνεται με την ύπαρξη παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία και την παρουσία παχυσαρκίας στους γονείς. Συγκεκριμένα, η πιθανότητα εμφάνισης παχυσαρκίας στις ηλικίες των 21 – 29 ετών κυμαίνεται από 8%, σε άτομα που ήταν παχύσαρκα κατά τη νηπιακή ηλικία και είχαν γονείς με φυσιολογικό ΔΜΣ, έως 79%, σε άτομα που ήταν παχύσαρκα σε ηλικίες μεταξύ των 10 – 14 ετών και είχαν τουλάχιστον έναν παχύσαρκο γονέα (55). Ο κίνδυνος ανάπτυξης παχυσαρκίας σε παιδί που έχει έναν ή δύο γονείς παχύσαρκους είναι κατά 4 ή 10 φορές μεγαλύτερος, αντίστοιχα, σε σχέση με τον κίνδυνο σε παιδί γονέων με φυσιολογικό βάρος.

Η μεγάλη αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας από τη δεκαετία του ΄80 προήλθε κυρίως από μεταβολές περιβαλλοντικών παραγόντων, που αυξάνουν την πρόσληψη θερμίδων και ελαττώνουν τη σωματική δραστηριότητα. Το περιβάλλον διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στην εμφάνιση της παχυσαρκίας, όπως διαφαίνεται από το γεγονός ότι η ασιτία προλαμβάνει την παχυσαρκία, ακόμη και στις πιο προδιατεθειμένες για παχυσαρκία κοινωνίες. Επίσης, η κληρονομικότητα είναι δυνατό να επηρεάσει την προδιάθεση για παχυσαρκία, σε σχέση με συγκεκριμένες δίαιτες και τη διαθεσιμότητα των ειδών διατροφής.  Οι πολιτισμικοί παράγοντες είναι επίσης σημαντικοί στην εμφάνιση της παχυσαρκίας, διαδραματίζοντας ουσιαστικό ρόλο στη διαθεσιμότητα των τροφίμων, στη σύνθεση της δίαιτας και στο επίπεδο φυσικής δραστηριότητας ενός πληθυσμού. Στις βιομηχανικές κοινωνίες, η παχυσαρκία είναι πιο συχνή στις γυναίκες χαμηλής κοινωνικο-οικονομικής τάξης, ενώ στις αναπτυσσόμενες χώρες παχύσαρκες είναι οι πιο εύπορες γυναίκες.

Η μείωση των διατροφικών ελλείψεων που υπήρχαν στο παρελθόν, η επακόλουθη αύξηση της διαθεσιμότητας τροφίμων πλούσιων σε λίπη, των εύγεστων, προπαρασκευασμένων τροφίμων και αναψυκτικών στα εστιατόρια «fast food» και η υιοθέτηση ενός καθιστικού τρόπου ζωής, χωρίς φυσική δραστηριότητα, έχουν συμβάλλει αποφασιστικά στην αύξηση των υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων. Η τεχνολογική ανάπτυξη και η αυξανόμενη αστικοποίηση έχει συνεισφέρει, σε μεγάλο βαθμό, στην ελάττωση της φυσικής δραστηριότητας. Ειδικότερα, οι ώρες παρακολούθησης τηλεόρασης και χρήσης ηλεκτρονικού υπολογιστή οδηγούν σε αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη με την κατανάλωση αναψυκτικών και αυξημένων ποσοτήτων πρόχειρου φαγητού.

Τέλος, άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες που συνεισφέρουν στην αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας είναι η μείωση των ωρών ύπνου, λόγω της αύξησης των ωρών εργασίας, η ύπαρξη ψυχογενούς βουλιμίας, το σύνδρομο επεισοδιακής υπερφαγίας (binge eating disorder) και το κακό ωράριο των γευμάτων, με έλλειψη πρωινού γεύματος. Περιβαλλοντικοί παράγοντες υπό διερεύνηση είναι η αλλαγή της εντερικής χλωρίδας, που ενδέχεται να μεταβάλλει το ενεργειακό ισοζύγιο, οι ιογενείς λοιμώξεις (obesogenic viral infections)  και ο ρόλος των ενδοκρινικών διαταρακτών (endocrine disruptors) (56, 57).

4.1. Περιβαλλοντικές επιδράσεις σε πληθυσμούς με γενετική προδιάθεση

Πληθυσμοί με συγκεκριμένο γενετικό υπόβαθρο είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στην ανάπτυξη παχυσαρκίας και των επιπλοκών αυτής, όταν εκτεθούν στο δυτικό τρόπο διατροφής και ζωής. Παραδείγματα τέτοιων πληθυσμών αποτελούν οι Ινδιάνοι Pima, που ζουν στην Αριζόνα των ΗΠΑ, και οι ιθαγενείς της Βόρειας Αυστραλίας (Αβοριγίνες). Οι Ινδιάνοι Pima της Αριζόνας εμφάνισαν υψηλά ποσοστά παχυσαρκίας και ΣΔ2, όταν υιοθέτησαν ένα δυτικό τρόπο διατροφής, με αυξημένη κατανάλωση λιπών (50% της προσλαμβανόμενης ενέργειας) και ακολούθησαν καθιστική ζωή, σε σύγκριση με τους Ινδιάνους Pima που παρέμειναν στο Βόρειο Μεξικό, απομονωμένοι από το σύγχρονο τρόπο ζωής και διατροφής (58). Οι Αβοριγίνες αποτελούν επίσης ευάλωτο πληθυσμό στο σύγχρονο τρόπο διατροφής και ζωής, με υψηλά ποσοστά παχυσαρκίας, ΣΔ2 και υπερτριγλυκεριδαιμίας (59).

4.2. Μονογονιδιακά αίτια

Από το 2007, η αυτοματοποίηση των τεχνολογιών ανάλυσης των αλληλουχιών DNA και η εφαρμογή των μελετών σάρωσης ολόκληρου του γονιδιώματος (genome-wide associations studies, GWAS) συνεισέφεραν ουσιαστικά στη γενετική μελέτη της παχυσαρκίας. Στις μονογονιδιακές, μεντελικές αιτίες της παχυσαρκίας εμπλέκονται οκτώ γονίδια και το χρωμοσωμικό έλλειμμα 16p11.2, ενώ περισσότεροι από 60 μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) σχετίζονται, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό, με τις πολυγονιδιακές αιτίες παχυσαρκίας (60).Από την ιστορική ανακάλυψη, το 1994, της λεπτίνης, μιας πρωτεΐνης που παράγεται στο λιπώδη ιστό, έχει επιτευχθεί μεγάλη πρόοδος στην κατανόηση του μοριακού μηχανισμού που διέπει τη ρύθμιση του σωματικού λίπους. Τα τελευταία έτη, έχουν περιγραφεί αρκετές, πλην όμως σπάνιες, μονογονιδιακές αιτίες παχυσαρκίας στον άνθρωπο. Αυτές αποτελούν το 5 – 10% των περιπτώσεων παχυσαρκίας και αποδίδονται στην παρουσία μεταλλάξεων σε μεμονωμένα γονίδια, που δρουν, κυρίως, στο μονοπάτι λεπτίνης – μελανοκορτίνης του υποθαλάμου. Τα εμπλεκόμενα γονίδια είναι τα γονίδια τα οποία κωδικοποιούν τη λεπτί­νη (LEP, leptin), τον υποδοχέα της λεπτίνης (LEPR, leptin receptor), την προ-οπιομελανοκορτίνη (POMC), την κονβερ­τάση 1 (PCSK1, proprotein convertase subtilisin / kexin type 1), τον υποδοχέα-4 της μελανοκορτίνης (MC4R, melanocortin-4 receptor), το μεταγραφικό παράγοντα SIM1 (single-minded homolog 1, ομό­λογο ως προς το γονίδιο sim της Drosophila), τον εγκεφαλικο νευροτροφικό παράγοντα (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) και τον υποδοχέα του TrkB, που κωδικοποιεί το γονίδιο του νευροτροφικού υποδοχέα τυροσινικής κινάσης τύπου 2 (NTRK2, neurotrophic tyrosine receptor kinase type 2).

Η λεπτίνη είναι μια μικρή πρωτεΐνη 167 αμινοξέων, που παράγεται στα λιποκύτταρα και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης, στη δράση της ινσουλίνης και στο μεταβολισμό των λιπιδίων (61, 62). Σύμφωνα με τη θεωρία του λιποστάτη (lipostat theory), όταν αυξηθεί η μάζα του λιπώδους ιστού, απελευθερώνεται λεπτίνη, η οποία μεταφέρει στον εγκέφαλο το μήνυμα ότι υπάρχουν επαρκή αποθέματα λίπους, έτσι ώστε να ελαττωθεί η πρόσληψη ενέργειας και η σύνθεση λίπους και να αυξηθεί η κατανάλωση ενέργειας, με τη διέγερση της οξείδωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων (63). Αντίθετα, όταν ελαττωθεί η μάζα του λιπώδους ιστού, η σύνθεση της λεπτίνης ελαττώνεται, ώστε να ευωδοθεί η πρόσληψη τροφής και να περιοριστεί η οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων. Το αρχικό ενδιαφέρον για τη λεπτίνη υποκινήθηκε σε μεγάλο βαθμό από τον πιθανό ρόλο της στην πρόληψη της παχυσαρκίας. Ωστόσο, το σύστημα της λεπτίνης εξελίχθηκε για να προσαρμόζει τη δραστηριότητα και το μεταβολισμό των ζώων κατά τη διάρκεια περιόδων νηστείας και ασιτίας και όχι να περιορίζει το σωματικό βάρος (64). Η λεπτίνη, αρχικά, αναγνωρίστηκε ως το προϊόν του γονιδίου ob, που υπάρχει στους επίμυες αλλά και στον άνθρωπο (γονίδιο LEP), το οποίο εκφράζεται κυρίως στο λιπώδη ιστό. Επίμυες με δύο ελαττωματικά αντίγραφα αυτού του γονιδίου (γονότυπος ob/ob–) αναπτύσσουν υπερφαγία, βαριά παχυσαρκία, αντοχή στην ινσουλίνη και άλλες ενδοκρινικές διαταραχές, οι οποίες με τη χορήγηση λεπτίνης αποκαθίστανται (65). Επίσης, επίμυες με δύο ελαττωματικά αντίγραφα του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της λεπτίνης (γονότυπος db/db-) εμφανίζουν παχυσαρκία και ΣΔ, αφού διαταράσσεται η σηματοδοτική οδός της λεπτίνης (65).

Στη διεθνή βιβλιογραφία, έχουν περιγραφεί οικογένειες με μεταλλάξεις στο γονίδιο της λεπτίνης (66, 67). Η ανεπάρκεια στη σύνθεση της λεπτίνης μπορεί να αποδοθεί είτε σε απώλεια ενός νουκλεοτιδίου στη θέση 398 του γονιδίου LEP, που οδηγεί στην παραγωγή μιας μη λειτουργικής πρωτεΐνης, με μικρότερο αριθμό αμινοξέων, είτε σε μια δυσυνθετική μετάλλαξη (missense mutation) Arg105Trp. Η πρώτη μετάλλαξη οδηγεί πρακτικά σε μηδενική λεπτίνη ορού, ενώ η δεύτερη σε υπολεπτιναιμία (66, 67). Κλινικά, οι ασθενείς εμφανίζουν σοβαρή, πρώιμης έναρξης παχυσαρκία, υπερφαγία, υπερινσουλιναιμία, υπερλιπιδαιμία, υπογονιμότητα και διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος. Η χορήγηση λεπτίνης προκαλεί μείωση της όρεξης, του σωματικού βάρους και των συγκεντρώσεων ινσουλίνης και χοληστερόλης (68). Επίσης, έχουν περιγραφεί παχύσαρκα άτομα με μεταλλαγές στο γονίδιο του υποδοχέα της λεπτίνης (LEPR), σε αναλογία με τα ποντίκια db/db-. Η ανεπάρκεια στην παραγωγή του υποδοχέα της λεπτίνης είναι το αποτέλεσμα μιας μεταλλαγής στο σημείο συρραφής του εξoνίου 16 του γονιδίου, η οποία οδηγεί σε ένα υποδοχέα, με μικρότερο αριθμό αμινοξέων, χωρίς διαμεμβρανικό και ενδοκυτταρικό τμήμα, καθιστώντας αδύνατη την έναρξη δράσης της λεπτίνης. Τα άτομα αυτά παρουσιάζουν σοβαρή, πρώιμης έναρξης παχυσαρκία, με υψηλές συγκεντρώσεις λεπτίνης στο αίμα, αλλά χωρίς μεγάλες διαταραχές στη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα ή στις δοκιμασίες ανοχής στη γλυκόζη, σε αντίθεση με τους πάσχοντες από μεταλλάξεις στο γονίδιο της λεπτίνης (69).

H διέγερση της σηματοδοτικής οδού της λεπτίνης οδηγεί σε παραγωγή POMC και κατ’ επέκταση της ανορεξιογόνου α-μελανινοτρόπου ορμόνης (α-melatonin stimulating hormone, α-MSH) στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου. Επομένως, στα μονογονιδιακά αίτια παχυσαρκίας στον άνθρωπο ανήκουν και οι σημειακές μεταλλαγές στο γονίδιο της POMC (A6851T, 6906delC, 6996delC, 7133delC, C3804A, G7013T, 7100insGG, 7134delG), οι οποίες εκδηλώνονται με σοβαρή παχυσαρκία, διαταραχές στη μελάγχρωση του δέρματος και των τριχών (κόκκινα μαλλιά) και επινεφριδική ανεπάρκεια, εξαιτίας της αποτυχίας σύνθεσης της α-MSH και της φλοιο-επινεφριδιακής ορμόνης (ACTH) (70).

Μεταλλαγές στο γονίδιο της κονβερ­τάσης 1 της προ-ορμόνης (PCSK1: Glu250Stop, Gly483Arg, Del213Ala) προκαλούν σοβαρή παχυσαρκία, διαταραχή στην ανοχή της γλυκόζης, μεταγευματική υπογλυκαιμία, αύξηση των συγκεντρώσεων προ-ινσουλίνης και υπογοναδισμό. Το ένζυμο PCSK1 εμπλέκεται στην πρωτεολυτική διάσπαση και επεξεργασία της POMC. Η παχυσαρκία σε περιπτώσεις μεταλλάξεων στο γονίδιο PCSK1 οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης της ανορεξιογόνου α-MSH από την POMC. Είναι γνωστό ότι η α-MSH προσδένεται στον υποδοχέα της μελανοκορτίνης (MC4R), ο οποίος αποτελεί σημαντικό υποθαλαμικό υποδοχέα, που αναστέλλει την όρεξη. Αν και σπάνιες, οι μεταλλαγές στο γονίδιο της MC4R αποτελούν την πιο συχνή μονογονιδιακή αιτία παχυσαρκίας στον άνθρωπο (0,09-0,15% του γενικού πληθυσμού και το 5% των περιπτώσεων σοβαρής παχυσαρκίας) (71). Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 150 σημειακές μεταλλαγές στο γονίδιο της MC4R, οι οποίες οδηγούν σε απώλεια της λειτουργίας του υποδοχέα (72). Σε επίπεδο πολυμορφισμών μεμονωμένων γονιδίων (SNPs), έχουν περιγραφεί δύο σπάνιοι πολυμορφισμοί (l251L και V103l), που σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο παχυσαρκίας σε Ευρωπαίους και Ασιάτες. Κατ΄αντίστροφο τρόπο, έχουν περιγραφεί πολυμορφισμοί του γονιδίου MCR4 (π.χ. rs17782313), που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας. Γι’ αυτό το λόγο, ο υποδοχέας MCR4 έχει χαρακτηριστεί ως ένας «διπρόσωπος» ρυθμιστής της παχυσαρκίας (janus obesity gene) (60).

Οι νευροτροφικοί παράγοντες του εγκεφάλου, όπως ο BDNF, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην επιβίωση και διαφοροποίηση των νευρώνων του περιφερικού νευρικού συστήματος, καθώς και στη ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου. Η σηματοδότησή τους επιτελείται με την ενεργοποίηση των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης της οικογένειας Trk (73).  Έχει περιγραφεί μετάλλαξη στο γονίδιο NTRK2, που κωδικοποιεί τον υποδοχέα TrkB, σε ένα παχύσαρκο παιδί με υπερφαγία (73). Επίσης, μία χρωμοσωμιακή αναστροφή στην περιοχή του γονιδίου BDNF [inv (11)(p13p15.3)] προκάλεσε ελάττωση της έκφρασής του κατά 50%, σε παχύσαρκη ασθενή.

Ο μεταγραφικός παράγοντας SIM1 εμπλέκεται στο σχηματισμό του παρακοιλιακού και υπεροπτικού πυρήνα του υποθαλάμου και μετέχει στα μεταβολικά μονοπάτια του MCR4. Έχει περιγραφεί μία ισορροπημένη μετατόπιση μεταξύ των χρωμοσωμιακών περιοχών 1p22.1 και 6q16.2 με διακοπή της συνέχειας του γονιδίου SIM1 που προκάλεσε σοβαρή παχυσαρκία σε κορίτσι 5,5 ετών, το οποίο ζύγιζε 47 kg (30).

Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 30 μονογονιδιακές διαταραχές, όπου η παχυσαρκία αποτελεί κύριο χαρακτηριστικό, συνδυαζόμενη συχνά με νοητική υστέρηση, δυσμορφίες και διαταραχές ανάπτυξης. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, πρόκειται για γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες άγνωστης λειτουργίας.

Σε αντίθεση με τους επίμυες, στον άνθρωπο δεν έχουν περιγραφεί μεταλλάξεις στα γονίδια tub, fat και AgRP. Το γονίδιο tub κωδικοποιεί ένα υποθαλαμικό πεπτίδιο άγνωστης λειτουργίας, η μετάλλαξη του οποίου προκαλεί παχυσαρκία όψιμης έναρξης. Το γονίδιο fat κωδικοποιεί μια καρβοξυπεπτιδάση Ε, η μετάλλαξη του οποίου προκαλεί παχυσαρκία οφειλόμενη στη διαταραχή παραγωγής νευροπεπτιδίων. Το νευροπεπτίδιο AgRP (Agouti-related protein) εκφράζεται στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου, όπου ανταγωνίζεται τη δράση της ανορεξιογόνου  α-MSH στους MC4R υποδοχείς, οδηγώντας σε υπερφαγία και παχυσαρκία (74).

4.3. Πολυγονιδιακά αίτια

Σε αντίθεση με το μικρό αριθμό μεταλλαγμένων γονιδίων που ευθύνονται για την πρόκληση παχυσαρκίας σε ένα μικρό αριθμό ατόμων, δεν έχει διερευνηθεί ακόμη ικανός αριθμός γονιδίων με μεταβολές σε αλληλουχίες DNA που συμβάλλουν στην εμφάνιση παχυσαρκίας στο γενικό πληθυσμό. Τα αποτελέσματα ερευνών που μελετούν ολόκληρο το γονιδίωμα (GWAS), με σκοπό την ανίχνευση γενετικών τόπων, υπεύθυνων για την παχυσαρκία στο γενικό πληθυσμό, ήταν πενιχρά, με μέτρια συμβολή στη συνολική γενετική προδιάθεση για υψηλό ΔΜΣ ή παχυσαρκία. Το πιο συχνά ανευρισκόμενο γονίδιο στις πολυγονιδιακές αιτίες της παχυσαρκίας είναι το FTO (fat and mass obesity associated gene), με περισσότερα από 560 δημοσιευμένα άρθρα στη διεθνή ιατρική βιβλιογραφία. Το γονίδιο FTO κωδικοποιεί μια απομεθυλάση του DNA, η οποία εκφράζεται στους πυρήνες του υποθαλάμου και συνδέεται με την κεντρική ρύθμιση της ενεργειακής ομοιοστασίας, συμμετέχοντας σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA (75). Έχουν περιγραφεί αρκετοί πολυμορφισμοί SNPs του γονιδίου FTO. Ωστόσο, μόνο για έξι από αυτούς (rs9936609, rs9930506, rs1121980, rs1421085, rs17817449, rs 3751812) βρέθηκαν ισχυρές ενδείξεις συσχέτισης με την παχυσαρκία και το ΔΜΣ, τόσο σε ευρωπαϊκούς, ασιατικούς και αμερικανικούς πληθυσμούς. Συγκεκριμένα, οι ομόζυγοι φορείς του rs9936609 SNP ζύγιζαν τρία kg περισσότερο και παρουσίαζαν κατά 1,67 φορές αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας, σε σύγκριση με μη φορείς (76). Εκτός του γονιδίου FTO, εντοπίστηκαν γενετικές περιοχές κοντά στα γονίδια MC4R και TMEM18 (γονίδιο που κωδικοποιεί ένα διαμεμβρανικό υποδοχέα, που παίζει ρόλο στην κυτταρική διακίνηση), οι οποίες εμφανίζουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την παχυσαρκία, αλλά μικρή συμβολή στη διακύμανση του ΔΜΣ. Στον Ελληνικό πληθυσμό, διεξήχθη μικρός αριθμός μελετών πολυμορφισμών γονιδίων SNPs σχετιζόμενων με παιδική και ενήλικη παχυσαρκία, σε σχετικά μικρό πληθυσμιακό δείγμα. Σε αυτές εντοπίσθηκαν πολυμορφισμοί SNPs που αυξάνουν σημαντικά τη γενετική προδιάθεση για παχυσαρκία, αλλά εξηγούν μικρό ποσοστό της διακύμανσης του ΔΜΣ, όπως πολυμορφισμοί των γονιδίων LEPR, TMEM18, FABP2, FTO, MC4R, PRL, AIF1, PCSK1 (77, 78).

Επισημαίνεται ότι η πλειοψηφία των γονιδίων που έχουν ανιχνευθεί έως σήμερα και ευθύνονται για την εμφάνιση παχυσαρκίας εκφράζεται στην υποθαλαμική περιοχή, η οποία αποτελεί την κύρια περιοχή της κεντρική ρύθμιση της ενεργειακής ομοιοστασίας. Επισημαίνεται ότι όλοι οι προαναφερόμενοι πολυμορφισμοί SNPs εξηγούν λιγότερο από το 3% της διακύμανσης του ΔΜΣ στο γενικό πληθυσμό. Επειδή η παχυσαρκία οφείλεται σε κληρονομικούς παράγοντες σε ποσοστό 40-50%, αναμένεται να ανιχνευθούν και άλλοι γενετικοί τόποι, που να μπορούν να εξηγήσουν ουσιαστικότερα τη συμβολή της γενετικής προδιάθεσης στην εκδήλωση της παχυσαρκίας. Η διερεύνηση της συμβολής των γονιδίων στην εμφάνιση της παχυσαρκίας θα συνεισφέρει ουσιαστικά, αφ’ ενός στην ανίχνευση ατόμων με υψηλό κίνδυνο εκδήλωσης παχυσαρκίας και, αφ’ ετέρου, στην κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών, που εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας. Ωστόσο, ο δρόμος της πλήρους ανίχνευσης του συνόλου των γονιδίων που ενοχοποιούνται στην εκδήλωση της παχυσαρκίας, καθώς και ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης των γονιδίων με το περιβάλλον είναι μακρύς και πολύπλοκος.

4.4. Γενετικά σύνδρομα

Ένα μικρό ποσοστό παχυσαρκίας οφείλεται σε γενετικά σύνδρομα, με καθορισμένο τρόπο κληρονομικότητας. Το πιο αντιπροσωπευτικό γενετικό σύνδρομο είναι το σύνδρομο Prader – Willi με συχνότητα 1:25.000 γεννήσεις. Οφείλεται στη χρωμοσωμική έλλειψη του τμήματος 15q11.2-q12 (79), η οποία είναι απότοκος είτε έλλειψης (75% των περιπτώσεων), είτε πλήρους απώλειας του πατρικού χρωμοσώματος 15 και την παρουσία δύο μητρικών ομόλογων χρωμοσωμάτων (μητρική μονογονεϊκή δισωμία). Ο ρόλος των γονιδίων που βρίσκονται στο τμήμα 15q11.2-q13, καθώς και ο μηχανισμός πρόκλησης παχυσαρκίας δεν έχουν αποσαφηνιστεί ακόμη (79). Πιθανώς, η χαμηλή έκφραση της σηματοδοτικής πρωτεΐνης νεκδίνη (necdin) αποτελεί σημαντικό παράγοντα ελαττωματικής ανάπτυξης υποθαλαμικών κέντρων του εγκεφάλου. Tο σύνδρομο Prader-Willi χαρακτηρίζεται ως μια νευρο-αναπτυξιακή διαταραχή, η οποία εκδηλώνεται συνήθως με παχυσαρκία, υπερφαγία, νοητική υστέρηση, υποτονία, κοντό ανάστημα, κοντά άκρα, μικρό στόμα, αμυγδαλοειδείς οφθαλμούς, κρυψορχία και δευτεροπαθή υπογοναδισμό.

Το σύνδρομο Bardet-Biedl αποτελεί ένα γενετικό σύνδρομο με ετήσια επίπτωση  1:160.000 στη Βόρεια Ευρώπη, το οποίο κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και εκδηλώνεται συνήθως με παχυσαρκία, νοητική υστέρηση, μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια, πολυδακτυλία, νεφρικές και καρδιακές ανωμαλίες, ΣΔ και υπογοναδισμό. Έως σήμερα, έχουν ανιχνευθεί 16 γονίδια που σχετίζονται με το σύνδρομο Bardet-Biedl, ενώ οι κωδικοποιημένες πρωτεΐνες τους σχηματίζουν δύο πολυπρωτεϊνικά συμπλέγματα τα οποία εμπλέκονται στη λειτουργία των κροσσών και στην ενδοκυτταρική μεταφορά μέσω μικροσωληνίσκων του κυτταροσκελετού. Νεότερα δεδομένα επισημαίνουν το ρόλο ορισμένων μεταλλάξεων, που διαταράσσουν την ενδοκυτταρική μεταφορά του υποδοχέα της λεπτίνης σε υποθαλαμικούς νευρώνες, προκαλώντας αντίσταση στη δράση της λεπτίνης (80). Το σύνδρομο αναφέρεται και ως Laurence–Moon–Bardet–Biedl, παρότι υπάρχει και η άποψη ότι τα δύο σύνδρομα αποτελούν συναφείς, αλλά όχι ταυτόσημες οντότητες. Πρόσφατα δεδομένα γονιδιακής ανάλυσης ασθενών που είχαν διαγνωσθεί ως σύνδρομο Bardet-Biedl ή Laurence-Moon είναι ενδεικτικά ενιαίου συνδρόμου. Πιθανώς, επειδή οι ελαττωματικές πρωτεΐνες του συνδρόμου (πρωτεΐνες BBS) είναι απαραίτητες για την ανάπτυξη πολλών οργάνων, η φαινοτυπική έκφραση παρουσιάζει μεγάλη διακύμανση, γεγονός που οδήγησε στην προαναφερθείσα διχογνωμία (80, 81).

Το σύνδρομο Alström είναι ένα σπάνιο γενετικό σύνδρομο με 501 καταγεγραμμένες περιπτώσεις σε 47 χώρες, το οποίο κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και εκδηλώνεται συνήθως με παχυσαρκία, υπογοναδισμό, ΣΔ, νευρο-αισθητηριακή βαρηκοΐα, διαταραχές όρασης και μελανίζουσα ακάνθωση. Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 90 μεταλλάξεις στο γονίδιο ALMS1, που είναι υπεύθυνο για την παραγωγή της πρωτεΐνης ALMS1, άγνωστης λειτουργίας (82).

Το σύνδρομο Cohen (σύνδρομο Pepper ή Cervenka) αποτελεί ένα εξαιρετικά σπάνιο γενετικό σύνδρομο, το οποίο κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και εκδηλώνεται με παχυσαρκία, νοητική υστέρηση, μικροκεφαλία, χαμηλό ανάστημα και κρανιοπροσωπικά δυσμορφικά χαρακτηριστικά. Θεωρείται ότι οφείλεται σε μεταλλαγές του γονιδίου COH1 στο χρωμοσωμιακό τμήμα  8q22 (83).

Το σύνδρομο Carpenter είναι ένα πολύ σπάνιο γενετικό σύνδρομο με συχνότητα 1:1.000.000 γεννήσεις, το οποίο κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και εκδηλώνεται συνήθως με παχυσαρκία, πολυδακτυλία, συνδακτυλία, κρανιοπροσωπικά δυσμορφικά χαρακτηριστικά, νοητική υστέρηση και υπογοναδισμό. Οφείλεται σε μεταλλαγές του γονιδίου RAB23  στο χρωμόσωμα 6 (83).

4.5. Αίτια δευτεροπαθούς παχυσαρκίας

4.5.1. Ενδοκρινικές παθήσεις

Οι ενδοκρινικές παθήσεις είναι υπεύθυνες για μικρό ποσοστό (1 – 3%) του συνόλου της παχυσαρκίας, παρά το γεγονός ότι μεγάλος αριθμός ατόμων πιστεύει ότι η παχυσαρκία οφείλεται σε ενδοκρινικές διαταραχές (ή «διαταραχές του μεταβολισμού» όπως αποκαλούνται) και, ειδικότερα, του θυρεοειδούς αδένα. Ακολουθεί η περιγραφή των κυριότερων ενδοκρινοπαθειών που μπορούν να προκαλέσουν αύξηση του σωματικού βάρους ή παχυσαρκία.

Σύνδρομο Cushing. Αν και αρκετά παχύσαρκα άτομα παρουσιάζουν κεντρική παχυσαρκία, υπέρταση και διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, δεν εμφανίζουν τα άλλα συμπτώματα και σημεία του συνδρόμου Cushing. Η παχυσαρκία στο σύνδρομο Cushing είναι κεντρικού τύπου με ισχνά άκρα. Άλλα περιοχές με εναπόθεση λίπους είναι το πρόσωπο, με τη χαρακτηριστική μορφή του πανσεληνοειδούς προσωπείου, και ο αυχένας δίκην «ύβου βουβάλου» (buffalo hump). Στην απλή παχυσαρκία, η παραγωγή κορτιζόλης και οι μεταβολίτες της στα ούρα (17-ΟΗ στεροειδή) ενδέχεται να είναι αυξημένα. Ωστόσο, η δοκιμασία καταστολής με 1 mg δεξαμεθαζόνη είναι φυσιολογική στο 90% των περιπτώσεων απλής παχυσαρκίας, ενώ στο υπόλοιπο 10% η δοκιμασία καταστολής με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης για 2 ημέρες αποβαίνει φυσιολογική. Είναι γνωστό ότι η απλή παχυσαρκία μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη τοπική ενεργοποίηση της κορτιζόλης στο λίπος, μέσω της 11β-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης τύπου-1, ένα ένζυμο που μετατρέπει την ανενεργή κορτιζόνη σε κορτιζόλη (84).

Υποθυρεοειδισμός. Ο υποθυρεοειδισμός αποτελεί σπάνια αιτία παχυσαρκίας και επιβεβαιώνεται συνήθως με τη μέτρηση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) στο αίμα. Η μικρή αύξηση του σωματικού βάρους που ενδέχεται να παρατηρηθεί σε περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού αποδίδεται στην επιβράδυνση του βασικού μεταβολισμού ή στο μυξοίδημα (85).

Υποθαλαμικές παθήσεις. Βλάβες στον υποθάλαμο εξαιτίας όγκων, τραυμάτων, φλεγμονωδών νοσημάτων, χειρουργικών επεμβάσεων και αύξησης της ενδοκρανιακής πίεσης προκαλούν δυσλειτουργία σε πυρήνες του υποθαλάμου,  που ελέγχουν την πείνα, τον κορεσμό και την κατανάλωση ενέργειας. Είναι ασύνηθες να ανιχνευθεί μία διακριτή ανατομική βλάβη γι’ αυτές τις διαταραχές. Η αυξητική ορμόνη (GH), η οποία ασκεί λιπολυτική δράση, είναι ελαττωμένη στην παχυσαρκία, ενώ είναι αυξημένη κατά την απώλεια βάρους. Παρά τα χαμηλά επίπεδα της GH στην παχυσαρκία, η παραγωγή του ινσουλινοδραστικού αυξητικού παράγοντα IGF-1 είναι φυσιολογική, γεγονός που υποδηλώνει ότι η καταστολή της GH αποτελεί πιθανώς αντισταθμιστική απόκριση στην αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη (85).

Ινσουλίνωμα. Οι ασθενείς με ινσουλίνωμα παρουσιάζουν συχνά αύξηση του σωματικού βάρους τους, ως αποτέλεσμα αύξησης της όρεξης προς αποφυγή υπογλυκαιμικών συμπτωμάτων. Η αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη και οι αυξημένες συγκεντρώσεις ινσουλίνης προάγουν την ενεργειακή αποθήκευση σε λίπος, όπου, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, είναι μέτριας βαρύτητας (85).

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Ένα μεγάλο ποσοστό γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες, με κεντρικού τύπου παχυσαρκία. Πιθανώς, η υπερινσουλιναιμία καθώς και η ινσουλινοαντίσταση αποτελούν κοινή παθογενετική βάση της παχυσαρκίας και του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (86).

4.5.2. Λήψη φαρμάκων

Φάρμακα που ενδέχεται να προκαλέσουν αύξηση του σωματικού βάρους είναι, μεταξύ άλλων, οι φαινοθειαζίνες, η αμιτριπτυλίνη και άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα, το λίθιο, η κυπροεπταδίνη, το βαλπροϊκό νάτριο, τα γλυκοκορτικοειδή, ορισμένα αντισυλληπτικά δισκία, η οξική μεγεστρόλη, η ινσουλίνη, τα αντιδιαβητικά δισκία και οι β-αναστολείς (11).

5. Παθοφυσιολογία της παχυσαρκίας

5.1. Ρύθμιση της ενεργειακής ομοιοστασίας

5.1.1. Το ισοζύγιο ενέργειας

Η παχυσαρκία αποτελεί μία χρόνια διαταραχή του ισοζυγίου ενέργειας. Το τελευταίο εκφράζεται από τη διαφορά μεταξύ της προσλαμβανόμενης ενέργειας, από την πρόσληψη τροφής, και της καταναλισκόμενης ενέργειας. Το σωματικό βάρος ρυθμίζεται από ενδοκρινικούς και νευρικούς μηχανισμούς, που επηρεάζουν τόσο την προσλαμβανόμενη όσο και την καταναλισκόμενη ενέργεια. Αυτό το σύνθετο ρυθμιστικό σύστημα είναι απαραίτητο, καθώς μικρές διακυμάνσεις μεταξύ της προσλαμβανόμενης και της καταναλισκόμενης ενέργειας μπορεί να επιφέρουν σημαντικές διαφορές στο σωματικό βάρος. Ως παράδειγμα, μια αύξηση κατά 0,3% της προσλαμβανόμενης ενέργειας σε σύγκριση με την καταναλισκόμενη ενέργεια για τριάντα έτη μπορεί να προκαλέσει αύξηση του σωματικού βάρους κατά εννέα κιλά. Η ρύθμιση του σωματικού βάρους εξαρτάται από τη λεπτή και σύνθετη αλληλεπίδραση της ορμονικής και νευρικής σηματοδότησης, με βασικό ρυθμιστή τη λεπτίνη, η οποία δρα κυρίως στον υποθάλαμο επηρεάζοντας την όρεξη, την καταναλισκόμενη ενέργεια και τη νευροενδοκρινική λειτουργία. Σε περίπτωση απώλειας βάρους, η όρεξη και κατά συνέπεια η πρόσληψη τροφής αυξάνεται, ενώ η καταναλισκόμενη ενέργεια μειώνεται. Σε περίπτωση αύξησης του βάρους, η όρεξη μειώνεται και η καταναλισκόμενη ενέργεια αυξάνεται. Ωστόσο, ο αντιρροπιστικός αυτός μηχανισμός φαίνεται ότι εμφανίζει ανώτερο όριο αύξησης της κατανάλωσης ενέργειας, με αποτέλεσμα τη μη ικανή προσαρμογή σε περιπτώσεις σημαντικής αύξησης του βάρους. Είναι προφανές ότι το σύστημα εξελίχθηκε ώστε να προσαρμόζει το μεταβολισμό κατά τη διάρκεια περιόδων νηστείας και ασιτίας και όχι να περιορίζει το σωματικό βάρος (64).

5.1.2. Ρύθμιση της όρεξης και της πρόσληψης τροφής

Η ρύθμιση της όρεξης εξαρτάται από παράγοντες με ορεξιογόνες ή ανορεξιογόνες δράσεις και συντελείται, κατά κύριο λόγο, στον υποθάλαμο, μέσω πολύπλοκων νευροχημικών διεργασιών. Το αποτέλεσμα αυτών των διεργασιών είναι η εμφάνιση του αισθήματος: 1) της πείνας, 2) του κορεσμού (satiation) και 3) της ύφεσης (satiety), κατά το διάστημα μεταξύ του κορεσμού και της επανεμφάνισης της πείνας. Προσαγωγές νευρικές οδοί, ορμόνες και μεταβολίτες μεταφέρουν διεγερτικά ή ανασταλτικά μηνύματα σχετικά με την όρεξη στον υποθάλαμο (Εικόνα 1). Το πνευμονογαστρικό νεύρο διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη μετάδοση μηνυμάτων από τα σπλάγχνα, όπως η διάταση του γαστρεντερικού σωλήνα. Η ορμονική σηματοδότηση περιλαμβάνει τη δράση της λεπτίνης (αναπτύχθηκε στην ενότητα 4.2), της ινσουλίνης, της κορτιζόλης και των ορμονών του γαστρεντερικού συστήματος (ΓΕΣ). Συνοπτικά, στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου, η λεπτίνη: 1) ενεργοποιεί τους ανορεξιογόνους νευρώνες, που παράγουν και απελευθερώνουν POMC, το παράγωγο της POMC (α-MSH) και το ρυθμιζόμενο από κοκαΐνη και αμφεταμίνη μετάγραφο (cocaine and amphetamine regulated transcript, CART) και 2) αναστέλλει τους ορεξιογόνους νευρώνες, που απελευθερώνουν το νευροπεπτίδιο Υ (NPY) και AgRP (Agouti-related Protein), τα οποία προάγουν την πρόσληψη τροφής (62). Στην πλάγια υποθαλαμική περιοχή, η λεπτίνη ελαττώνει την έκφραση των ορεξιογόνων νευροπεπτιδίων μελανοκορτίνη (MCH) και ορεξίνη (87). Στο μεσοκοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου, η λεπτίνη επηρεάζει τους νευρώνες που εκφράζουν τον εγκεφαλικό νευροτροφικό παράγοντα (BDNF) αναστέλλοντας την πρόσληψη τροφής. Τέλος, η λεπτίνη επιδρά στο μεταιχμιακό ντοπαμινεργικό σύστημα, μειώνοντας την πρωτοβουλία για πρόσληψη τροφής, αλλά και την ευχαρίστηση από την κατανάλωση τροφής (87).

---

Εικόνα 1. Η ρύθμιση της όρεξης και της πρόσληψης τροφής. Παράγοντες που επηρεάζουν την όρεξη, επιδρώντας στην κεντρική ρύθμιση της όρεξης. α-MSH: α-μελανινοτρόπος ορμόνη, AgRP: Agouti-σχετιζόμενο πεπτίδιο, CART: ρυθμιζόμενο μετάγραφο της κοκαΐνης και της αμφεταμίνης, GLP-1: γλυκαγονοειδές πεπτίδιο-1, MCH: μελανοκορτίνη, NPY: νευροπεπτίδιο Υ, POMC: προ-οπιομελανοκορτίνη, PYY­_3-36: πεπτίδιο PYY_3-36.

---

 

Η ινσουλίνη επηρεάζει κεντρικά την όρεξη και τον κορεσμό, αναστέλλοντας τη σίτιση μέσω αλληλεπίδρασης με τη λεπτίνη. Η γλυκόζη, επηρεάζει την όρεξη (είναι γνωστό ότι η υπογλυκαιμία προκαλεί πείνα), αν και δεν αποτελεί άμεσο βασικό ρυθμιστή της (δρα κυρίως μέσω της ινσουλίνης). Αναφορικά με τις ορμόνες του ΓΕΣ, το γλουκαγονοειδές πεπτίδιο-1 (Glucagon Like Peptide-1, GLP-1) εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του γαστρεντερικού βλεννογόνου, από το εγκεφαλικό στέλεχος, τον υποθάλαμο και τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας, με κύρια κεντρική δράση τη μείωση της πρόσληψης τροφής. Η γκρελίνη (ghrelin) αποτελεί ισχυρό ορεξιογόνο πεπτίδιο, το οποίο παράγεται, κατά κύριο λόγο, στο γαστρικό επιθήλιο. Το πεπτίδιο PYY_3-36 εκλύεται από τον εντερικό βλεννογόνο, προκαλώντας αύξηση του αισθήματος κορεσμού, ενώ η χολοκυστοκινίνη παράγεται από το ΓΕΣ, αυξάνοντας τις συγκεντρώσεις λεπτίνης, προκαλώντας ανορεξία. Οι προαναφερθείσες ορμόνες του ΓΕΣ μεταφέρουν σήματα σχετικά με την πρόσληψη της τροφής στον εγκέφαλο, δρώντας είτε άμεσα στα υποθαλαμικά κέντρα είτε μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου.

Στον υποθάλαμο γίνεται επεξεργασία των εισερχόμενων ορμονικών, μεταβολικών και νευρικών μηνυμάτων, από την οποία προκύπτουν εξερχόμενα μηνύματα μέσω έκφρασης και απελευθέρωσης υποθαλαμικών νευροπεπτιδίων, όπως τα ορεξιογόνα νευροπεπτίδια NPY, AgRP, MCH, ορεξίνη και γαλανίνη και τα ανορεξιογόνα  πεπτίδια α-MSH και CART, τα οποία συμμετέχουν σε σεροτονινεργικά, κατεχολαμινεργικά, GABAμινεργικά, ενδοκανναβινοειδή και οπιοειδή σηματοδοτικά μονοπάτια (85).

Εκτός από τα μονογονιδιακά αίτια παχυσαρκίας, που αφορούν κυρίως στο σύστημα της λεπτίνης, δεν έχουν εντοπιστεί και αποσαφηνιστεί ειδικές διαταραχές του πολύπλοκου δικτύου ελέγχου της όρεξης, στις περιπτώσεις κοινής παχυσαρκίας.

Πολιτιστικοί και ψυχολογικοί παράγοντες διαδραματίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην τελική ρύθμιση της όρεξης και της πρόσληψης τροφής. Αρκετοί παχύσαρκοι πιστεύουν ότι προσλαμβάνουν μικρές ποσότητες τροφής, όπως διαφαίνεται από τα διατροφικά ερωτηματολόγια. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η μέση καταναλισκόμενη ενέργεια αυξάνεται με την αύξηση της σωματικής μάζας, εξαιτίας του γεγονότος ότι επέρχεται αύξηση της μεταβολικά ενεργής ιστικής μάζας στην παχυσαρκία. Με βάση τους νόμους της θερμοδυναμικής, το παχύσαρκο άτομο καταναλώνει περισσότερη τροφή σε σύγκριση με ένα λεπτόσωμο άτομο, για να διατηρήσει το αυξημένο βάρος του. Εξυπακούεται ότι ένα ποσοστό ατόμων με προδιάθεση για παχυσαρκία ενδέχεται να αυξήσει το σωματικό του βάρους και να γίνει παχύσαρκο, χωρίς να υφίσταται μια απόλυτη αύξηση στην κατανάλωση θερμίδων.

Η ποσότητα της τροφής αλλά και το είδος της (σύσταση της τροφής), σε συνάρτηση με την καθημερινή σωματική δραστηριότητα, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της παχυσαρκίας. Κατά μέσο όρο, ένας ενήλικας πρέπει να προσλαμβάνει 1.500 έως 2.500 θερμίδες ημερησίως. Η περιεκτικότητα της ημερήσιας διατροφής του πρέπει να αποτελείται κατά 50% υδατάνθρακες, 30% λίπος (14% μονοακόρεστα λίπη, όπως το ελαιόλαδο, 8% πολυακόρεστα λίπη, όπως τα ω-3 λπαρά οξέα, 8% κορεσμένα λίπη) και 20% πρωτεΐνες. Η ημερήσια κατανάλωση φυτικών ινών είναι ευεργετική, καθώς αυξάνει το αίσθημα κορεσμού. Το είδος της προσλαμβανόμενης τροφής έχει μεγάλη σημασία, αφού η ενέργεια που αποδίδεται σε κάθε κατηγορία τροφής δεν παρουσιάζει την ίδια ενεργειακή αξία. Η κατανάλωση ενός γραμμαρίου υδατανθράκων ή πρωτεϊνών αποδίδει 4,1 θερμίδες, ενώ η αντίστοιχη κατανάλωση ενός γραμμαρίου λίπους 9,3 θερμίδες. Το ενεργειακό κόστος αποθήκευσης του λίπους της τροφής είναι σημαντικά μικρότερο (4% ενεργειακό κόστος λιπογένεσης), συγκριτικά με το αντίστοιχο της αποθήκευσης υδατανθράκων (12% ενεργειακό κόστος γλυκογονογένεσης). Επιπρόσθετα, η θερμογένεση είναι μικρότερη για το λίπος της τροφής (3%) σε σύγκριση με τους υδατάνθρακες (7%). Επομένως, το λίπος της τροφής αποτελεί καλύτερη πηγή ενέργειας για αποθήκευση, η οποία απαιτεί μικρότερη ποσότητα ύδατος, σε σύγκριση με τους υδατάνθρακες. Εάν κάποιος καταναλώνει πολύ λίπος (άνω του 30% της ημερήσιας διατροφής του), θα αυξήσει το σωματικό του βάρος, γιατί η αποθήκευση λίπους αναμένεται να είναι σημαντικότερη και ευκολότερη (11).

5.1.3. Κατανάλωση ενέργειας

Η καταναλισκόμενη ενέργεια (Total Energy Expenditure, TEE) απαρτίζεται από την ενέργεια που αντιστοιχεί στο βασικό μεταβολισμό (~70%), την ενέργεια που αντιστοιχεί στη σωματική δραστηριότητα (~20%) και τη σιτιογενή θερμογένεση (~10%), που αποτελεί τη θερμική ενέργεια των τροφών (Εικόνα 2).  Ως βασικός μεταβολικός ρυθμός ή βασικός μεταβολισμός ορίζεται η θερμότητα που παράγεται από ένα άτομο σε ανάπαυση (Resting Energy Expenditure, REE) ύστερα από δωδεκάωρη νηστεία και αμέσως μετά την πρωινή έγερση (30). Η REE αποτελεί το 70% της συνολικής καταναλισκόμενης ενέργειας (Total Energy Expenditure, TEE) και είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική κυτταρική και οργανική λειτουργία. Η REE εξαρτάται από το σωματικό βάρος, το φύλο (υψηλότερη στους άνδρες), την ηλικία (υψηλότερη στα παιδιά), την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία (αυξημένη), τη θερμοκρασία του σώματος (αυξάνεται σε εμπύρετες καταστάσεις), τη θερμοκρασία του περιβάλλοντος (αυξάνεται σε ψυχρό κλίμα), και τη λειτουργία του θυρεοειδούς (αυξάνεται στον υπερθυρεοειδισμό και μειώνεται στον υποθυρεοειδισμό) (11). Η ενέργεια που καταναλώνεται κατά τη σωματική δραστηριότητα αποτελεί το 20%, περίπου, της ΤΕΕ και περιλαμβάνει την ενέργεια που δαπανάται από κάθε εκούσια κίνηση, που πραγματοποιείται με τη σύσπαση των σκελετικών μυών, αλλά και από κάθε ακούσια αυθόρμητη σύσπαση μυών κατά τη διατήρηση της στάσης του σώματος. Τέλος, η σιτιογενής θερμογένεση (Thermic Effect of Food, TEF) αποτελεί, περίπου, το 10% της ΤΕΕ και αντιστοιχεί στην ενέργεια που δαπανάται κατά την πρόσληψη της τροφής, δηλαδή κατά την πέψη και την απορρόφηση της τροφής, αλλά και τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (30). Όπως φαίνεται, ένα σημαντικό μέρος της ημερήσιας καταναλισκόμενης ενέργειας είναι καθορισμένο.

---

Εικόνα 2. Η ενεργειακή ομοιοστασία: πρόσληψη ενέργειας και κατανάλωση ενέργειας. Τα αναφερόμενα ποσοστά είναι μόνο ενδεικτικά.

---

 

Τα παχύσαρκα άτομα παρουσιάζουν μεγαλύτερη REE, σε σύγκριση με τα λεπτόσωμα άτομα του ιδίου ύψους, λόγω της μεγαλύτερης μάζας (88).  Δεν έχουν παρατηρηθεί διαταραχές στην REE ή στην ΤΕΕ σε άτομα που παρουσιάζουν παχυσαρκία «ανθεκτική στη δίαιτα», δηλαδή άτομα που διατηρούν το σωματικό βάρος τους παρά την προσκόλληση τους σε υποθερμιδική δίαιτα. Είναι πιθανό τα άτομα αυτά να υποεκτιμούν την πρόσληψη τροφής και να καταναλώνουν μεγαλύτερες ποσότητες τροφίμων. Ωστόσο, η απώλεια σωματικού βάρους συνοδεύεται από πτώση της REE, η οποία επάγει την αύξηση βάρους. Η υποθερμιδική δίαιτα μειώνει κατά 15 με 30% τη REE, τόσο σε λεπτόσωμα όσο και σε παχύσαρκα άτομα, εξαιτίας της ελάττωσης της σωματικής μάζας αλλά και της ελαττωμένης δράσης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η μείωση της REE αποτελεί μέρος της φυσιολογικής προσαρμογής στην ενεργειακή ένδεια και δεν αναλογεί ακριβώς στην ελάττωση της σωματικής μάζας (30). Βέβαια, η μείωση της REE είναι παροδική και δεν επιμένει κατά τη διάρκεια διατήρησης του ελαττωμένου σωματικού βάρους. Η μακρόχρονη διατήρηση του σωματικού βάρους μετά από δίαιτα δεν συσχετίζεται με ανώμαλες μειώσεις στη REE ή ΤΕΕ, σε συνάρτηση με τις αλλαγές στη σωματική μάζα και σύσταση (30). Σε μια μετανάλυση 15 μελετών, η REE των ατόμων που υπήρξαν παχύσαρκα ήταν παρόμοια με εκείνη των λεπτόσωμων ατόμων (89).

Δεν είναι γνωστό αν τα παχύσαρκα άτομα καταναλώνουν λιγότερη ενέργεια κατά τη φυσική δραστηριότητα σε σύγκριση με τα λεπτόσωμα άτομα. Έχει παρατηρηθεί ότι κατά τη διάρκεια αερόβιας άσκησης (π.χ. ποδήλατο), τα παχύσαρκα άτομα καταναλώνουν την ίδια ενέργεια με τα λεπτόσωμα για την εκτέλεση του ίδιου έργου, ενώ η κατανάλωση ενέργειας κατά την εκτέλεση άρσης βαρών είναι μεγαλύτερη στα παχύσαρκα άτομα σε σύγκριση με τα λεπτόσωμα, αφού απαιτείται περισσότερο έργο για την άρση του δικού τους μεγαλύτερου βάρος (30).

Με βάση μελέτες σε παχύσαρκα και λεπτόσωμα άτομα, παρατηρήθηκε ότι τα παχύσαρκα άτομα παρουσιάζουν μικρή αλλά σημαντική μείωση της TEF (περίπου 75 kcal / ημέρα). Η μείωση της TEF μπορεί να αποδοθεί στη διαταραχή του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, καθώς και στη συνυπάρχουσα ινσουλινοαντίσταση, που παρατηρούνται συχνά στην παχυσαρκία (90). Ενδέχεται άτομα με μεταλλάξεις στο γονίδιο του β₃-αδρενεργικού υποδοχέα να παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη παχυσαρκίας και ινσουλινοαντίστασης (85). Επίσης, πρόσφατα παρατηρήθηκε ότι τα παχύσαρκα άτομα παρουσιάζουν χαμηλότερη κατανάλωση ενέργειας που δαπανάται για τις ακούσιες καθημερινές δραστηριότητες (non-exercise activity thermogenesis, ΝΕΑΤ), εκτός της σωματικής άσκησης, όπως οι αυθόρμητες μυϊκές συστολές και η διατήρηση της στάσης του σώματος (91). Υπολογίστηκε ότι η ΝΕΑΤ αντιστοιχεί στα δύο τρίτα της αυξημένης καθημερινής καταναλισκόμενης ενέργειας, που επάγεται από την υπερφαγία. Η μεγάλη διακύμανση στην αποθήκευση λίπους που παρατηρείται στα άτομα με υπερφαγία οφείλεται εν μέρει στην επαγόμενη ΝΕΑΤ (85). Οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν τη ρύθμιση της ΝΕΑΤ δεν έχουν κατανοηθεί επαρκώς, αλλά θα μπορούσαν να αποτελέσουν ικανούς θεραπευτικούς στόχους στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας.

Συμπερασματικά, παρά το γεγονός ότι η πλειονότητα των ερευνών δεν έδειξε ουσιαστικές διαταραχές στην κατανάλωση ενέργειας στα παχύσαρκα άτομα, ενδέχεται να υπάρχουν ενδογενείς διαταραχές στο ενεργειακό ισοζύγιο, που συμβάλλουν στην ανάπτυξη παχυσαρκίας. Η σύγχρονη τεχνολογία παρουσιάζει περιορισμένη δυνατότητα ανίχνευσης των μικρών, πλην όμως ουσιαστικών διαταραχών στον ενεργειακό μεταβολισμό. Επιπρόσθετα, είναι δύσκολο να αναδειχθεί αιτιολογική συνάφεια μεταξύ καταναλισκόμενης ενέργειας και ανάπτυξης παχυσαρκίας, εφόσον οι μετρήσεις του ενεργειακού μεταβολισμού καλύπτουν ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο και όχι μεγάλες χρονικές περιόδους στη ζωή των ανθρώπων.

5.2. Βιολογία του λιποκυττάρου και του λιπώδους ιστού

Η παχυσαρκία σχετίζεται τόσο με την αύξηση του μεγέθους των λιποκυττάρων, όσο και με την αύξηση του αριθμού τους. Έτσι, ένας λεπτόσωμος ενήλικας έχει περίπου 35 δισεκατομμύρια λιποκύτταρα, όπου το κάθε ένα περιέχει 0,4 – 0,6 μg τριγλυκεριδίων, ενώ ένας παχύσαρκος ενήλικας έχει τετραπλάσια ποσότητα  λιποκυττάρων (125 δισεκατομμύρια, περίπου), όπου κάθε ένα περιέχει διπλάσια ποσότητα τριγλυκεριδίων (0,8 – 1,2 μg). Ο λιπώδης ιστός αποτελεί ένα χαλαρό ιστό αποτελούμενο από λιποκύτταρα, τα οποία περιβάλλονται από ένα δίκτυο ινών κολλαγόνου, ινοβλάστες, ανοσοκύτταρα και αιμοφόρα αγγεία. Τα λιποκύτταρα είναι κύτταρα μεσεγχυματογενούς προέλευσης, με ιστογενετική συγγένεια με τους ινοβλάστες. Ακολουθούν τη δική τους οδό εξέλιξης, διερχόμενη μέσω του σταδίου των προλιποκυττάρων, χάρη στη συντονισμένη δράση εξωκυτταρικών σημάτων και ενδογενών μεταγραφικών παραγόντων. Σημαντικός μεταγραφικός παράγοντας είναι ο πυρηνικός υποδοχέας των υπεροξεισωμάτων-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ), ένας πυρηνικός υποδοχέας που ενεργοποιείται από τις θειαζολιδινεδιόνες (PPPAR-γ αγωνιστές). Αν και στο προσεχές μέλλον ενδέχεται να είναι πιθανή η ρύθμιση της λιπογένεσης in vivo, η μείωση της λιπογένεσης χωρίς μεταβολή του ενεργειακού ισοζυγίου θα επιφέρει αύξηση της εναπόθεσης τριγλυκεριδίων σε άλλους ιστούς, κυρίως ήπατος, μυών, αγγείων και πακρέατος, με επακόλουθη λιποτοξικότητα (92).

Τα ώριμα λιποκύτταρα απαντούν σε δύο τύπους, τα λευκά και τα φαιά, τα οποία παρουσιάζουν διακριτή φυσιολογική λειτουργία και συγκροτούν τους δύο τύπους λιπώδους ιστού στον ανθρώπινο οργανισμό: το λευκό (ΛΛΙ) και το φαιό λιπώδη ιστό (ΦΛΙ). Ο ΛΛΙ, που εμφανίζει υποκίτρινη χροιά, περιέχει κυρίως λευκά λιποκύτταρα, ενώ ο ΦΛΙ, που εμφανίζει καστανόχροη χροιά, αποτελείται κυρίως από φαιά λιποκύτταρα.

Ο ΛΛΙ αποτελεί το μεγαλύτερο τμήμα του λιπώδους ιστού, στηρίζει και προστατεύει ως μηχανικός φραγμός τα όργανα του σώματος και λειτουργεί ως αποθήκη ενέργειας για τον οργανισμό με τη μορφή τριγλυκεριδίων. Σε περιόδους νηστείας (έλλειψης ενέργειας), ο ΛΛΙ τροφοδοτεί με καύσιμα τον οργανισμό, απελευθερώνοντας λιπαρά οξέα στην κυκλοφορία, μέσω της υδρόλυσης – διάσπασης τριγλυκεριδίων, μια διεργασία γνωστή ως λιπόλυση (30). Θεμελιώδης είναι η διάκριση του λιπώδους ιστού σε σπλαχνικό και υποδόριο. Το σπλαχνικό και υποδόριο λίπος αποτελούνται κυρίως από λευκό λιπώδη ιστό. Σε σύγκριση με το υποδόριο λίπος, το σπλαγχνικό λίπος είναι πιο δραστήριο μεταβολικά, περιέχει λιγότερα προλιποκύτταρα με ινοβλαστικές ιδιότητες, περισσότερα ανοσοκύτταρα (κυρίως μακροφάγα), εκκρίνει λιγότερη αδιπονεκτίνη και μια πλειάδα διαφορετικών λιποκινών (TNF-α, IL-6, κλπ), συμβάλλοντας στην εγκατάσταση μίας χρόνιας υποκλινικής φλεγμονώδους διεργασίας στο πλαίσιο της κεντρικής / σπλαγχνικής παχυσαρκίας, με επιπρόσθετο ρόλο στις συστηματικές επιπλοκές της παχυσαρκίας, όπως η ινσουλινοαντίσταση και το μεταβολικό σύνδρομο (15).

Ο ακρογωνιαίος λίθος για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας είναι η αύξηση της χρήσης των ενδογενών αποθηκών λίπους ως «καύσιμα», ελαττώνοντας την πρόσληψη ενέργειας κάτω από τα επίπεδα της κατανάλωσης ενέργειας. Με τη δίαιτα, η απώλεια βάρους αναλογεί περίπου σε 75 – 85% λιπώδη και 15 – 25% άλιπη μάζα. Εξαιτίας της απώλειας υγρών και της οξείδωσης του λιπώδους ιστού, μια ενεργειακή απώλεια της τάξεως των 3500 kcal θα προκαλέσει μείωση του σωματικού βάρους κατά 500 g, περίπου (30). Η κατανομή της απώλειας λίπους στη δίαιτα εμφανίζει τοπική ετερογένεια. Σε άνδρες και γυναίκες με κεντρικού τύπου παχυσαρκία, παρατηρείται μεγαλύτερη σχετική απώλεια σπλαγχνικού λίπους, σε σύγκριση με το ολικό σωματικό λίπος. Σε μακροχρόνιες και εξαντλητικές δίαιτες, επέρχεται μείωση του αριθμού των λιποκυττάρων. Ωστόσο, οι διαθέσιμες σήμερα τεχνικές καταμέτρησης των λιποκυττάρων δεν είναι σε θέση να μετρήσουν λιποκύτταρα με σημαντική συρρίκνωση. Η μείωση του αριθμού των λιποκυττάρων επιτελείται μέσω δύο κύριων μηχανισμών: 1) την αποδιαφοροποίηση των λιποκυττάρων, η οποία τα μετατρέπει σε προλιποκύτταρα και 2) την απόπτωση (30).

Ο άλλος τύπος λιπώδους ιστού, ο ΦΛΙ, είναι πιο ανεπτυγμένος στα νεογέννητα θηλαστικά, ενώ υποστρέφει  και σχεδόν εξαφανίζεται στην ενήλικη ζωή. Εντοπίζεται κυρίως γύρω από τα σπλάγχνα θωρακος και κοιλίας, τα μεγάλα αγγεία και τα παρασυμπαθητικά γάγγλια. Σε σύγκριση με τα λιποκύτταρα του ΛΛΙ, τα λιποκύτταρα του ΦΛΙ είναι μικρότερα, με κεντρικό πυρήνα, και περιέχουν πολλά μικρά κενοτόπια λίπους και περισσότερα μιτοχόνδρια. Ο ΦΛΙ παρουσιάζει πλούσια συμπαθητική νεύρωση και ευρεία αιμάτωση. Η κύρια λειτουργία του είναι η θερμογένεση κατά την έκθεση στο ψύχος (85). Όταν ο οργανισμός εκτίθεται σε χαμηλές θερμοκρασίες, ο ΦΛΙ ενεργοποιείται από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, με αποτέλεσμα να μετατρέπει το αποθηκευμένο λίπος απευθείας σε θερμότητα (θερμογένεση άνευ ρίγους) (93). Στο ΦΛΙ, τα λιπαρά οξέα οξειδώνονται απευθείας στα μιτοχόνδρια με συνέπεια την παραγωγή θερμότητας, ενώ τα λιπαρά οξέα στο ΛΛΙ απελευθερώνονται στην κυκλοφορία. Τα φαιά λιποκύτταρα εκφράζουν την πρωτεΐνη αποσύζευξης (uncoupling protein-1, UCP-1), γνωστή και ως θερμογενίνη, η οποία αποσυνδέει την επιστροφή των πρωτονίων από την παραγωγή ΑΤΡ, με αποτέλεσμα η ενέργεια που απελευθερώνεται να μετατρέπεται σε θερμότητα. Με υπολογιστική τομογραφία και τομογραφία ποζιτρονίων (positron emission tomography, PET) ανιχνεύθηκαν περιοχές στο ανθρώπινο σώμα, όπου η βιοψία τους ανέδειξε την έκφραση της UCP-1, με αποτέλεσμα την ιστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας ΦΛΙ στις υπερκλείδιες χώρες (93). Η ρύθμιση της έκφρασης της UCP-1 πραγματοποιείται σε μεταγραφικό επίπεδο, όπου κύριο ρόλο στη διέγερση της έκφρασής της διαδραματίζει ο PPAR-γ. Η μεταβολική δραστηριότητα του ΦΛΙ αυξάνεται από την κεντρική δράση της λεπτίνης, μέσω του συμπαθητικού νευρικού συστήματος που νευρώνει το ΦΛΙ (85). Ο ΦΛΙ έχει προσελκύσει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον στην διερεύνηση της παθογένειας και αντιμετώπισης της παχυσαρκίας. Δυνητικά, μια ελπιδοφόρα προοπτική στην ουσιαστική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας θα ήταν η επαγωγή γονιδίων που θα μεταστρέφουν τα λιποκύτταρα του ΛΛΙ σε αντίστοιχα του ΦΛΙ, με επακόλουθο την κατανάλωση ενέργειας μέσω θερμογένεσης. Πρόσφατα, μια νέα μυοκίνη (94), η ιρισίνη, το μόριο τη οποίας είναι ταυτόσημο στους επίμυες και στον άνθρωπο, έχει προταθεί ότι προκαλεί «φαιοποίηση» («browning» ή «beigeing») του ΛΛΙ, με επακόλουθο την αύξηση της θερμογένεσης από τα πλούσια σε μιτοχόνδρια κύτταρα του  «φαιοποιημένου» λιπώδους ιστού (95). Η ιρισίνη αυξάνεται μετά την αεροβική άσκηση, τουλάχιστον στους επίμυες, κι αναμένεται να διαδραματίζει σημαντικο ρόλο στο μεταβολικό γίγνεσθαι, ενώ από κάποιος έχει, πρώιμα μάλλον, χαρακτηριστεί ως το μελλοντικό «χάπι» της άσκησης (95). Ο ρόλος του ΦΛΙ και των μυοκινών, συμπεριλαμβανομένης της ιρισίνης, θα αναφερθούν λεπτομερακώς στο αντίστοιχο κεφάλαιο.

5.3. Ο ρόλος του λιπώδους ιστού στο μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων

Η κύρια λειτουργία του ΛΛΙ αφορά αφ’ ενός στην ικανότητά του να αποθηκεύει την ενεργειακή περίσσεια με τη μορφή τριγλυκεριδίων, αφ’ ετέρου στην ικανότητα απελευθέρωσης αυτής της ενέργειας με τη μορφή των ελεύθερων λιπαρών οξέων (Free Fatty Acids, FFA). Σε περιόδους αρνητικού ενεργειακού ισοζυγίου, λόγω νηστείας ή αυξημένων ενεργειακών αναγκών, τα αποθηκευμένα λιπίδια απελευθερώνονται και λειτουργούν ως πρώτη ύλη για την παραγωγή ενέργειας. Κατά την ασιτία, η διάρκεια της επιβίωσης συσχετίζεται από το μέγεθος της μάζας του λιπώδους ιστού. Τα λεπτόσωμα άτομα επιβιώνουν ως εξήντα μέρες από την έναρξη της ασιτίας, όταν έχει χαθεί περισσότερο από το 35% του σωματικού τους βάρους, σε αντίθεση με τα παχύσαρκα άτομα, που αντέχουν σε μακροχρόνιες περιόδους νηστείας, με επιβίωση άνω του έτους (96). Τα λιποκύτταρα αποθηκεύουν την περίσσεια ενέργειας με τη μορφή τριακυλογλυκερολών – τριγλυκεριδίων (τρία μόρια λιπαρών οξέων συνδεμένα με εστερικό δεσμό με ένα μόριο γλυκερόλης). Σε σύγκριση με το γλυκογόνο, η φύση των υδρόφοβων λιπαρών οξέων των τριγλυκεριδίων, καθώς και η υψηλή θερμιδική τους αξία καθιστά τα μόρια κατάλληλα για αποθήκευση σε μεγάλη πυκνότητα, στα λιποκύτταρα. Τα τριγλυκερίδια αποδίδουν 9,3 kcal/g κατά την οξείδωσή τους, αποθηκεύονται κατά συμπαγή τρόπο στο λιποκύτταρο και αποτελούν το 85% του βάρους του. Αντίθετα, το γλυκογόνο αποδίδει 4,1 kcal/g κατά την οξείδωσή του και αποθηκεύεται ενδοκυττάρια ως γέλη, περιέχοντας περίπου 2 g νερού για κάθε γραμμάριο γλυκογόνου (30).

Ο μεταβολισμός των λιπιδίων περιλαμβάνει τρεις βασικές κυτταρικές λειτουργίες: την πρόσληψη λιπαρών οξέων, τη λιπογένεση (σύνθεση λιπαρών οξέων και τριγλυκεριδίων) και τη λιπόλυση (υδρόλυση τριγλυκεριδίων). Τα τριγλυκερίδια των λιποκυττάρων προέρχονται κυρίως από τις τριγλυκεριδοφόρες λιποπρωτεΐνες: χυλομικρά και λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (very low density lipoprotein, VLDL), οι οποίες προέρχονται από τις τροφές και το ήπαρ, αντίστοιχα. Η λιποπρωτεΐνική λιπάση (lipoprotein lipase, LPL) καταλύει την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων των χυλομικρών και των VLDL προς FFA, κατέχοντας κεντρικό ρόλο στην πρόσληψη των FFA από τα λιποκύτταρα. Τα FFA του πλάσματος μπορούν να προσληφθούν από τα λιποκύτταρα, ανεξάρτητα από τη LPL. H LPL συντίθεται στους εξωηπατικούς ιστούς και τα λιποκύτταρα και μεταφέρεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών. Η δραστικότητα και η έκφραση της LPL επηρεάζεται κυρίως από τις ορμόνες ινσουλίνη και κορτιζόλη.  Η ινσουλίνη αυξάνει τη δραστικότητα της LPL στο λιπώδη ιστό και ταυτόχρονα αναστέλει τη λιπόλυση, προάγοντας την αποθήκευση των τριγλυκεριδίων στα λιποκύτταρα. Η κορτιζόλη δρα συνεργικά με την ινσουλίνη, επάγοντας τη δραστικότητα της LPL στο λιπώδη Αντίθετα, η τεστοστερόνη, η αυξητική ορμόνη, οι κατεχολαμίνες, ο TNF-α και άλλες κυττταροκίνες αναστέλλουν τη δραστικότητα της LPL (30).

Η διαδικασία της λιπόλυσης περιλαμβάνει τη σταδιακή υδρόλυση των τριγλυκεριδίων σε διγλυκερίδια, μονογλυκερίδια και, τελικά, γλυκερόλη και λιπαρά οξέα. Το σημαντικότερο ένζυμο γι αυτή τη διαδικασία είναι η ορμονοευαίσθητη λιπάση (hormone-sensitive lipase, HSL). Η διαδικασία της λιπόλυσης υπόκειται σε αυστηρή ρύθμιση. Παρατηρείται σημαντική ημερήσια διακύμανση στις συγκεντρώσεις των κυκλοφορούντων λιπαρών οξέων και γλυκερόλης στο αίμα, γεγονός που υποδεικνύει την επίδραση ορμονικών και άλλων ρυθμιστικών μηχανισμών (96). Η ινσουλίνη και οι κατεχολαμίνες αποτελούν τις κυριότερες ορμόνες που επηρεάζουν τη λιπόλυση στα λιποκύτταρα. Η ινσουλίνη αναστέλλει τη λιπόλυση, ενεργώντας στην HSL, ενώ οι κατεχολαμίνες προάγουν τη λιπόλυση μέσω των β-υποδοχέων τους. Η αυξητική ορμόνη, η κορτιζόλη και τα νατριουρητικά πεπτίδια ενισχύουν τη λιπόλυση. Σε αντίθεση με τη στενή παλίνδρομη ρύθμιση της έκκρισης ινσουλίνης από τις συγκεντρώσεις της γλυκόζης, η έκκριση της ινσουλίνης και των κατεχολαμινών δεν ρυθμίζεται από τη λιπόλυση ή τις συγκεντρώσεις των λιπαρών οξέων (97). Η βασική συγκέντρωση των FFA στο αίμα είναι αυξημένη στα παχύσαρκα άτομα και, ειδικότερα, στα άτομα με κεντρικού τύπου παχυσαρκία και ινσουλινοαντίσταση. Αυτό οφείλεται στον αυξημένο ρυθμό απελευθέρωσης των FFA στην κυκλοφορία, από την αύξηση του ρυθμού της λιπόλυσης (98). Η περίσσεια της συγκέντρωσης των FFA στο αίμα ενδέχεται να οδηγεί στην αυξημένη πρόσληψή τους στο ήπαρ, τη σύνθεση VLDL, τον ενδομυϊκό σχηματισμό τριγλυκεριδίων και την επίταση της ινσουλινοαντίστασης (30).

 5.4. Ο λιπώδης ιστός ως ενδοκρινικό όργανο

Ο λιπώδης ιστός δεν είναι απλά ένα αδρανές όργανο, που χρησιμεύει για την αποθήκευση ενέργειας υπό μορφή λίπους και την προστασία του ανθρώπινου οργανισμού ως μηχανικός φραγμός. Αντίθετα, κατέχει κεντρικό ρόλο στην ενεργειακή ομοιόσταση του ανθρώπου, αποτελώντας το μεγαλύτερο ενδοκρινικό όργανο, υπεύθυνο για τη βιοσύνθεση και έκκριση περισσότερων από 50 πεπτιδικών και μη πεπτιδικών βιοδραστικών μορίων (Εικόνα 3), με ενδοκρινική, παρακρινική και αυτοκρινική δράση (4, 99). Παρ’ όλο που η ποσότητα των εκκρινόμενων ουσιών από κάθε λιποκύτταρο είναι πολύ μικρή, με δεδομένο ότι ο λιπώδης ιστός αποτελεί το μεγαλύτερο όργανο του ανθρώπινου σώματος, η ολική ποσότητα των ουσιών είναι ικανή να επηρεάσει σημαντικές λειτουργίες. Ο λιπώδης ιστός παράγει μηνύματα για τη ρύθμιση της όρεξης, του κορεσμού, της κατανάλωσης ενέργειας, της ευαισθησίας στη δράση της ινσουλίνης, της ενδοκρινικής και αναπαραγωγικής λειτουργίας, του οστικού μεταβολισμού, της καρδιαγγειακής λειτουργίας, της φλεγμονής και της ανοσίας (100). Τα πλέον ενδιαφέροντα εκκρινόμενα προϊόντα του λιπώδους ιστού είναι οι λιποκίνες (adipokines ή adipocytokines). Με τον όρο αυτό περιγράφονται όλα τα πρωτεϊνικά μόρια που συντίθενται και εκκρίνονται από τα λιποκύτταρα, αλλά και από άλλα κύτταρα που περιλαμβάνονται ή διηθούν το λιπώδη ιστό, όπως μακροφάγα, ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες και πρόδρομες μορφές λιποκυττάρων. Τα εκκρινόμενα προϊόντα του λιπώδους ιστού περιλαμβάνουν: 1) ορμόνες, όπως η αδιπονεκτίνη, η λεπτίνη, η ρεζιστίνη, η βισφατίνη, 2) κλασικές κυτταροκίνες, όπως ο TNF‐α και η IL‐6, 3) χημειοκίνες, όπως η χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων-1 (monocyte chemoattractant protein‐1, MCP-1), 4) πρωτεΐνες της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος, όπως η αδιψίνη (acylation stimulating protein, ASP), 5) πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αγγειακή αιμόσταση, όπως ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (plasminogen activating inhibitor-1, PAI‐1), 6) πρωτεΐνες του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, όπως το αγγειοτενσινογόνο, και 7) ένζυμα του μεταβολισμού των στεροειδών ορμονών, όπως η Ρ450 αρωματάση (101, 102).  Ακολουθεί η συνοπτική περιγραφή των κυριότερων λιποκινών. Ο ενδοκρινής ρόλος του λιπώδους ιστού θα αναφερθεί λεπτομερακώς στο αντίστοιχο κεφάλαιο.

---

Εικόνα 3. Ο λιπώδης ιστός ως ενδοκρινές όργανο. Κύριες κατηγορίες των εκκρινόμενων προϊόντων του λιπώδους ιστού. TNF‐α: παράγοντας νέκρωσης των όγκων-α, IL‐6: ιντερλευκίνη-6, MCP-1: χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων-1, RBP-4: δεσμευτική πρωτεΐνη της ρετινάλης-4, ΡΑΙ-1: αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1, 11β-HSD-1: 11β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση τύπου 1.

---

 

5.4.1. Λεπτίνη

Η λεπτίνη είναι μια πρωτεΐνη 16 kD που παράγεται, κυρίως, από τα λιποκύτταρα, ως απάντηση στις μεταβολές των αποθηκών λίπους του σώματος. Ο ρόλος της λεπτίνης είναι πλειοτροπικός, καθώς η λεπτίνη διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στον έλεγχο της πρόσληψης τροφής, της ενεργειακής ομοιοστασίας και του μεταβολισμού μέσω των δράσεων της στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τα περιφερικά όργανα, όπως περιγράφεται στις ενότητες 4.2 και 5.1.2 (87). Η λεπτίνη εμπλέκεται επίσης σε πολλές βιολογικές λειτουργίες όπως η αναπαραγωγή, η ανοσολογική και φλεγμονώδη απόκριση, η αιμοποίηση, η αγγειογένεση και ο οστικός μεταβολισμός (87). Οι συγκεντρώσεις της λεπτίνης στο αίμα αντανακλούν τη μάζα του λιπώδους ιστού και το ενεργειακό ισοζύγιο. Συνήθως, υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της λεπτίνης στο αίμα και του ΔΜΣ ή του ποσοστού λίπους στο σώμα (103). Η συγκέντρωση της λεπτίνης ελαττώνεται μέσα σε 12 ώρες από τη νηστεία ενώ αυξάνεται ως απάντηση στην υπερφαγία. Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη συγκέντρωση της λεπτίνης στο αίμα, σε αντίθεση με τα ανδρογόνα που την ελαττώνουν (103).  Η έκφραση της λεπτίνης είναι μεγαλύτερη στο υποδόριο παρά στο σπλαγχνικό λίπος (62)

5.4.2. Αδιπονεκτίνη

Η αδιπονεκτίνη (adiponectin) είναι η λιποκίνη με τη μεγαλύτερη συγκέντρωση στον ορό (2 ‐ 30 μg/ml), αποτελώντας το 0,01% των ολικών πρωτεϊνών του πλάσματος (100). Η συγκέντρωσή της είναι 1000 φορές μεγαλύτερη της λεπτίνης και της κορτιζόλης, οι οποίες κυκλοφορούν σε συγκεντρώσεις της τάξης των ng/ml, 10⁶ φορές μεγαλύτερη της IL-6 και του TNF-α, που κυκλοφορούν σε συγκεντρώσεις της τάξης των pg/ml (4, 99). Το αμινοτελικό της άκρο εμφανίζει δομική ομολογία με το κολλαγόνο, ενώ το σφαιρικό καρβοξυτελικό της άκρο, με τον παράγοντα C1q του συμπληρώματος (4, 99). Απαντάται τόσο ως μορφή πλήρους μήκους, όσο και ως κλάσμα πρωτεολυτικής διάσπασης, που αποτελείται από το σφαιρικό καρβοξυτελικό άκρο και είναι γνωστό ως σφαιρική αδιπονεκτίνη. Η αδιπονεκτίνη στη μορφή πλήρους μήκους απαντάται ως τριμερές (χαμηλού μοριακού βάρους αδιπονεκτίνη – LMW), ως εξαμερές αποτελούμενο από δύο τριμερή συνδεμένα με δισουλφιδικό δεσμό (μεσαίου μοριακού βάρους αδιπονεκτίνη – MMW) και ως υψηλού μοριακού βάρους (HMW), η οποία είναι 12‐ έως 18‐μερές (100). Εκτός από την ευεργετική δράση της στο μεταβολισμό των λιπιδίων και την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, η αδιπονεκτίνη παρουσιάζει αντιφλεγμονώδεις, αντιαθηρογόνες, καρδιοπροστατευτικές και ογκοκατασταλτικές ιδιότητες (100).

Σε αντίθεση με τις άλλες λιποκίνες, που αυξάνονται παράλληλα με την αύξηση του λιπώδους ιστού, η αδιπονεκτίνη είναι σημαντικά ελαττωμένη σε άτομα με παχυσαρκία, ιδιαίτερα κεντρικού τύπου, σε καταστάσεις ινσουλινοαντίστασης, όπως ο ΣΔ2, ο διαβήτης της κύησης, η μη αλκοολική νόσος λιπώδους ήπατος, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, καθώς και στην καρδιαγγειακή νόσο και σε κακοήθειες, όπως ο καρκίνος του μαστού, του ενδομητρίου και του παχέος εντέρου (4, 99).

5.4.3. Ρεζιστίνη

Η ρεζιστίνη (resistin) είναι μια λιποκίνη 108 αμινοξέων, με μοριακό βάρος 12,5 kDa, η οποία ανήκει σε μια οικογένεια πρωτεϊνών πλούσιων σε κυστεΐνη, γνωστών και ως resistin‐like molecules (RELMs), που εμπλέκονται στη ρύθμιση φλεγμονωδών διεργασιών. Κατά την ανακάλυψή της, αποδείχθηκε ότι η ρεζιστίνη προκαλεί ινσουλινοαντίσταση και υπεργλυκαιμία σε επίμυες, αν και τα αντίστοιχα δεδομένα σε ανθρώπους είναι αντιφατικά (104). Η φυσιολογική λειτουργία της ρεζιστίνης στον άνθρωπο δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Σε αντίθεση με τους επίμυες, η ρεζιστίνη στον άνθρωπο εκφράζεται λιγότερο στα λιποκύτταρα και περισσότερο στα κυκλοφορούντα μονοπύρηνα, γεγονός που υποδεικνύει το ρόλο της στις φλεγμονώδεις διεργασίες (105).

5.4.4. Βισφατίνη

Η βισφατίνη αποτελεί μια λιποκίνη με μοριακό βάρος 52 kDa, η οποία ήταν γνωστή εδώ και δέκα έτη ως αυξητικός παράγοντας των πρώιμων B‐λεμφοκυττάρων (pre‐B cell colony‐enhancing factor, PBEF). Η ονομασία της οφείλεται στη διαπίστωση ότι ο κύριος τόπος παραγωγής της είναι το σπλαγχνικό λίπος (visceral fat – visfatin). Ωστόσο, η έκκρισή της από τα λιποκύτταρα είναι μικρότερη από αυτή των μακροφάγων του λιπώδους ιστού, γεγονός που υπογραμμίζει τον πιθανό ρόλο της σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, ως προφλεγμονώδης παράγοντας που διεγείρει την έκκριση άλλων κυτταροκινών (κύρια, TNF-α και IL-6). Αρχικά, είχε θεωρηθεί ως ινσουλινο-μιμητικός παράγοντας, επειδή είχε προταθεί ότι η βισφατίνη δεσμεύεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα της ινσουλίνης (106). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά δεν επαληθεύθηκαν και η αρχική υπόθεση αποσύρθηκε. Αν και ο ρόλος της βισφατίνης στην αιτιοπαθογένεια της ινσουλινοαντίστασης δεν έχει διευκρινιστεί (107), ο ενδοκυτταρικός ρόλος της ως ένζυμο αναγέννησης του νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτιδίου (ΝΑD) έχει μεγάλο ενδιαφέρον, καθώς η βισφατίνη συμμετέχει στις οξειδο-αναγωγικές αντιδράσεις του κυττάρου, στην επιδιόρθωση του DNA, στη μεταγραφική ρύθμιση, στη σηματοδότηση μέσω των G-πρωτεϊνών και στη ρύθμιση της κυτταρικής επιβίωσης (108). Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες, ώστε να διαλευκανθεί ο πιθανός ρόλος της βισφατίνης στην αιτιοπαθογένεια της παχυσαρκίας και της ινσουλινοαντίστασης.

Συνοψίζοντας, ο λιπώδης ιστός δεν αποτελεί ένα αδρανές όργανο με κύρια λειτουργία την αποθήκευση ενέργειας, αλλά έναν ουσιαστικό, ενεργό ενδοκρινή αδένα που συνθέτει και εκκρίνει μια πληθώρα βιοδραστικών ουσιών, οι οποίες δρουν στο επίπεδο του εγκεφάλου μεταβάλλοντας την όρεξη, την πρόσληψη τροφής, την ενεργειακή κατανάλωση και τη νευροενδοκρινική λειτουργία. Επιπρόσθετα, δρουν στο επίπεδο περιφερικών ιστών, όπως οι σκελετικοί μυες, το ήπαρ και η καρδιά, τροποποιώντας το μεταβολισμό των λιπιδίων και την ινσουλινοαντίσταση. Η παραπάνω γνώση ενδέχεται να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων διαγνωστικών εξετάσεων για τη μέτρηση των λιποκινών στο αίμα, με σκοπό τον προσδιορισμό των ατόμων που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να νοσήσουν μελλοντικά από μεταβολικά και μη μεταβολικά νοσήματα, αλλά και να προκύψουν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την αντιμετώπισή τους.

Βιβλιογραφία

1. Allison DB, Fontaine KR, Manson JE, Stevens J, VanItallie TB. Annual deaths attributable to obesity in the United States. JAMA 1999; 282:1530-1538.
2. Misra A, Khurana L. Obesity and the metabolic syndrome in developing countries. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:S9-30.
3. Wolf AM, Colditz GA. Current estimates of the economic cost of obesity in the United States. Obes Res 1998; 6:97-106.
4. Dalamaga M, Diakopoulos KN, Mantzoros CS. The role of adiponectin in cancer: a review of current evidence. Endocr Rev 2012; 33:547-594.
5. Seidell JC, Flegal KM. Assessing obesity: classification and epidemiology. Br Med Bull 1997; 53:238-252.
6. NIH. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults–The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res 1998; 6 Suppl 2:51S-209S.
7. Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW, Jr. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. N Engl J Med 1999; 341:1097-1105.
8. Flegal KM, Graubard BI, Williamson DF, Gail MH. Excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity. JAMA 2005; 293:1861-1867.
9. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med 1995; 122:481-486.
10. Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994; 17:961-969.
11. Φλωράκης Δ, Κατσίκης Η, Καρκανάκη Α, Χατζηδημητρίου Δ, Ζουρνατζή Β, Πανίδης Δ. Παχυσαρκία I: Ορισμός, ταξινόμηση, αιτιολογία, παθοφυσιολογία. Ελληνική Μαιευτική & Γυναικολογία 2009; 21:299-310.
12. Andres R, Elahi D, Tobin JD, Muller DC, Brant L. Impact of age on weight goals. Ann Intern Med 1985; 103:1030-1033.
13. Kissebah AH, Vydelingum N, Murray R, Evans DJ, Hartz AJ, Kalkhoff RK, et al. Relation of body fat distribution to metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54:254-260.
14. Snijder MB, Dekker JM, Visser M, Bouter LM, Stehouwer CD, Yudkin JS, et al. Trunk fat and leg fat have independent and opposite associations with fasting and postload glucose levels: the Hoorn study. Diabetes Care 2004; 27:372-377.
15. Park J, Euhus DM, Scherer PE. Paracrine and endocrine effects of adipose tissue on cancer development and progression. Endocr Rev 2011; 32:550-570.
16. Wang Y, Rimm EB, Stampfer MJ, Willett WC, Hu FB. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men. Am J Clin Nutr 2005; 81:555-563.
17. Lean ME, Han TS, Morrison CE. Waist circumference as a measure for indicating need for weight management. BMJ 1995; 311:158-161.
18. Deurenberg-Yap M, Schmidt G, van Staveren WA, Deurenberg P. The paradox of low body mass index and high body fat percentage among Chinese, Malays and Indians in Singapore. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24:1011-1017.
19. Wu CH, Heshka S, Wang J, Pierson RN, Jr., Heymsfield SB, Laferrere B, et al. Truncal fat in relation to total body fat: influences of age, sex, ethnicity and fatness. Int J Obes (Lond) 2007; 31:1384-1391.
20. WHO. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet 2004; 363:157-163.
21. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120:1640-1645.
22. Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999; 69:373-380.
23. Yoon KH, Lee JH, Kim JW, Cho JH, Choi YH, Ko SH, et al. Epidemic obesity and type 2 diabetes in Asia. Lancet 2006; 368:1681-1688.
24. Kalantar-Zadeh K, Block G, Horwich T, Fonarow GC. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1439-1444.
25. Uretsky S, Messerli FH, Bangalore S, Champion A, Cooper-Dehoff RM, Zhou Q, et al. Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med 2007; 120:863-870.
26. Beck TJ, Petit MA, Wu G, LeBoff MS, Cauley JA, Chen Z. Does obesity really make the femur stronger? BMD, geometry, and fracture incidence in the women’s health initiative-observational study. J Bone Miner Res 2009; 24:1369-1379.
27. Lea JP, Crenshaw DO, Onufrak SJ, Newsome BB, McClellan WM. Obesity, end-stage renal disease, and survival in an elderly cohort with cardiovascular disease. Obesity (Silver Spring) 2009; 17:2216-2222.
28. van der Helm-van Mil AH, van der Kooij SM, Allaart CF, Toes RE, Huizinga TW. A high body mass index has a protective effect on the amount of joint destruction in small joints in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67:769-774.
29. Habbu A, Lakkis NM, Dokainish H. The obesity paradox: fact or fiction? Am J Cardiol 2006; 98:944-948.
30. Klein S, Wadden T, Sugerman HJ. AGA technical review on obesity. Gastroenterology 2002; 123:882-932.
31. Karelis AD, St-Pierre DH, Conus F, Rabasa-Lhoret R, Poehlman ET. Metabolic and body composition factors in subgroups of obesity: what do we know? J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2569-2575.
32. Brochu M, Tchernof A, Dionne IJ, Sites CK, Eltabbakh GH, Sims EA, et al. What are the physical characteristics associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmenopausal women? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1020-1025.
33. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004). Arch Intern Med 2008; 168:1617-1624.
34. Stefan N, Kantartzis K, Machann J, Schick F, Thamer C, Rittig K, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008; 168:1609-1616.
35. Karelis AD. Metabolically healthy but obese individuals. Lancet 2008; 372:1281-1283.
36. Karelis AD, Faraj M, Bastard JP, St-Pierre DH, Brochu M, Prud’homme D, et al. The metabolically healthy but obese individual presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4145-4150.
37. Aguilar-Salinas CA, Garcia EG, Robles L, Riano D, Ruiz-Gomez DG, Garcia-Ulloa AC, et al. High adiponectin concentrations are associated with the metabolically healthy obese phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4075-4079.
38. Meigs JB, Wilson PW, Fox CS, Vasan RS, Nathan DM, Sullivan LM, et al. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2906-2912.
39. Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Are Metabolically Healthy Overweight and Obesity Benign Conditions?: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2013; 159:758-769.
40. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999-2004. JAMA 2006; 295:1549-1555.
41. Flegal KM, Carroll MD, Kuczmarski RJ, Johnson CL. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960-1994. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22:39-47.
42. Kapantais E, Tzotzas T, Ioannidis I, Mortoglou A, Bakatselos S, Kaklamanou M, et al. First national epidemiological survey on the prevalence of obesity and abdominal fat distribution in Greek adults. Ann Nutr Metab 2006; 50:330-338.
43. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, Risvas G, Kontogianni MD, Zampelas A, et al. Epidemiology of overweight and obesity in a Greek adult population: the ATTICA Study. Obes Res 2004; 12:1914-1920.
44. Koukoulis GN, Sakka C, Katsaros F, Goutou M, Tsirona S, Tsiapali E, et al. High rates of obesity prevalence in adults living in central Greece: data from the ARGOS study. Hormones (Athens) 2010; 9:253-262.
45. Han JC, Lawlor DA, Kimm SY. Childhood obesity. Lancet 2010; 375:1737-1748.
46. Ebbeling CB, Pawlak DB, Ludwig DS. Childhood obesity: public-health crisis, common sense cure. Lancet 2002; 360:473-482.
47. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalence and trends in overweight among US children and adolescents, 1999-2000. JAMA 2002; 288:1728-1732.
48. Lobstein T, Frelut ML. Prevalence of overweight among children in Europe. Obes Rev 2003; 4:195-200.
49. Papadimitriou A, Kounadi D, Konstantinidou M, Xepapadaki P, Nicolaidou P. Prevalence of obesity in elementary schoolchildren living in Northeast Attica, Greece. Obesity (Silver Spring) 2006; 14:1113-1117.
50. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C, Deretzi G. Nonalcoholic fatty liver disease: multimodal treatment options for a pathogenetically multiple-hit disease. J Clin Gastroenterol 2012; 46:272-284.
51. Stunkard AJ, Sorensen TI, Hanis C, Teasdale TW, Chakraborty R, Schull WJ, et al. An adoption study of human obesity. N Engl J Med 1986; 314:193-198.
52. Stunkard AJ, Foch TT, Hrubec Z. A twin study of human obesity. JAMA 1986; 256:51-54.
53. Patro B, Liber A, Zalewski B, Poston L, Szajewska H, Koletzko B. Maternal and paternal body mass index and offspring obesity: a systematic review. Ann Nutr Metab 2013; 63:32-41.
54. Bouchard C, Perusse L. Genetics of obesity. Annu Rev Nutr 1993; 13:337-354.
55. Whitaker RC, Wright JA, Pepe MS, Seidel KD, Dietz WH. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity. N Engl J Med 1997; 337:869-873.
56. Atkinson RL. Viruses as an etiology of obesity. Mayo Clin Proc 2007; 82:1192-1198.
57. Polyzos SA, Kountouras J, Deretzi G, Zavos C, Mantzoros CS. The emerging role of endocrine disruptors in pathogenesis of insulin resistance: a concept implicating nonalcoholic fatty liver disease. Curr Mol Med 2012; 12:68-82.
58. Pratley RE. Gene-environment interactions in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: lessons learned from the Pima Indians. Proc Nutr Soc 1998; 57:175-181.
59. O’Dea K. Marked improvement in carbohydrate and lipid metabolism in diabetic Australian aborigines after temporary reversion to traditional lifestyle. Diabetes 1984; 33:596-603.
60. Choquet H, Meyre D. Molecular basis of obesity: current status and future prospects. Curr Genomics 2011; 12:154-168.
61. Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T, et al. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science 1995; 269:540-543.
62. Dardeno TA, Chou SH, Moon HS, Chamberland JP, Fiorenza CG, Mantzoros CS. Leptin in human physiology and therapeutics. Front Neuroendocrinol 2010; 31:377-393.
63. Bluher S, Mantzoros CS. Leptin in humans: lessons from translational research. Am J Clin Nutr 2009; 89:991S-997S.
64. Mantzoros CS, Magkos F, Brinkoetter M, Sienkiewicz E, Dardeno TA, Kim SY, et al. Leptin in human physiology and pathophysiology. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011; 301:E567-584.
65. Moon HS, Dalamaga M, Kim SY, Polyzos SA, Hamnvik OP, Magkos F, et al. Leptin’s role in lipodystrophic and nonlipodystrophic insulin-resistant and diabetic individuals. Endocr Rev 2013; 34:377-412.
66. Mantzoros CS, Ozata M, Negrao AB, Suchard MA, Ziotopoulou M, Caglayan S, et al. Synchronicity of frequently sampled thyrotropin (TSH) and leptin concentrations in healthy adults and leptin-deficient subjects: evidence for possible partial TSH regulation by leptin in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3284-3291.
67. Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, Strosberg AD. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 1998; 18:213-215.
68. Licinio J, Caglayan S, Ozata M, Yildiz BO, de Miranda PB, O’Kirwan F, et al. Phenotypic effects of leptin replacement on morbid obesity, diabetes mellitus, hypogonadism, and behavior in leptin-deficient adults. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:4531-4536.
69. Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S, Kimber W, Matarese G, Keogh JM, et al. Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor. N Engl J Med 2007; 356:237-247.
70. Krude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Gruters A. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet 1998; 19:155-157.
71. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GS, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N Engl J Med 2003; 348:1085-1095.
72. Tao YX. The melanocortin-4 receptor: physiology, pharmacology, and pathophysiology. Endocr Rev 2010; 31:506-543.
73. Yeo GS, Connie Hung CC, Rochford J, Keogh J, Gray J, Sivaramakrishnan S, et al. A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay. Nat Neurosci 2004; 7:1187-1189.
74. Farooqi IS, O’Rahilly S. Monogenic obesity in humans. Annu Rev Med 2005; 56:443-458.
75. Gerken T, Girard CA, Tung YC, Webby CJ, Saudek V, Hewitson KS, et al. The obesity-associated FTO gene encodes a 2-oxoglutarate-dependent nucleic acid demethylase. Science 2007; 318:1469-1472.
76. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM, Lindgren CM, et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007; 316:889-894.
77. Yiannakouris N, Yannakoulia M, Melistas L, Chan JL, Klimis-Zacas D, Mantzoros CS. The Q223R polymorphism of the leptin receptor gene is significantly associated with obesity and predicts a small percentage of body weight and body composition variability. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4434-4439.
78. Rouskas K, Kouvatsi A, Paletas K, Papazoglou D, Tsapas A, Lobbens S, et al. Common variants in FTO, MC4R, TMEM18, PRL, AIF1, and PCSK1 show evidence of association with adult obesity in the Greek population. Obesity (Silver Spring) 2012; 20:389-395.
79. Goldstone AP. Prader-Willi syndrome: advances in genetics, pathophysiology and treatment. Trends Endocrinol Metab 2004; 15:12-20.
80. Forsythe E, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome. Eur J Hum Genet 2013; 21:8-13.
81. Moore SJ, Green JS, Fan Y, Bhogal AK, Dicks E, Fernandez BA, et al. Clinical and genetic epidemiology of Bardet-Biedl syndrome in Newfoundland: a 22-year prospective, population-based, cohort study. Am J Med Genet A 2005; 132:352-360.
82. Girard D, Petrovsky N. Alstrom syndrome: insights into the pathogenesis of metabolic disorders. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:77-88.
83. Goldstone AP, Beales PL. Genetic obesity syndromes. Front Horm Res 2008; 36:37-60.
84. Valassi E, Crespo I, Santos A, Webb SM. Clinical consequences of Cushing’s syndrome. Pituitary 2012; 15:319-329.
85. Flier JS, Maratos-Flier E. Biology of obesity. In: Fauci AS (ed) Harrison’s Principles of Internal Medicine. McGraw-Hill, New York, 2008:462-468.
86. Lim SS, Davies MJ, Norman RJ, Moran LJ. Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2012; 18:618-637.
87. Dalamaga M, Chou SH, Shields K, Papageorgiou P, Polyzos SA, Mantzoros CS. Leptin at the intersection of neuroendocrinology and metabolism: current evidence and therapeutic perspectives. Cell Metab 2013; 18:29-42.
88. Ravussin E, Burnand B, Schutz Y, Jequier E. Twenty-four-hour energy expenditure and resting metabolic rate in obese, moderately obese, and control subjects. Am J Clin Nutr 1982; 35:566-573.
89. Astrup A, Gotzsche PC, van de Werken K, Ranneries C, Toubro S, Raben A, et al. Meta-analysis of resting metabolic rate in formerly obese subjects. Am J Clin Nutr 1999; 69:1117-1122.
90. de Jonge L, Bray GA. The thermic effect of food and obesity: a critical review. Obes Res 1997; 5:622-631.
91. Novak CM, Levine JA. Central neural and endocrine mechanisms of non-exercise activity thermogenesis and their potential impact on obesity. J Neuroendocrinol 2007; 19:923-940.
92. Unger RH, Scherer PE. Gluttony, sloth and the metabolic syndrome: a roadmap to lipotoxicity. Trends Endocrinol Metab 2010; 21:345-352.
93. Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults. N Engl J Med 2009; 360:1518-1525.
94. Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, et al. A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 2012; 481:463-468.
95. Polyzos SA, Kountouras J, Shields K, Mantzoros CS. Irisin: a renaissance in metabolism? Metabolism 2013; 62:1037-1044.
96. Leiter LA, Marliss EB. Survival during fasting may depend on fat as well as protein stores. JAMA 1982; 248:2306-2307.
97. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin Lipidol 1997; 8:146-153.
98. Martin ML, Jensen MD. Effects of body fat distribution on regional lipolysis in obesity. J Clin Invest 1991; 88:609-613.
99. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C. Nonalcoholic fatty liver disease: the pathogenetic roles of insulin resistance and adipocytokines. Curr Mol Med 2009; 9:299-314.
100. Ziemke F, Mantzoros CS. Adiponectin in insulin resistance: lessons from translational research. Am J Clin Nutr 2010; 91:258S-261S.
101. Matarese G, Mantzoros C, La Cava A. Leptin and adipocytokines: bridging the gap between immunity and atherosclerosis. Curr Pharm Des 2007; 13:3676-3680.
102. Sahin-Efe A, Katsikeris F, Mantzoros CS. Advances in adipokines. Metabolism 2012; 61:1659-1665.
103. Chan JL, Bluher S, Yiannakouris N, Suchard MA, Kratzsch J, Mantzoros CS. Regulation of circulating soluble leptin receptor levels by gender, adiposity, sex steroids, and leptin: observational and interventional studies in humans. Diabetes 2002; 51:2105-2112.
104. Lee JH, Chan JL, Yiannakouris N, Kontogianni M, Estrada E, Seip R, et al. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4848-4856.
105. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. Circulation 2005; 111:932-939.
106. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tanaka M, Kishimoto K, et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 2005; 307:426-430.
107. Kang ES, Magkos F, Sienkiewicz E, Mantzoros CS. Circulating vaspin and visfatin are not affected by acute or chronic energy deficiency or leptin administration in humans. Eur J Endocrinol 2011; 164:911-917.
108. Dalamaga M. Nicotinamide phosphoribosyl-transferase/visfatin: a missing link between overweight/obesity and postmenopausal breast cancer? Potential preventive and therapeutic perspectives and challenges. Med Hypotheses 2012; 79:617-621.

---

Created: April 20, 2014
Last update: April 20, 2014